Спосіб лікування внутрішньомозкового крововиливу

Спосіб лікування внутрішньомозкового крововиливу, що включає призначення протинабрякової терапії (манітол, L-лізину есцинат), нейропротекторного препарату цитиколіну та гіпотензивних препаратів, який відрізняється тим, що додатково призначають антиоксидантний препарат актовегін і 3 що вижили, 31% пацієнтів стають функціонально незалежними через 3 місяці після цереброваскулярної події (7). Досить поширеним методом лікування в разі наростання об'єму гематоми є хірургічне її видалення. Проте на сьогоднішній день не вдалося виявити переваги у ефективності хірургічного лікування в порівнянні із консервативною терапією глибоких мозкових крововиливів ані згідно показників летальності, ані за функціональними наслідками [8]. Низька ефективність відомих методів лікування зумовлює необхідність пошуку і розробки більш ефективного способу терапії ВМК, який дозволяв би відповідним чином впливати на патобіохімічні, метаболічні та запальні механізми, що виникають у тканині мозку, що оточує крововилив. Одним із сучасних напрямків лікування інтрацеребрального крововиливу є корекція порушень метаболізму, викликаних діашизом у ділянці перигематоми, є медикаментозний захист нейронів і відновлення функціонування тканини мозку, що оточує гематому, тобто застосування методів, спрямованих на попередження розповсюдження деструктивних процесів внаслідок активації прозапальних реакцій, дії токсичних продуктів розпаду крові. За таких умов ефективним повинно бути проведення медикаментозної нейропротекції або захист нейронів від нейрональної "смерті" на клітинному та молекулярному рівнях. Важливою складовою раннього нейропротекторного впливу вважається антиоксидантний захист нейронів від активації переоксидного окислення ліпідів (ПОЛ), гіперпродукії агресивних вільних радикалів і викликане ними окислення біологічних мембран клітини. Нейропротекторні та антиоксидантні засоби сприяють активації репаративних та нейротрофічних процесів в оточуючій гематому тканині головного мозку. Відомий спосіб лікування геморагічного інсульту шляхом призначення препарату апротинін за схемою: 300 тис калікреїн-інгібуючих одиниць (КІОД) внутрішньовенно, а потім 100 тис КІОД внутрішньовенно краплинно 2 рази на добу протягом 5-7 діб. Апротинін володіє антиоксидантними властивостями, є полівалентним інгібітором протеїназ. Препарат зумовлює помірний клінічний ефект при використанні його в комплексному лікуванні, про що свідчать експериментальні та клінічні дані [9]. Слід однак зазначити, що використання апротиніну викликає побічні дії: зумовлює системні гемодинамічні порушення (неконтрольоване зниження артеріального тиску і збільшення частоти серцевих скорочень), що негативно впливають на стан хворого, мозкову перфузію, а відтак і на функцію нейронів перигематомної ділянки мозку, поглиблюючи гіпоперфузію. Крім того, апротинін може спричинити розвиток прокоагулянтного стану, що підвищує ризик виникнення ішемічних ускладнень. Існує також ризик виникнення алергічних реакцій, що зумовлює потребу у проведенні шкірної проби на індивідуальну чутливість перед введенням препарату. За умови використання апротиніну в лікувальній схемі необхідний постійний контроль гемостазу пацієнта. Всі ці недоліки знач 43082 4 но знижують можливості для призначення даного препарату і вказують на необхідність пошуку нових медикаментів для лікування ВМК. Також відомий спосіб лікування внутрішньомозкового крововиливу, обраний за прототип, [10] згідно якого призначають протинабрякову терапію, а саме манітол, L-лізину есцинат; нейропротекторний препарат цитиколін та гіпотензивні препарати. Цитиколін є безпечним високоефективним нейропротектором, що попереджує руйнування клітинних мембран, відновлює їх структурну цілісність, пластичність за рахунок стимуляції синтезу фосфатиділхоліну. Препарат також активує ферментні системи та метаболізму у мітохондріях, відновлює активність Na+-К+-АТФази і рівень АТФ. Він справляє помірні антиоксидантні властивості, послаблює активність внутрішньоклітинного ферменту фосфоліпази А2, попереджує пошкодження нервових клітин перигематоми. Крім того, препарат активує енергетичні процеси в нейронах, інгібує експресію білків, відповідальних за апоптоз. Комплексний терапевтичний вплив цитиколіну дозволяє зменшити пошкоджувальний вплив гематоми на оточуючі тканини і прискорює регрес неврологічного дефіциту серед пацієнтів з ВМК. Зокрема, незалежний стан пацієнтів за модифікованою шкалою Ренкіна (2 бали) частіше реєстрували у групі осіб (5 випадків), які отримували цитиколін, порівняно з одним випадком у групі плацебо. Згідно представленої схеми препарат призначався у дозі 1000мг внутрішньовенно крапельно кожні 12 годин протягом 14 діб. Водночас, недоліками представленого способу є недостатньо виражена антиоксидантна дія препарату, що не дозволяє забезпечити ефективний нейрональний захист тканин мозку перигематоми від ушкоджувальної дії оксидантного стресу, що диктує необхідність замість мононейропротекції використовувати комбіновану нейропротекторну терапію. Задача корисної моделі, що заявляється: розробка терапевтичної схеми лікування внутрішньомозкового крововиливу, яка дозволить підвищити ефективність лікування хворих і призведе до покращення рівня відновлення неврологічних функцій. Технічний результат: зростання швидкості регресу неврологічного дефіциту, зменшення рівня інвалідизації та летальності серед пацієнтів з верифікованою внутрішньомозковою гематомою (ВМГ) в гострому періоді захворювання. Поставлена задача вирішується тим, що у відомому способі, який включає призначення протинабрякової терапії (манітол, L-лізину есцинат), нейропротекторного препарату цитиколін та гіпотензивних препаратів, згідно корисної моделі додатково призначають антиоксидантний препарат актовегін і лікування проводять за наступною схемою: • з 1 по 10 день - по 1000мг розчину цитиколіну (4мл) на 200мл ізотонічного розчину хлориду натрію внутрішньовенно краплинно 2 рази на добу; • з першого дня лікування актовегін по 250мл 5 (1000мг) 10% розчину внутрішньовенно краплинно 1 раз на добу протягом 10 днів; • з 11 по 14 день - по 1000мг цитиколіну (4мл) на 200мл ізотонічного розчину хлориду натрію внутрішньовенно краплинно 1 раз на добу; • з 15 по 20 день - по 500мг цитиколіну (4мл) внутрішньом'язово двічі на добу; • після цього призначають ще пероральний прийом цитиколіну по 200мг 3 рази на добу впродовж місяця. Відмінними ознаками способу є те, що комплексна нейропротекторна і антиоксидантна терапія в такому поєднанні призводить до зниження ризику збільшення об'єму внутрішньомозкової гематоми, попереджує розвиток патобіохімічних порушень у ділянці перигематоми, сприяє повнішому відновленню неврологічних функцій і зниженню рівня інвалідизації пацієнтів. Як відомо, цитиколін має широкий спектр нейропротекторної дії на уражені тканини мозку в разі ішемії та геморагії. Механізм терапевтичної дії препарату ґрунтується на стимуляції ним біосинтезу структурних фосфоліпідів у мембрані нейронів, що покращує функцію уражених мембран. Фармакотерапевтичні ефекти препарату забезпечують протинабряковий вплив, що обмежує об'єм перигематоми, вираженість гіпоперфузії та зменшує пошкоджувальну дію локального запалення, токсичного впливу продуктів розпаду крові. Цитиколін нормалізує енергетику мітохондрій, послаблює вільнорадикальне окислення, активує антиоксидантну систему захисту клітин та попереджує загибель нейронів, що оточують крововилив. Препарат зменшує вираженість симптомів, пов'язаних з церебральною дисфункцією, знижує рівень амнезії, поліпшує стан когнітивних, сенсорних і моторних розладів. Істотною перевагою цитиколіну є те, що він є природною сполукою, що міститься в організмі. Його 100-відсоткова біодоступність однакова незалежно від шляху введення в організм. Фармакокінетичні дослідження виявляють практично повне його всмоктування, в шлунково-кишковому тракті в разі перорального застосування, легко проникає через ГЕБ в тканини мозку. Інша складова корисної моделі, препарат актовегін - антиоксидант з вираженими нейро- та ангіопротекторними властивостями. Він активно впливає на такі механізми як ресинтез глюкози, поліпшення її транспорту, поглинання кисню та стимуляцію їх обміну; елімінація вільних радикалів, ресинтез енергії (АТФ). Препарат покращує церебральну мікроциркуляцію, поліпшує відтік венозної крові у вени мозку, відновлює механізми синаптичної передачі. Його використання дозволяє активувати репаративні та нейротрофічні процеси, забезпечує покращення нейропластичності інтактних ділянок головного мозку. Комплексне використання у лікуванні гострого внутрішньомозкового крововиливу нейропротекторного засобу з високим рівнем доказової бази цитиколіну та антиоксиданту з нейропротекторною активністю - актовегіну, що володіють плейотропними стосовно ураженої тканини мозку ефектами, має важливе значення для підвищення результа 43082 6 тивності лікування ВМК, зменшення інвалідизації пацієнтів та рівня фатальних наслідків. Спосіб здійснюється наступним чином: На госпітальному етапі після верифікації діагнозу розпочинають лікування, яке включає протинабрякову терапію (манітолу гексонітрат із розрахунку 0,5-1,5г на кг маси тіла на добу: 200мл 1520% розчину на 2 прийоми протягом 5 днів; Lлізину есцинат внутрішньовенно краплинно по 10мл 1 раз на добу протягом 10 днів); гіпотензивні засоби. Згідно корисної моделі призначають препарати цитиколін та актовегін за наступною схемою: • з 1 по 10 день - по 1000мг розчину цитиколіну (4мл) на 200мл ізотонічного розчину хлориду натрію внутрішньовенно краплинно 2 рази на добу; • з першого дня лікування вводили актовегін внутрішньо по 250мл (1000мг) 10% розчину внутрішньовенно краплинно 1 раз на добу протягом 10 днів; • з 11 по 14 день - по 1000мг цитиколіну (4мл) на 200мл ізотонічного розчину хлориду натрію внутрішньовенно краплинно 1 раз на добу; • з 15 по 20 день - по 500мг цитиколіну (4мл) внутрішньом'язово двічі на добу; • після цього пероральний прийом цитиколіну по 200мг 3 рази на добу впродовж місяця. Комплексне використання цитиколіну та актовегіну достовірно прискорювало темпи регресу неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS на 14-й день лікування і призводило до високого ступеню відновлення неврологічних функцій у 69,6% пацієнтів. Функціональна незалежність згідно індексу Бартел (≥ 95 балів) на 14-й день лікування була досягнута у 26,1% пацієнтів, які отримували комплексну нейропротекторну терапію згідно представленої схеми. Приклади конкретного виконання способу Приклад 1: Хворий L, 78 років доставлений у неврологічний центр з порушенням мови та слабкістю в правих кінцівках. Захворів гостро 23.12.08 після психоемоційного стресу. Біля 10 років хворіє на гіпертонічну хворобу, гіпотензивні препарати приймає нерегулярно. При поступленні AT 180/100мм. Рт. ст., ps - 76, ритмічний. У неврологічному статусі: свідомість дещо пригнічена (13 балів за шкалою ком Глазго), контакт утруднений через сенсо-моторну афазію. Менінгеальних симптомів немає. Очні щілини D>S, зіниці симетричні, фотореакції збережені. Парез погляду вправо, згладжена права носогубна складка, опущений кут рота. Язик по середній лінії. Ковтання не порушене. Наявний позитивний симптом Марінеску-Радовичі з 2-х боків та позитивний ротовий рефлекс Бехтерева. Помірний правобічний геміпарез з анізорефлексією D>S, рефлекс Бабінського справа. Правобічна гемігіпестезія. Функцію тазових органів контролює. Неврологічний дефіцит за шкалою NIHSS склав 13 балів, ступінь інвалідизації за шкалою Ренкіна - 5 балів. Рівень функціональної дезадаптації згідно індексу Бартел відповідав 25 балам. Хворому проведено СКТ головного мозку, виявлена інтрацеребральна гематома об'ємом 30см3 в медіо-базальних відділах лівої півкулі головного 7 мозку. Досліджені також стандартні лабораторні тести: загальний аналіз крові та сечі, визначено рівень глюкози та основних біохімічних показників плазми крові; отримано дані коагулограми: фібрин, фібриноген, протромбіновий індекс. Інтенсивність перекисного окислення ліпідів оцінювали за вмістом первинних (ДК) та вторинних (MDA) продуктів; стан системи антиоксидантного захисту оцінювали за активністю внутрішньоклітинних ферментів системи СОД - каталаза і рівнем глутатіона відновленого - фактора внутрішньоклітинного антиоксидантного захисту. З інструментальних методів обстеження було проведено ЕКГ та рентгенографію органів грудної порожнини, УЗД органів черевної порожнини. Методами ультразвукової транскраніальної допплєрографії провели дослідження стану магістральних артерій. Хворий був оглянутий окулістом, кардіологом. Діагноз: Геморагічний інсульт (внутрішньомозкова гематома) медіо-базальної локалізації в лівій півкулі головного мозку на тлі гіпертонічної хвороби III ст. Після верифікації діагнозу було розпочато лікування, яке включало введення 200мл 20% розчину манітолу внутрішньовенно краплинно на 2 прийоми протягом 5 днів; L-лізину есцинату внутрішньовенно краплинно по 10мл 1 раз на добу протягом 10 днів; метапрололу по 12,5мг двічі на добу, цитиколіну та актовегіну за схемою: • з 1 по 10 день - по 1000мг розчину цитиколіну (4мл) на 200мл ізотонічного розчину хлориду натрію внутрішньовенно краплинно 2 рази на добу; • з першого дня лікування вводили внутрішньо по 250мл (1000мг) 10% розчину внутрішньовенно краплинно 1 раз на добу протягом 10 днів; • з 11 по 14 день - по 1000мг цитиколіну (4мл) на 200мл ізотонічного розчину хлориду натрію внутрішньовенно краплинно 1 раз на добу; • з 15 по 20 день - по 500мг цитиколіну (4мл) внутрішньом'язово двічі на добу; • після 21 дня - пероральний прийом цитиколіну по 200мг 3 рази на добу впродовж місяця. Після проведеного лікування у хворого відмічалося значне покращення стану. Неврологічний дефіцит на 21-й день лікування становив 2 бали за шкалою NIHSS, ступінь післяінсультної інвалідизації склав 1 бал за шкалою Ренкіна. Ступінь функціональної дезадаптації за індексом Бартел становив 95 балів. Позитивний вплив виявлено також на стан прооксидантно-антиоксидантної системи: знизився вміст первинних продуктів (дієнових кон'югатів) та вторинних продуктів - малондіальдегіду, збільшилася активність системи СОДкаталаза та рівня глутатіона відновного. Нормалізувалися параметри в'язкості крові. Приклад 2: Хвора О., 53 роки, доставлена у відділення ЦВП 21.03.09, коли на тлі підвищення тиску до 220/120мм.рт.ст. виникла слабкість у лівих кінцівках. Хворіє на гіпертонічну хворобу протягом останніх 5 років, лікувалась нерегулярно. При поступленні AT становив 180/110мм.рт.ст., ps - 78, ритмічний. Об'єктивно: свідомість порушена - сопор (10 балів за шкалою ком Глазго). Помірно виражений 43082 8 симптом Керніга з 2-х боків, незначна ригідність м'язів потилиці. Очні щілини та зіниці симетричні, фоторекції збережені. Парез погляду вліво, згладжена ліва носогубна складка, опущений кут рота. Девіація язика вліво. Глибокий лівобічний геміпарез зі зниженим м'язовим тонусом та анізорефлексією SS, позитивний рефлекс Бабінського справа і Штрюмпеля - з двох боків, гемігіпестезія. Функцію тазових органів контролює. Неврологічний дефіцит за шкалою NIHSS складав 10 балів, ступінь інвалідизації за шкалою Ренкіна - 4 бали. Рівень функціональної дезадаптації згідно індексу Бартел відповідав 45 балам. Виконано лабораторні тести: загальний аналіз крові та сечі, визначено рівень глюкози та основних біохімічних показників плазми крові; отримано дані коагулограми: фібрин, фібриноген, протромбіновий індекс. Інтенсивність перекисного окислення ліпідів оцінювали за вмістом первинних (ДК) та вторинних (MDA) продуктів; за активністю внутрішньоклітинних ферментів системи СОД - каталаза і рівнем глутатіона відновного судили про стан антиоксидантного захисту нейронів. Хворому було проведено стандартні інструментальні обстеження: транскраніальну допплєрографію магістральних артерій голови, УЗД органів черевної порожнини, ЕКГ, рентгенографію органів грудної порожнини. Пацієнт оглянутий кардіологом, окулістом, урологом. На СКТ головного мозку візуалізується вогнище геморагії у потиличнотім'яній ділянці, об'ємом 28см3. Діагноз: внутрішньомозковий крововилив (інсульт-гематома) медіо-базальної локалізації в лівій півкулі головного мозку на тлі гіпертонічної хвороби III ст. Після верифікації діагнозу було розпочато лікування, яке включало введення 200мл 20% розчину манітолу внутрішньовенно краплинно на 2 прийоми протягом 5 днів; L-лізину есцинат внутрішньовенно краплинно по 10мл 1 раз на добу протягом 10 днів; еналаприлу по 5мг двічі на добу, цитиколіну та актовегіну за схемою. Після проведеного лікування у хворого практично відмічалося неврологічне одужання: неврологічний дефіцит за шкалою NIHSS на 21-й день лікування становив 1 бал, ступінь післяінсультної інвалідизації за шкалою Ренкіна також дорівнював 1 балу. Ступінь соціальної активності за індексом Бартел становив 100 балів. Покращився стан прооксидантно-антиоксидантної системи: знизився вміст дієнових кон'югатів та малонового діальдегіду в крові та тканинах мозку, збільшилася активність системи СОД - каталаза та глутатіона відновного. З використанням запропонованого способу було проліковано 37 хворих з внутрішньо мозковим крововиливом, віком від 28 до 78 років. Діагноз встановлювали на підставі неврологічного обстеження, даних лабораторних досліджень та на підставі спіральної комп'ютерної томографії (СКТ) та МРТ - дослідження головного мозку. До 43082 10 стаціонару всі хворі поступили в перший день захворювання, в межах перших 4-6 год після виникнення інсульту. Ступінь неврологічного дефіциту оцінювали за шкалою NIHSS (критерієм включення у дослідження була тяжкість неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS≥9 и ≤22 балів). Стан свідомості оцінювався згідно шкали ком Глазго. Ступінь інвалідизації визначали за модифікованою шкалою Ренкіна, функціональної дезадаптації - за індексом Бартел. Контрольну групу склали 22 хворих з гострим внутрішньомозковим крововиливом, які були подібні за віковим складом та об'ємом неврологічного дефіциту до основної групи і отримували лише традиційну терапію без використання цитиколіну таактовегіну. Ефективність застосування даної схеми оцінювали на 1, 7, 14 та 21 добу після виникнення інсульту з урахуванням змін неврологічного статусу та станом прооксидантно-антиоксидантної рівноваги. Результати лікування свідчать, що достовірний регрес неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS спостерігався на 14-й день в основній групі (р 1 балу. Згідно цієї системи оцінювання висока ефективність лікування в основній групі спостерігалася у 69,6% пацієнтів, у контрольній групі лише у 30,0% випадків. Помірна ефективність лікування - (зменшення неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS на 4 бали, відновлення життєдіяльності за модифікованою шкалою Ренкіна = 1 бал), виявлялась у 30,4% хворих в основній групі та в 45,0% пацієнтів - у контрольній. На низьку ефективність лікування вказувало зменшення неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS 95 балів) в основній групі на період виписки складав 26,1%, у контрольній групі - 5% випадків. Рання смертність (перші два тижні) серед пацієнтів, що отримували цитиколін та актовегін згідно застосованої схеми, складала 4,2%, у групі традиційної терапії - 9,1%, тобто була нижчою у 2,2 рази порівняно з основною групою. Аналіз показників стану прооксидантноантиоксидантної системи до лікування і на 10-й день спостереження засвідчив, що у хворих, які отримували запропоновану схему лікування під дією цитиколіну та актовегіну, достовірно знижувалась активність процесів ПОЛ - вміст у крові дієнових кон'югатів і малонодіальдегіду (р