Антиглюкокортикоїдний лікарський засіб

1 Застосування феромону комах нестероідної природи або його похідної, або їхнього синтетичного аналога, що являє собою ненасичений аліфатичний спирт, альдегід або ефір з довжиною ЛІНІЙНОГО аліфатичного вуглеводневого ланцюга 10-21 атомів вуглецю, як антиглюкокортикоідного засобу Винахід стосується галузі медицини, і зокрема, антиглюкокортикоідних препаратів нестероідної аміноглютетимід, який перешкоджає синтезу прегненолону із холістерину, пригнічуючи 20- а ' пдроксилазу і С20, С-22-ліазу, г) стероїдні речовини, наприклад, трилостан (Зр-заміщений стероід-Зр-пдрокси-5-андростен17-он), який пригнічує Зр дезоксистероідпдрогеназу-5,4-ізомеразу [4] 2 Речовини, що пригнічують гормонрецепторну взаємодію глюкокортикоідних гормонів [5] а) стероїдні речовини, наприклад, міфепристон (11р-заміщена стероїдна похідна - 11р-(4 ди природи, тобто таких, що не містять у ХІМІЧНІЙ структурі стеранового ядра, і має призначення для захисту соматичних клітин ссавців від дії глюкокортикостероідних гормонів Попередній рівень техніки Нижче перелічено ВІДОМІ речовини, що знаходять застосування у медицині як такі, що пригнічують глюкокортикоідну активність 1 Речовини, які пригнічують синтез стероїдних гормонів на різних стадіях (інгібітори ферментів, що каталізують певні стадії синтезу стероїдних гормонів [1]) а) ПОХІДНІ діфенілметану, наприклад, амфенон Б, який пригнічує синтез стероїдних гормонів на стадії 11-р-, 17-1 21-пдроксилази, б) ПОХІДНІ піридину (серія SU-c), наприклад, метирапон, який пригнічує синтез на стадії 11(3пдроксилази, в) заміщені а ' , а ' -глютараміди, наприклад, 2 Антиглюкокортикоідний засіб, який в і д р і з н я є т ь с я тим, що він містить ефективну КІЛЬКІСТЬ феромону комах нестероідної природи або його похідної, або їхнього синтетичного аналога, що являє собою ненасичений аліфатичний спирт, альдегід або ефір з довжиною ЛІНІЙНОГО аліфатичного вуглеводневого ланцюга 10-21 атомів вуглецю 3 Засіб за п 2, який в і д р і з н я є т ь с я тим, що він містить суміш двох і більше феромонів комах нестероідної природи і/або їхніх похідних, і/або їхніх синтетичних аналогів 4 Засіб за п 3, який в і д р і з н я є т ь с я тим, що різниця у довжині ЛІНІЙНИХ аліфатичних ланцюгів складових суміші становить не менш ніж 5 метил-амшофенил)-17р-пдрокси-17 а ' -(проп-1 иніл)-естра-4,9-дієн-3-он), який з рецептором глюкокортикоідних гормонів утворює комплекс, неспроможний запустити механізми глюкокортикоідного ефекту [3], б) нестероідні речовини [2], наприклад, дротаверина пдрохлорид (похідна ізохшолшу-1-(3,4діетоксибензиліден)-6,7-діетокси-1,2,3,4тетрапдроізохінолш), або ацетилсаліцилова кис О 00 48212 лота [5] Перелічені лікарські засоби дають певний антиглюкокортикоідний ефект, якщо їх застосовувати у складі тої чи іншої лікарської форми Відомо також, що вищеперелічені засоби мають чимало суттєвих недоліків 1 Препарати, що інгібують синтез глюкокортикоїдів, інгібують залежно від ферментів-мішеней також синтез інших стероїдних гормонів - статевих стероїдів і/або мінерал кортикоїд їв, викликають накопления попередників - субстратів ферментів, що інгібуються, які також мають гормональну активність 2 Препарати другої групи мають дуже низьку специфічну активність, тобто виявляють як антиглкжокортикоідну, так і іншу стероїдну антигормональну активність 3 Усі стероїдні речовини, так або інакше, порушують баланс стероїдів в організмі і потенціально можуть утворювати також метаболіти, які мають іншу активність, ніж сама речовина, що вводиться в організм Лікарський препарат міфепристон (RU 486), який містить стероїдне ядро, у найбільшій мірі є вільний від зазначених недоліків, найбільш специфічний щодо блокади рецепторів глюкокортикоідїв і за своїми фармакологічними ефектами найбільш близький до запропонованої даним винаходом групи лікарських речовин Більш докладно він описаний, наприклад, в [3] або [6] Далі, в заявці, ефективність запропонованого засобу ми будемо порівнювати у більшості випадків з ним Поряд з великими перевагами міфепристон, як і ІНШІ аналоги, має чимало слабких місць - препарат є ефективний лише у великих дозах (400мг на день), - препарат містить у своїй структурі стероїдне ядро, - препарат зв'язується також з рецепторами статевих стероїдів, прогестинів та мінералкортикоІДІВ ВІДОМІ також феромони комах - речовини, що виробляються та виділяються у навколишнє середовище комахами і мають специфічний запах, який діє на специфічні (феромонові) рецептори сприйнятливих особин того ж виду, викликаючи у них характерну реакцію поведінки або процес, наприклад, приваблення до місця скупчення особин протилежної статі, підготовку до запліднення та ш [8] Зокрема, одна з груп феромонів являє собою довголанцюгові аліфатичні ненасичені спирти, ефіри, ацетати, які містять у лінійному вуглеводневому ланцюзі від 10 до 21 атомів вуглецю Феромони даної групи вживаються для боротьби з комахами-шкідниками сільськогосподарських рослин та побутовими комахами [7, 8] Певні фізико-хімічні властивості зазначених феромонів та їхніх синтетичних аналогів та похідних, і зокрема, висока гідрофобність аліфатичної довголанцюгової вуглецевої структури надає їм спроможності легко розчинятися у жирах і вбудовуватися у біологічні мембрани, порушуючи їхні фізико-механічні властивості (рідинність, проникність), що дозволяє застосовувати їх у складі композицій для підсилення під шкіряної проникності останніх [10] Завдяки цій гідрофобності, нині знаходять застосування у медицині та біологи біологічні властивості даної групи феромонів 1) анестезуюча здатність, яка обумовлює їхнє застосування у якості анестетиків [11], 2) здатність пригнічувати бактерії [12] та віруси [13 14] що дозволяє застосовувати їх з цією метою у медицині та біологи, 3) здатність індукувати лізис еритроцитів [15], яка обумовлює застосування їх у якості індукторів лізису еритроцитів [15] Немає сумніву, що вищеперелічені ВІДОМІ властивості зазначеної групи феромонів та їхніх синтетичних аналогів і похідних, і ВІДПОВІДНІ ДО НИХ ДІЛЯНКИ застосування у косметиці, сільському господарстві та біологи не мають ніякого відношення до глюкокортикоідної активності (докладно це твердження буде доведено нижче), у зв'язку з чим у жодного з відомих нам фахівців ніколи не виникало цікавості щодо одержання зазначених речовин за допомогою антиглюкокортикоідного ефекту Розкриття винаходу Завданням даного винаходу є усунення вищеперелічених недоліків аналогів антиглюкокортикоідів - і створення нового класу лікарських речовин, ефективно специфічно пригнічуючих дію глюкокортикоідів і придатних до лікарської корекції широкого кола патологічних станів, що мають низьку токсичність та високий терапевтичний індекс Це завдання вирішується тим, що у якості антиглюкокортикоідного засобу застосовують феромон комах нестероідної природи (тобто такий, що не містить у своїй ХІМІЧНІЙ структурі стеранового ядра) або його синтетичний аналог, який являє собою або ненансичений довголанцюговий аліфатичний спирт, або альдегід, або ефір, які містять у лінійному вуглеводневому ланцюзі від 10 до 21 атомів вуглецю Цей вибір заснований на результатах досліджень, які були проведені авторами винаходу і дозволили виявити нові біологічні властивості згаданих сполук, і в тому числі - здібність до пригнічення рецептор-опосередкованої дії глюкокортикоідїв на соматичні клітини ссавців Саме ці властивості зазначених сполук, невідомі авторам із доступних джерел інформації, дозволили вирішити поставлене завдання Окрім того, для підсилення терапевтичного ефекту, у якості антигормонального лікарського засобу можна застосовувати суміші кількох феромонів і/або їхніх синтетичних аналогів При цьому вибір зазначених речовин для суміші здійснюється за принципом суттєво різної гідрофобності, пропорцюнальної довжині вуглеводневого ланцюга різниця у довжинах вуглеводневих ланцюгів повинна бути не меншою ніж 5 До цього слід додати, що для спрощення виготовлення конкретних лікарських форм можливо застосовувати ПОХІДНІ феромонів і/або їхні синтетичні аналоги, вибрані за цими ж принципами Лікарська форма на основі феромонів комах включає у себе одну, дві і більше лікарських речовин, змішаних з апірогенною водою, фізіологічно сумісним буферним розчином (іншим фармацев 48212 тично прийнятним носієм) або включених до мікрокапсул (наприклад, штучні ЛІПІДНІ структури ліпосоми або ІНШІ фармацевтично прийнятні носії), і виготовляється у вигляді таблеток, капсул, ІН'ЄКЦІЙНИХ розчинів, мазей та інших лікарських форм Запропонована структура лікарської форми дозволяє одержувати лікарські засоби, які ефективно специфічно пригнічують функцію глюкокортикоїдних рецепторів, придатних до лікарської корекції широкого кола патологічних станів Можливість одержання запропонованого лікарського засобу ілюструється наступними практичними прикладами Приклад 1 На основі одного феромону або його синтетичного аналога 500мг ЛІПІДІВ (дипальмітоілфосфатиділхолш, фосфатид ілсерін у молярному співвідношенні 10 0,1) і ЮОмг Z-11-тетрадецинолу (ненасичений аліфатичний спирт з довжиною вуглеводневого ланцюга 14 і транс-подвійним зв'язком у положенні 11) розчиняють у 500мл хлороформу при 22°С і розміщують у ТОВСТОСТІННІЙ, круглодонній колбі об'ємом 4л Колбу розміщують на роторному випарнику і видаляють розчинник при 65°С На стінках колби утворюється тонка напівпрозора плівка Колбу розміщують у сушильній шафі і досушують у вакуумі на протязі 1 год До колби додають Юмл ДВІЧІ дистильованої деюнізованої води, і після продувки колби гелієм репдрують плівку шляхом інтенсивного стряхування при 65°С на протязі 1 год В результаті утворюється Юмл густого гелю із зеленуватим ВІДТІНКОМ Гель розчиняють 90мл фосфатного буферу (рН 7,4, 22 °С) і стряхують на протязі ЗО хв при 22°С Утворюється ЮОмл суспензії, яку піддають обробці ультразвуком з частотою 44кГц, ЗО разів по ЗО с з інтервалами в 1 хв Оброблену ультразвуком суспензію ДВІЧІ ПОСЛІДОВНО продавлюють під тиском азоту крізь полікарбонатні мембрани з діаметром пор спочатку 500нм і далі ЮОнм Утворюється опалесцююча суспензія, яка являє собою водну завись маленьких моношарових ліпосом розміром 80-ІЗОнм, які містять 500мг ЛІПІДІВ І ЮОмг 2-(11)-тетрадецинолу Отриману суспензію у КІЛЬКОСТІ ЮОмл диспергують у 120мл нагрітої до 80°С мазевої основи, яка складається із вазеліну, воску та сорбітолу триолеату (ЗО 2 5) Отриманий крем фасують у туби по 2г, які містять 1мг Z-11-тетрадецинолу у 2г ліпосомального крему Приклад 2 На основі двох феромонів або їхніх синтетичних аналогів 100мг2-(9)-тетрадеценілацетату (ненасичений аліфатичний ефір з довжиною вуглеводневого ланцюга 14 і транс-подвійним зв'язком у 9-му положенні) і 30мг2-(11)-гептадецинолу (ненасичений аліфатичний спирт з довжиною вуглеводневого ланцюга 19 і транс-подвійним зв'язком в 11-му положенні) розчиняють у 500мл стерильної олівкової олії Отриманий розчин розливають у флакони з наступною стерилізацією і герметизацією В результаті одержують лікарську форму, готову для парентерального (підшкірного) застосування Приклад З На основі однієї похідної феромону (бензилового ефіру аліфатичного ненасиченого спирту (2(14)гептадецинолу) 500мг ЛІПІДІВ (фосфатиділхолін, фосфатиділетаноламш, холестерин у молярному співвідношенні 1 0,01 0,5) розчиняють у 400мл етилового ефіру при температурі 22°С 50мл 2-(14)гептадецинілбензоату розчиняють у 1мл диметилсульфоксиду при 60°С, потім охолоджують до 22°С і доливають краплями до 400мл розчину ЛІПІДІВ у діетиловому ефірі при інтенсивному перемішуванні До отриманого розчину додають ЮОмл ДВІЧІ дистильованої деюнізованої води Двофазну систему, що утворилася, піддають обробці ультразвуком до зникнення межі розділу фаз і одержання дисперсної системи (емульсії) Органічну фазу видаляють у роторному випарнику при температурі, яка перевищує температуру фазового переходу найбільш тугоплавкого із присутніх у суміші фосфоліпідів (60°С) при поступовому підвищенні вакууму до 0,1тор (на кінець випарювання) Утворюється ЮОмл густого гелю, який після заморожування у рідинному азоті піддають ліофільному висушуванню Утворюється порошок загальною масою 550мг Порошок пресують у таблетки, які містять 50мг ліпіду і 5мг Z(14)гептадецинілбензоату, або упаковують у флакони, які містять 50мг ліпіду і 5мг Z(14)гептадецинілцеталю В результаті отримують лікарську форму, готову для перорального парентерального або штраназального прийому Авторами випробувана більшість з відомих феромонів зазначеної групи або їхніх синтетичних аналогів для визначення їхньої здатності до антиклюкокортикоідної дії на соматичні клітини ссавців Виявилося, що ця здатність в тій чи ІНШІЙ мірі є властивою для усіх Конкретний вибір феромону визначається доступністю феромонів, їх здатністю до взаємодії з носіями, здібністю проникати у біологічні структури, часом зберігання готових форм, токсичністю та іншими факторами, не принциповими з погляду на запропонований нами антигормональний ефект Очевидно, що для ефективного лікування конкретних видів порушень можна вибирати феромони даної групи у найрізноманітніших комбінаціях Щодо вибору комбінацій феромонів або їхніх синтетичних аналогів, то він визначений різною гідрофобністю складових, що обумовлює їхню різну бюдоступність для різних тканин і органів Наприклад, у нирки краще проникають менш гідрофобні речовини, у той час як у печінку і мозок - більш гідрофобні Промислове застосування У таблицях 1, 2 і 3 наведено результати порівняльних випробувань запропонованого лікарського засобу з аналогами і контрольною групою Таблиця 1 Ефективність застосування запропонованого лікарського засобу при різній соматичній патологи, що моделюється і викликається збитковим ефектом глюкокортикоідних гормонів Таблиця 2 Ефективність застосування запропонованого лікарського засобу при розвитку індукованої глюкокортикостероідами атрофії шкіри (пригнічення потоншення шкіри, викликаного бета метазон ом) Таблиця 3 Антиглюкокортикоідна (антиката 7 48212 болічна) активність запропонованого лікарського засобу при моделюванні виснажуючих фізичних навантажень (плавання у басейні) З Табл 1 і 2 видно, що запропонований засіб має більш широку область ефективного застосування при патологічних соматичних процесах, пов'язаних з дією глюкокортикостероідів і цитотоксичних факторів, причому його ефективність значно 8 вища ніж у аналогів і препаратів, що знаходять широке застосування Із Табл Завидно, що запропонований засіб значно ефективніше за аналог перешкоджає розвитку катаболічних (опосереднених глюкокортикоідами) змін в організмі при інтенсивних фізичних навантаженнях Таблиця 1 Ефективність застосування запропонованого лікарського засобу при різній соматичній патологи, що моделюється, яка викликається збитковим ефектом глюкокортикоідних гормонів Модель соматичної патології Лікарський засіб, схема введення, дози 1 2 Ожиріння, пов'язане з надлишком глюкокортикоідів у щурів лінії Zucker Показники ефекту 3 Гальмування прибавки у вазі на 20 день, % Запропонований лікарський засіб, 10мг/кг, щоденно, один раз на день, підшкіряно Міфепристон, 10мг/кг, щоденно, одноразово, підшкіряно (Прикладі) Контроль Виразка шлунку, викликана аплікацією на слизову оболонку шлунку 1 00 %-ЮЦТОВОІ КИСЛОТИ Знаступним щоденним введенням 2,5 мг/кг гідрокортизону, щури Witstar 88% 53% 0% Відміна затримання загоювання, викликаного хронічним введенням гідрокортизону, % 14 день Запропонований лікарський засіб, 5 мг/кг, 3 рази на день, внутрішньом'язово, на протязі 14 днів (Приклад 1) Міфепристон, 20мг/кг, три рази на день, внутрішньом'язово, на протязі 14 днів Циметидин*, 20мг/кг, 3 рази надень, внутрішньом'язово, на протязі 14 днів Контроль Експериментальний інфаркт міокарда, безпородні щури 87 45 15 0 Зниження розмірів зони некрозу, % 1доба 7 діб Контроль Запропонований лікарський засіб 10мг/кг, одноразово, внутрішньом'язово (Приклад 3) Міфепристон (RU486), 20мг/кг,одноразово, внутрішньом'язово Нітрогліцерин**, одноразово, внутрішньовенне Інволюція тимусу, викликана травмою у безпородних щурів 0 0 68 17 89 28 ЗО 55 Пригнічення інволюції,% (мас )СТФ*** Контроль (інтактні тварини) Запропонований лікарський засіб, 5мг/кг, 3 рази на день, внутрішньом'язово, на протязі 5днів після травматизації Міфепристон, 20 мг/кг, три рази надень, внутрішньом'язово, на протязі 5 днів після травматизації Левамізол****, 10мг/кг, 3 рази на, день, внутрішньом'язово, на протязі 5 днів після травматизації *Циметидин вибраний у якості додаткового порівняльного препарату, який має ІНШІ (не пов'я 0 0 70 57 25 17 5 20 зані з антиглюкокортикоідним ефектом) механізми дії, але нині знаходить найбільш широке застосу 48212 10 вання для лікування даної патологи тора **Нітрогліцерин вибраний у якості додаткового ****Левамізол вибраний у якості додаткового порівняльного препарату, який має ІНШІ (не пов'япорівняльного препарату, який має ІНШІ (не пов'язані з антиглюкокортикоідним ефектом) механізми зані з антиглюкокортикоідним ефектом) механізми дії, але нині знаходить найбільш широке застосудії, але нині знаходить найбільш широке застосування для лікування даної патології вання для лікування даної патології ***Концентрація сироваточного тимічного факТаблиця 2 Ефективність застосування запропонованого лікарського засобу при розвитку індукованої глюкокортикостероідами атрофії шкіри (пригнічення потоншення шкіри, викликаного бетаметазоном**, %) Препарат, схема введення, дози*, *** Пригнічення викликаного бетаметазоном** потоншення (атрофії) шкіри, % Контроль Міфепристон (RU 486) 1,5нМ/кв см Запропонований лікарський засіб, 0,5нМ/квсм (Приклад 2) 1,25-діпдроксивітамш D3****, 1пМ на см^ *Препарати вводилися щоденно на протязі 10 днів на фоні введення бетаметазону **Бетаметазон на протязі 10 днів, дозою 2,5 нМ на 1 см 2 щоденно ***Миші СЗН, 8-10 мишей у групі ****^ 25-д і гідрокси вітамін D3 вибраний у якості 0 7 87 65 додаткового порівняльного препарату, який має ІНШІ (не пов'язані з антиглюкокортикоідним ефектом) механізми дії, але нині знаходить найбільш широке застосування для лікування даної патології Таблиця З Антиглюкокортикоідна (антикатаболічна) активність запропонованого лікарського засобу при моделюванні виснажуючих фізичних навантажень (плавання у басейні) Лікарський засіб,дози, режим введення Зміна м'язовоімаси, % на 7день Зміна активності мюфібрилярної протеази**, % на7 день Зміна активностіглюкокортикоідних рецепторів влейкоцитах***, %на 7 день Інтактні тварини Контроль Запропонований лікарський засіб, 10мг/кг, перорально, через 5 хв Після припинення навантаження Міфепристон (RU486) 20мг/кг, перорально, через 5хв після припинення навантаження 0 -10 0 +20 0 +35 +20 0 0 +5 +7 +20 *Безпородні щури, 6-8 тварин у групі **0дин з найважливіших біохімічних показників катаболічної дії глюкокортикоідів на мюцити ***Свідчить про ступінь активності гормонрецепторної взаємодії і впливу гормону на клітинумішень Окрім цільових експериментів, під час досліджень постійно контролювали наявність побічних і токсичних ефектів - подразнення шкіри, слизових оболонок, розладів травної, серцево-судинної і нервової систем, алергічних реакцій та ш Терапевтичний індекс для запропонованого засобу склав 100-300, що значно ширше терапевтичного індексу міфепристону (RU 486) Моніторинг рівня статевих стероїдів і мінералокортекоідів у крові ПІДДОСЛІДНИХ тварин не виявив змін при застосуванні запропонованого засобу На наш погляд запропонований лікарський засіб відповідає усім критеріям патентоспроможнос ті він є новий (із доступних нам джерел невідомо про застосування феромонів комах у якості антигормонального засобу), прийнятний для промислового застосування (про що переконливо свідчать результати, наведені у прикладах і таблицях) і має винахідницький рівень, тобто засіб є неочевидний для фахівця Останнє твердження можна обгрунтувати наступними доводами 1) Наскільки відомо авторам, жоден зі знаних глюкокортикоідних препаратів 5 не пригнічує бактерії та віруси і не індукує лізису еритроцитів за рахунок своєї антиглюкокортикоідної дії, тобто до даного часу був невідомий зв'язок антикортикоідного ефекту із зазначеними вище (у розділі «Попередній рівень техники») біологічними властивостями феромонів 2) Зазначені у розділі «Попередній рівень техники» біологічні властивості даної групи феромо 12 11 48212 нів (пригнічення бактерій, вірусів, індукування ліsteroid biosynthesis , Steroids, v 32, pp 257 зису еритроцитів) виявляються тільки у концент5) Голиков В П , "Рецепторные механизмы раціях на декілька порядків вище, ніж (як випливає глюкокортикоидного эффекта" -М Медицина, з результатів випробувань, наведених у таблицях) 1990 виявляється їхня глюкокортикоідна дія, що з пози6) Н J Klosterterboer, G H Deckers, M E de цій класичної ендокринології є одним з показників Gooer, R Dijkema, Е О М Orlemans, and W G E J неспецифічності цих властивостей (тобто пригніSchoonen Pharmacollogical properties of a new seчення, індукції") lective antiprogesten Org 33628 In Steroid receptor and antihormones Annals of New-York Academy of Це є додатковим доказом того, що раніше ВІScience, 1995, v 761, pp 192-201 ДОМІ властивості феромонів не мають відношення до антиглюкокортикоідної дії 7) В Н Буров, А П Сазон, Биологически ак3) Відомо, ЩО НІ віруси, ні бактерії не мають тивные вещества в защите растений, - М, 1987, рецепторів до глюкокортикоідів, не синтезують їх і 96-116с тому не мають ділянок застосування дії ні глюко8) Там же с 79 кортикоідних гормонів, ні, ВІДПОВІДНО, антиглюко9) Insect Pheromone Technology chemistry and кортикоідів application, Washington, 1982 4) Відомо, ЩО еритроцити не мають ядра і, та10) R О Potts, Francoer M L Topical pharmaким чином, не мають ділянки застосування дії ceutical containing penetration enchancers Eur Pat глкжокортикоідів і не синтезують рецепторів до Appl EP 331382(C1 A61 K47/00/06 Sep 1989, них Таким чином, настільки сильний ефект - лізис USAppI 161926, 29 Feb 1988 мембрани - не може бути викликаний дією антико11) MJ Pnngle , К В Brown, К Miller, Can the ртикоідів hpid theories of anaestesia account for the cutoff in anestetic potency in homologous series of alcohols'? Можна навести також ІНШІ переконливі докази Мої Pharmacol , 1981, vol 19, N 1, pp 49-55 щодо неочевидності несподіваності для фахівця застосування феромонів у якості антиглюкокорти12) T Nanba, Y Hatton Y Tsuda, H Miyaji, Denкоїдного засобу, тобто ВІДПОВІДНОСТІ запропоноваtifrices containing fatty acids and unsaturated alcoного рішення до критерію «винахідницький ріhols for dental caries control , Jpn Kokai Токіо Koho вень» JP 63 88123 [88 88123] (СТА 61К31/20) 19 Apr 1988 Література, на яку зроблено посилання в описі 1) Modifiers of steroid-hormone metabolism a 13) J Sands, D Auperm, W Snipes, Extreme senreview of their chemistry, boichemistry and clinical sitivity of enveloped viruses, including herpes simapplications, J Steroid Biochem , 1974 vol 5, pp plex, to long-chain unsaturated monoglycendes and 501 - 523 alcohols, Antimicrob Agent Chemother, vol 15, N 1 p 67-73 2) Duax W L , Griffin J F , Weeks С М and Wawrzak The mechanism of action of steroid an14) J Sands, P Landm, D Auperm, A Remhardt, tagonist insights from cnstallographic studies, J Enveloped virus mactivation by fatty acid derivatives, Steroid Biochem , 1988, v 3 1 , pp 481 -492 Antimicrob Agent Chemother, vol 15, N 1 p 134136 3) С M Bamberger and G P Chrousos, Glucocortcoid receptor and RU486 in man In Steroid re15) Osono e Castro, et al Hemolysis of erytroceptor and antihormones Annals of New-York Acadcytes and fluorescence polarusation changes elicited emy of Science,1995, v 7 6 1 , pp 296-310, by peptide toxmes, aliphatic alcohols related fglycols and benzyhdene derivatives, Biochim Biophys Acta, 4) Potts G О , Creange J E , Hording H R and 1990, vol 1029, N 2, pp 252-258 Shahe, H P , Tnlostane, an orally active inhibitor of ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71