Композиція для полоскання ротової порожнини, яка вміщує хлористий цетилпіридин та амфотерний сурфактант

1 Композиція ДЛЯ полоскання ротової порожнини, яка містить бактеріостатично ефективну КІЛЬКІСТЬ пдрохлориду цетил піридину, орально прийнятний носій або наповнювач та амідобеташ формули RC(O)NH(CH2)aN+(R1)(R2)(CH2)bCO2, де R - Сю 2о-алкіл, R1 та R2 - незалежно Сі 4-алкіл, а - ціле число від 1 до 4, та b - ціле число від 1 до 4 Представлений винахід відноситься до рідини для полоскання ротової порожнини, що містить пдрохлорид цетилпіридину (СРС) та амфотерну поверхнево-активну речовину (ПАР) Широко відомо використання катіонних антибактеріальних агентів, таких як СРС, в композиціях для оральної ГІГІЄНИ, як метод зменшення популяції бактерій зубного нальоту, що може бути корисним для профілактики та/або лікування запаху из роту, перюдонтальних хвороб, зубного нальоту, камнів та /або карієсу Доступні рідини для полоскання ротової порожнини, що містять СРС, мають недоліки, такі як зменшення ефективності, зумовлене деактивацією СРС аніонними наповнювачами в таких рідинах для полоскання ротової порожнини Хоча неюнні ПАР раніше використовувались з 2 Композиція за п 1, яка відрізняється тим, що амідобеташ обраний з кокоамідоетилбеташу, кокоамідопропілбеташу та лауриламідобеташу або їх суміші 3 Композиція за п 2, яка відрізняється тим, що амідобеташ - кокоамідопропілбеташ 4 Композиція за будь-яким з пп 1-3, яка відрізняється тим, що пдрохлорид цетилпіридину присутній в межах 0,005-10% від маси композиції для полоскання ротової порожнини 5 Композиція за будь-яким з пп 1-4, яка відрізняється тим, що амідобеташ присутній разом з іншою ПАР, обраною з неюнних, іншої амфотерної або катіонної ПАР, або їх суміші 6 Композиція за п 5, яка відрізняється тим, що від 50 до 100% присутньої ПАР є амідобеташом 7 Композиція за п 5, яка відрізняється тим, що від 65 до 95% присутньої ПАР є амідобеташом 8 Композиція за будь- яким з пп 1-4, яка відрізняється тим, що амідобеташ присутній як єдина ПАР 9 Композиція за будь-яким з пп 1-8, яка відрізняється тим, що ПАР присутня у загальній КІЛЬКОСТІ в межах 0,01-20% від маси композиції для полоскання ротової порожнини катіонними антибактеріальними агентами, було знайдено, що більшість таких ПАР може зменшувати ефективність рідин для полоскання ротової порожнини, що містять СРС Несподівано було знайдено, що окремі амфотерні амшобеташові ПАР більш сумісні з СРС ніж неюнні ПАР, такі як поліетоксильовані ефіри сорбшолу, поліконденсований етиленоксид (полаксамери) та поліетоксильована пдрогенізована касторова олія Даний винахід представляє композиція для полоскання ротової порожнини, що містить бактеріостатично ефективну КІЛЬКІСТЬ СРС, орально прийнятний носій або наповнювач та амідобеташ формули RC(O)NH(CH2)aN+(R1)(R2)(CH2)bCO2 де R - Сю 2о-алкіл, переважно С-і2 ю-алкіл, О (О (О 1^ о ю 50766 1 2 R та R - незалежно Сі 4-алкіл, переважно мепри включенні підходящих шипучих пар, напритил, клад карбонат/бікарбонат натрію та лимонна киса - ціле число від 1 до 4, переважно 3, та лота, шипучої рідини для полоскання ротової поb - ціле число від 1 до 4, переважно 1 рожнини Приклади підходящих амінобеташів включаТакі композиції містять ПІДХОДЯЩІ додаткові ють кокоамідоетилбеташ, кокоамідопропілбеташ агенти, такі як зволожувачі, загущувачі, смакові або лауріламідобеташ або їх суміш Переважний добавки, підсолоджувачі, барвники та консерванти амідобеташ -кокоамідопропілбеташ, для якого вибрані із відомих, які звичайно використовуються було знайдено, що він найбільш сумісний з СРС в в оральній ГІГІЄНІ, композицій і які сумісні з СРС та рідинах для полоскання ротової порожнини ПАР описаними вище ПІДХОДЯЩІ ПІДХОДЯЩІ СРС присутні в межах від ПІДХОДЯЩІ загущувачі включають, наприклад, 0 005 до 10%, переважно від 0 01 до 5%, більш ефіри (Сі є)ал кіл целюлози, наприклад метилцепереважно від 0 02 до 2 5% від маси рідини для люлозу, ефіри пдрокси(Сі є)алкілцелюлози, наприполоскання ротової порожнини клад пдроксиетилцелюлоза та пдроксипропілцелюлоза, (Сг є)алкеноксид модифіковані ефіри (Сі Підходящий амідобеташ присутній разом з інє)алкілцелюлози, наприклад пдроксипропілметилшим ПАР вибраним із неюнних, інших амфотерних целюлоза, або їх суміш Можуть використовуваабо катіонних ПАР або їх суміші тись також ІНШІ загущувальні агенти, такі як натуПІДХОДЯЩІ неюнні ПАР включають, наприклад, ральні та синтетичні гуми або гумоподібні поліетоксильований ефір сорбінолу, особливо поматеріали, такі як Irish Moss, трагакант, натрію ліетоксильований моноефір сорбінолу, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, полівшілпіролідон, крохPEG(40) сорбінолу ді-ізостеарат, та продукт, що маль та кремнієві загущувачі виробляється BASF-Wyandotte, під торговим ім'ям "Pluromc", конденсований поліетиленгліколь, поліБлагосприятливо, загущувальні агенти присуетоксильовану гідровану косторову олію, напритні в межах 0 01 - 30%, переважно 0 1 - 15%, більш клад, кремофор, жирні ефіри сорбітолу переважно 1 - 5%, від маси композиції ПІДХОДЯЩІ альтернативні амфотерні ПАР ПІДХОДЯЩІ зволочувачі, що використовуються включають, наприклад, довголанцюгові ПОХІДНІ в композиціх винаходу, включають, наприклад, імідазолу, такі як продукти, що виробляються Мігліцерин, сорбіт, поліетиленгліколь або поліпропігапої, під торговим ім'ям "Мігапої С2М" та довголенгліколь, або їх суміш, які можуть бути присутні ланцюгові алкілбеташи, такі як продукти, що виров межах від 5 до 70%, переважно 5 - 30%, більш бляються Albngt+Wilson під торговим ім'ям переважно 10 - 30% від маси композиції "Empigen BB" або їх суміш Крім того, для композицій представленого винаходу може бути корисним включення антикарієПІДХОДЯЩІ катіонні ПАР включають сіль етилсних агентів, наприклад джерел ІОНІВ фтору, таких І\Ікокоіл-І_-аргшату та О,І_-2-піролідон-5-карбоновоі як фториди лужних металів або амінів, наприклад кислоти, що виробляється Ajmomoto Co Inc під фторид натрію, фторид олова (II) Альтернативним порговим ім'ям САЕ, та кокоамідопропіл PG дімоджерелом ІОНІВ фтору можуть бути монофторфоніум хлорид фосфат та лауріламідопрпіл PG дімосфати лужних металів, наприклад, монофторфосніум хлорид фосфат, доступні від Mona Corporaфатнатрію, необов'язково використовуючи в комtion під торговими назвами Monaquart PTC та бінації з такими агентами, як гліцерофосфат кальцію, який , як відомо, підвищує активність моПІДХОДЯЩИЙ амідобеташ присутній в межах 50 нофторфосфату (GB 1 384 375, Beecham Group) -100% від ПАР Підходяще, композиції містять від 50 до 2500мч, Переважно, від 65 до 90% ПАР присутні, як переважно 100 - 1500мч ІОНІВ фтору, більш переамідобеташ важно 100 - 250мч Більш переважно, коли амідобеташ присутній як єдиний ПАР Композиції представленого винаходу можуть також містити ІНШІ активні агенти, які звичайно Підходяще, загально ПАР присутні в межах використовуються в композиціях для оральної ГІГІ0 01 - 20%, переважно 0 05 - 10%, більш переважЄНИ, наприклад альтернативні антимікробні агенно 0 1 - 5% від маси рідини для полоскання рототи, такі як хлоргексидш або триклозан, як додаток вої порожнини до СРС, протикамневі агенти, такі як тетра- або ПІДХОДЯЩІ формули рідин для полоскання родипірофосфати лужних металів, або їх суміш, тритової порожнини мають водну основу, що містить полфосфати лужних металів або дифосфонат воду або водний етанол та, необов'язково, слідуазациклогептану, або антиподразнюючі агенти, ючі рідини, такі як гліцерин або пропіленгліколь такі як ацетат стронцію, хлорид стронцію, або солі Композиції рідин для полоскання ротової порожнатрію, такі як нітрат натрію, хлорид натрію або нини можуть запасатись в формі "готовій до викоцитрат натрію Такі агенти вкллючаються в кількористання", як концентровані розчини, для розвестях потрібних для досягнення бажаного терапевдення користувачем безпосередньо перед тичного ефекту, та сумісних з СРС використанням, або в розчинній формі, такій як таблетки або в пакетах, для розчинення користуРідини ДЛЯ полоскання ротової порожнини, вачем безпосередньо перед використанням ТабВІДПОВІДНО з представленим винаходом, мають летки, підходяще, можуть бути приготовані з викоорально прийнятний рівень рН, типове значення ристанням ксиліту та/або сорбіту, як основного від рН4 до 10, наприклад 5 5 - 8 компоненту Пакети та таблетки можуть бути вигоРідини ДЛЯ полоскання ротової порожнини, товлені для отримання, при розчиненні, звичайної ВІДПОВІДНО з представленим винаходом, можуть рідини для полоскання ротової порожнини або, бути приготовані змішуванням шгрідієнтів у визнаM o n a q u a r t P T L , В І Д П О В І Д Н О 50766 чених відношеннях, будь яким зручним способом і потім, якщо необхідно доводять рН до кінцевого бажаного значення Винахід також представляє метод для боротьби з оральними бактеріями та профілактики або лікування запаху из роту, перюдонтальних хвороб, зубного нальоту, камнів та /або карієсу, який включає використання композиції, ВІДПОВІДНО З винаходом, в ротовій порожнині Наступні приклади ілюструють винахід Приклад 1 (Використовують неюнні ПАР) Рідина для полоскання ротової порожнини виготовлена, як представлено далі мас % 02 Cremophor® RH 60* 0 05 СРС 012 смакові добавки 15 00 етанол 0 05 NaF 0 052 сахарин 0 075 Patent Blue-V-0 5% 0 01 хлорофілів 84 443 деюнізована вода * Cremophor ® RH 60- це поліетоксильована пдрогенізована касторова олія, що містить в середньому 60 етокси груп в поліетоксильованому ланцюгу Приклад 2 (Використовують неюнні ПАР) Рідина для полоскання ротової порожнини виготовлена, як представлено далі мас % Cremophor® RH 60* 02 СРС 0 05 смакові добавки 012 етанол 8 00 NaF 0 023 сахарин 0 04 NHDC (Neohespendme DC) 3 00 Patent Blue-V-0 5% 0 075 хлорофілів 0 01 деюнізована вода 88 482 Приклад 3 (Використовують кокоамідопропілбетаїн) Рідина для полоскання ротової порожнини виготовлена, як представлено далі мас % кокоамідобеташ 02 СРС 0 05 смакові добавки 0 12 етанол 15 00 NaF 0 05 сахарин 0 052 Patent Blue-V-0 5% 0 075 хлорофілів 0 01 деюнізована вода 88 443 Приклад 4 (Використовують кокоамідобеташ) Рідина для полоскання ротової порожнини виготовлена, як представлено далі мас % кокоамідобеташ 02 СРС 0 05 смакові добавки 0 12 етанол 8 00 NaF 0 023 сахарин 0 04 NHDC (Neohespendme DC) 3 00 Patent Blue-V-0 5% 0 075 хлорофілш 0 01 деюнізована вода 88 482 Приклад 5 (Використовують кокоамідобеташ) Рідина для полоскання ротової порожнини виготовлена, як представлено далі мас % кокоамідобеташ 0 65 СРС 0 05 смакові добавки 0 13 50766 нізованою водою, видаляють Reprosil та бавовну та занурюють на 3 хвилини в 5мл розчину (50% ацетонітрилу, 30% тетрапдрофурану, 19,9% деюнізованої води, 0,1% пенпансульфонової кислоти) для видалення СРС зв'язаного з зубом/диском Розчин вміщують в підходящий для HPLC посуд та аналізують на вміст СРС Це передбачає деталі зв'язування Для отримання деталей втримання використовують далі ту ж процедуру, але перед зануренням в суміш ацетонітрилЛТФ/пентансульфонова кислота, зуби занурюють в 5мл фільтрованої людської слини на 2 години при 37°С, далі процедура триває як для експерименту зв'язування При перевірці зв'язаного СРС з пдроксиапатитовим диском з рідиною для полоскання ротової порожнини порівнювють простий розчин, було знайдено що приблизно 66% здатності до зв'язування СРС втрачається в рідині для полоскання ротової порожнини рідина для полоскання ротової порожнини по прикладу 1 -1 68цг/см2 СРС зв'язано з диском, 0 05% СРС звичайний водний розчин 5,36цг/см2 СРС зв'язано з диском (п = 5) Це доводить, що наповнювачі в рідині для полоскання ротової порожнини можуть знижувати зв'язування СРС Таким чином, ми вивчили рідини для полоскання ротової порожнини по прикладу 1, віднімаючи один наповнювач за цикл для визначення який може мати найбільш несприятливий вплив на зв'язування СРС Рідина для полоскання ротової порожнини по прикладу 1 -1 62цг/см2 СРС зв'язано з диском Рідина для полоскання ротової порожнини по прикладу 1 без Cremophor ® RH 60 - 2 611ш7см2 СРС зв'язано з диском (п = 5) Також ми розглянули звичайний СРС розчин (0 05%), що містив тільки один з наповнювачів в циклі, знову визначали який кожен може мати негативний вплив 0 05% СРС звичайний водний розчин 5 52цг/см2СРС зв'язано з диском 0 05% СРС звичайний водний розчин з Cremophor® RH 60 2 36цг/см2СРС зв'язано з диском (п = 5) Солюбілізатор, Cremophor® RH 60, було знайдено, має головний вклад в зниження приєднання СРС РІЗНІ солюбілізатори були перевірені відносно зв'язування/втримування СРС на бичій емалі Перевірено солюбілізатори Tween 20, Tween 80, Pluromc F127, Pluromc F108, Cremophor RH40 та Cremophor RH60 при різних концентраціях в рідині для полоскання ротової порожнини по прикладу 1, але ні один з них не кращий ніж Cremophor RH40 при 0 2%(п = 10) Наступний, з інших солюбілізаторів, тегобеташ (кокоамідопропілбеташ), був протестований при різних концентраціях (0 2%, 0 4% та 1%) порівнюяно з Cremophor RH60 (0 2%) в рідині для полоскання ротової порожнини формули по прикладу 1 Рідина для полоскання ротової порожнини по прикладу 3 - 1 44цг/см2 СРС втриманої на бичій емалі Рідина для полоскання ротової порожнини по 8 прикладу 1 - 0 60цг/см2 СРС втриманої на бичій емалі Хороші результати були також отримані при використанні 0 2% кокоамідопропілберашових ПАР, який, зрозуміло, підвищує втримання СРС на бичій емалі Подальше вивчення модифікованих формул дало слідуючі результати Рідина для полоскання ротової порожнини по прикладу 2 - 0 58цг/см2 СРС втриманої на бичій емалі Рідина для полоскання ротової порожнини по прикладу 4 - 0 93цг/см2 СРС втриманої на бичій емалі Рідина для полоскання ротової порожнини по прикладу 2 - 1 23цг/см2 СРС зв'язано з бичою емаллю Рідина для полоскання ротової порожнини по прикладу 4 - 2 54цг/см2 СРС зв'язано з бичою емаллю Ці результати показують, що кокоамідопропілбеташ значно більш сумісний з СРС ніж неюнні ПАР та взагалом підвищують зв'зування та втримання СРС на бичій емалі Інше вивчення показує, що високі концентрації кокоамідопропілбеташу звичайне сприятливі Рідина для полоскання ротової порожнини по прикладу 5 - 0 95цг/см2 СРС втримане на бичій емалі Рідина для полоскання ротової порожнини по прикладу 1 - 0 68цг/см2 СРС втримано на бичій емалі Два подальші вивчення були проведені для суміші системи солюбілізаторів та було отримано слідуючі результати Рідина для полоскання ротової порожнини по прикладу 6 - 2 56цг/см2 СРС зв'язано з бичою емаллю Рідина для полоскання ротової порожнини по прикладу 1 - 1 62цг/см2 СРС звзано з бичою емаллю Рідина для полоскання ротової порожнини по прикладу 6 - 1 15цг/см2 СРС втримано на бичій емалі Рідина для полоскання ротової порожнини по прикладу 1 - 0 68цг/см2 СРС втримано на бичій емалі Отримані результати показують, що амфотерні амідобеташові ПАР, кожна окремо або їх суміш з іншими ПАР підвищує зв'язування та втримання СРС на бичій емалі, якщо порівняти з рідинами для полоскання ротової порожнини, які містять виключно неюнні ПАР, такі як Cremophor RH60 Приклад 9 (вивчення in vitro на клітинах слизової оболонки) Клітини епітелію людської щоки були зібрані, використовуючи поліпропіленові піпетка, та видавлюються в 20мл буферу залишкових солей слини (RSS) (50мМ хлориду натрію, 1 1мМ хлориду кальцію, 0 6мМ дипдроортофосфат калію), який потім зберігається на льоду Клітини потім три рази промивались ценрифугуванням в 20мл RSS буфері та суспедували в RSS буфері до кінцевої концентрації в 1 мл на зразок Будь яка видалена клітина групи руйнується ультра звуковими коли 50766 10 ташова ПАР в комбінації з іншою ПАР дає підвиваннями клітини потім підраховуються, використощення втримання СРС напдроксиапатитовому вуючи гемоцитометр диску та показують мікробіологічну активність зв'яРідинини для полоскання ротової порожнини заного СРС Ці результати доповнюють вивчення по прикладах 1 та 6 та клітини суспендувалисьпри в прикладі 8, зв'язування та втримання на емалі та нагріванні до 37°С в інкубаторі Суспензію клітин ГА дисках додають (в 0 5мл аліквоти) в скляну пробірку Після цього центрифугують та центрифугат відкидаПриклад 11 (Мікробіологічна активність) ють 0 5мл рідини для полоскання ротової порожМеханізми, що є чутливими до змін мембраннини додали до згустків клітин та легко ного потенціалу, дають значення для оцінки житрозмішують, для суспендування клітин в рідині для тєздатності клітини В бактеріях, клітинний апарат полоскання ротової порожнини Потім витримують для енергетичного метаболізму локалізований в та обережно струшують при 37°С цитоплазмі всередині мембрани Цей потенціал зменшується та наступає смерть, коли мембрана Через п'ять хвилин клітини зібрали центрифупорушується фізичними або ХІМІЧНИМИ агентами гуванням Клітини збираються в згустки, які потім Флуоресцентні зонди використовувались як індипромиваються три рази 2мл RSS буферу Додають катори життєздатності, використовуючи флов ци1 5мл рухливої фази СРС (50% ацетонітрилу, 30% тометрію Біс-(1,3-дібутилбарбітурова кислотетрапдрофурану, 20% води з 0 1% пентансульта)тримениоксонол (DiBAC4(3)) найбільш чутлива фокислоти) до кожного згустку та інтенсивно пета сильна Що також прийнятний для висої пропусремішують вортексом та залишають на п'ять хвикної здатності флов цитометричного аналізу Негалин Після ЦЬОГО центрифугують та центрифугат тивно заряджений забарвлений оксонол зазнає дії аналізують HPLC на вміст СРС Було отримано розподілюючого потенціалу між цитоплазмою та слідуючі результати ЗОВНІШНЬОКПІТИННОЮ мембраною та втроюється в рідина для полоскання ротової порожнини за деполяризуванні (і є мертвих) клітини, коли зв'яприкладом 1 - 6 07цг СРС зв'язано/100000 клітин, зується з ліпідозбагаченими компонентами Флюорідина для полоскання ротової порожнини за ресценція збільшується при акумулюванні прикладом 6 - 9 57цг СРС зв'язано/100000 клітин СРС - це кватернізована катіонна амонієва Ці результати показують, що амідобеташова сполука та взаємодіє з мембраною клітини і в реПАР в комбінації з іншим ПАР дозволяє значно зультаті втрачаються фунцм Так втрата може бути підвищити зв'язування СРС з клітинами слизової виражена як зниження збудження оксонолу оболонки в порівнянні із звичайними продуктами (DiBAC4(3)) та в результаті зменшення флюоресбез амідобеташу центної індикації смерті клітин Як основний активПриклад 10 (Результати мікробіологічного ний агент в рідинах для полоскання ротової пороутримання) жнини, СРС була визначена відносна активність Гідроксиапатитові диски були покривають пліпроти мутованих стрептококів, використовуючи вкою слини Ці ДИСКИ були покриті тестовим розчиоксонол (DiBAC4(3)) та Biorad Bryte Flow Cytometr ном дві хвилини, після чого два рази промивались Отримали слідуючі результати деюнізованою водою Тестовий розчин був протестований не розбавлений та при розведенні 1 5 ЮОші кожної з рідин для полоскання ротової Диски після цього поміщають на поверхню агаропорожнини по прикладах 7, 1 та контрольного розвої пластини з посівом Propionobacter acnes Викочину СРС з амідобетаїном, було додано в 2мл ристовували Brain Heart Infusion агар та пластину об'єм PBS з приблизно 107 мутованих стрептоковитримували при 37°С два дні в анаеробних умоків NTCT 10904 на мл До кожного з цих розчинів вах було додано Юші розчину оксонолу 1мг/мл Зміна флуоресценції відмічалась 20хв використовуючи Зони інгібування вимірювалась, визначались Biorad Bryte Flow Cytometr Для кожного з трьох мікробіологічна активність втриманого на диску тестованого розчинів, побудована залежність сеСРС редньої флуоресценції (збудження 470 - 495/емісія Рідина для полоскання ротової порожнини по 520 - 550нм) від часу прикладу 1 дає зону інгібування в 18 65 при розбавленні 1 5 та 21 08 не розбавлений Графік, представлений на малюнку 1, ясно показує вищу флюорасценцію мутованих стрептокоРідина для полоскання ротової порожнини по ків в присутності рідини для полоскання ротової прикладу 6 дає зону інгібування в 20 11 при розвепорожнини по прикладу 7 в порівнянні з рідиною денні 1 5 та 23 58 не розбавлений для полоскання ротової порожнини по прикладу 1 Рідина-плацебо для полоскання ротової пороЦе показує, що значно більших пошкоджень клітижнини, що не містить СРС, але з кокоамідопропілнам (до р < 0 05) мутованих стрептококів наносить бетаїном не показує активності не розбавлений формули, що містять амідобеташи ніж формули або при розведенні 1 5, а 0 05% розчин СРС дає без них зону інгібування в 20 98 при розведенні 1 5 та 24 83 не розбавлений Ці результати знову підтверджує переваги Отримані результати показують, що амідобеамідобеташу з СРС 11 50766 ЧАС ФіГ ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 12