Ремінералізуюча композиція

1 Двофазова ремінералізуюча композиція, яка містить а) як перший компонент - водну кальцієву фазу, що містить розчинну у воді сіль кальцію, яка забезпечує іони кальцію у КІЛЬКОСТІ ВІД 0,05 до 10 % ваги кальцієвої фази, та б) як другий компонент - водну фосфатну фазу, що містить стабілізуючу КІЛЬКІСТЬ поліфосфатної солі та розчинну у воді фосфатну сіль, яка забезпечує іони фосфату у КІЛЬКОСТІ від 0,05 до 10 % ваги фосфатної фази, зазначені дві фази зберігаються окремо до використання, потім при змішуванні вони дають одну фазу, яка має рН від 2,0 до 5,0 та молярне відношення ІОНІВ кальцію до ІОНІВ фосфату від 0,5 1 до 5 1, та здатна до ремінералізацм зубів 2 Композиція за п 1, яка відрізняється тим, що сіль кальцію дає іони кальцію у КІЛЬКОСТІ ВІД 1 до 5 % від ваги кальцієвої фази 3 Композиція ПО за п 1 або п 2, яка відрізняється тим, що сіллю кальцію є хлорид кальцію, можливо у суміші з лактатом кальцію 4 Композиція за будь-яким з пп 1 - 3, яка відрізняється тим, що фосфатна сіль забезпечує іони фосфату у КІЛЬКОСТІ від 1 до 5 % від ваги фосфатної фази 5 Композиція за будь-яким з пп 1 - 4, яка відрізняється тим, що поліфосфатною сіллю є поліметафосфат натрію 6 Композиція за будь-яким з пп 1 - 5, яка відрізняється тим, що рН кальцієвої та фосфатної фаз такі, що при змішуванні вони дають рН від 3,5 до 4,0 7 Композиція за будь-яким з пп 1 - 6, яка відрізняється тим, що молярне відношення ІОНІВ кальцію до ІОНІВ фосфату складає від 1 1 до 3 1 8 Композиція за будь-яким з пп 1 - 7, яка містить джерело ІОНІВ фосфату 9 Композиція за будь-яким з пп 1 - 8 в формі полоскання, гелю або засобу для чистки зубів 10 Композиція за будь-яким з пп 1 - 9, яка містить ксиліт 11 Композиція за будь-яким з пп 1 - 10, яка містить ксантанову смолу О ю Даний винахід стосується оральних ГІГІЄНІЧНИХ КОМПОЗИЦІЙ, а саме ремінералізуючих композицій які вміщують джерело ІОНІВ кальцію та джерело Іонів фосфату Подібні композиції використовують для профілактики та лікування карієсу та/або чутливості зубів Перший аспект цього винаходу передбачає ремінералізуючу композицію, яка містить а) як перший компонент - водну кальцієву фазу, яка вміщує розчинну у воді сіль кальцію, яка забезпечує іони кальцію у КІЛЬКОСТІ ВІД 0,05 до 10% від ваги кальцієвої фази, та б) як другий компонент - водну фосфату фазу, яка вміщує стабілізуючу КІЛЬКІСТЬ поліфосфатної солі та розчинну у воді фосфатну сіль, яка забезпечує іони фосфату у КІЛЬКОСТІ від 0,05 до 10% від ваги фосфатної фази, зазначені дві фази витримують окремо до використання, потому при змішуванні вони дають одну фазу, яка має рН від 2,0 до 5,0 та молярне відношення ІОНІВ кальцію до ІОНІВ фосфату від 0,5 1 до 5 1, та здатна до ремінералізацм зубів Композиції за даним винаходом мають перевагу у підсиленні глибокої ремінералізацм та тому очікують, що вони будуть використовуватися у профілактиці та лікуванні карієсу та/або чутливості 51721 зубів При їх використанні іони кальцію та фосфату залишаються розчинними завдяки початковому рН використовуємих композицій, та можуть глибоко дифундувати у карієсні пошкодження та/або дентині канальці У той час коли рН підвищується у середині зуба, наприклад внаслідок подальшої дії слини, відбувається осадження фосфату кальцію, яке призводить до глибокої ремінералізацм Доцільно, щоб сіль кальцію забезпечувала іони кальцію у КІЛЬКОСТІ від 1 до 5 %, бажано - від 2 до 3 % від ваги кальцієвої фази Прийнятні приклади солей кальцію включають до себе форміат кальцію, лактат кальцію, нітрат кальцію та їх суміші, та бажано являють собою хлорид кальцію чи суміш хлориду кальцію та лактату кальцію Доцільно, щоб фосфатна сіль забезпечувала іони фосфату у КІЛЬКОСТІ від 1 до 5%, бажано - від 2 до 3% від ваги фосфатної фази Прийнятні приклади фосфатних солей включають до себе динатрій пдрофосфат, дипдрофосфат калію, тринатрій фосфат та, бажано, дипдрофосфат натрію Важливо, щоб фосфатна фаза вміщувала стабілізуючу КІЛЬКІСТЬ поліфосфатної солі, яка поліпшує стабільність при тривалому зберіганні та дієспроможність ремінералізуючої композиції Допустимо, щоб поліфосфатна сіль являла собою пірофосфат або триполіфосфат лужного метала Бажано, щоб вона являла собою поліметафосфат лужного метала, наприклад поліметафосфат натрію (відома по іншому як сіль Грехема (Graham's) або гексаметофосфат натрію) Прийнятно, щоб поліфосфатна сіль була присутня у КІЛЬКОСТІ до 250млн , бажано - від 5 до 200млн \ та найбільш бажано - від 5 до 20млн \ від ваги фосфатної фази рН кальцієвої та фосфатної фаз є такими, що при змішуванні вони дають рН від 2,0 до 5,0 бажано - від 3,0 до 4,5, більш бажано від 3,5 до 4,0, найбільш бажано від 3,5 до 3,8 Вигідно рівні по вазі КІЛЬКОСТІ кальцієвої та фосфатної фаз змішувати перед вживанням Прийнятно, щоб значення рН кальцієвої фази дорівнювало від 3,0 до 7,0, та бажано - від 3,0 до 6,0 Прийнятно, щоб значення рН фосфатної фази дорівнювало від 3,0 до 6,5, та бажано - від 3,5 до 6,0 Молярне співвідношення ІОНІВ кальцію і фосфату повинно бути таким, щоб забезпечити ефективну ремшералізацію зубів Прийнятне молярне співвідношення ІОНІВ кальцію та фосфату становить від 1 1 до 3 1, наприклад 2 1 Переважно композиція за даним винаходом вміщує у складі фосфатної фази джерело ІОНІВ фториду, таких як фторид лужного металу (наприклад фторид натрію), фториду зміна або монофторфосфату лужного металу(наприклад монофторфосфат натрію) Присутність ІОНІВ фториду сприяє постійному осадженню фосфату кальцію у виді пдроксіапатита під час процесу ремінералізацм Прийнятно, щоб композиція вміщувала від 50 до 2500млн 1 ІОНІВ фториду, наприклад від 100 до 1500млн 1 ІОНІВ фториду від ваги усієї композиції Альтернативно композиція вміщує каталітичну КІЛЬКІСТЬ ІОНІВ фториду, бажано з фториду натрію, наприклад до 50млн \ Прийнятно - до 20млн \ бажано від 1 до 10млн \ та найбільш бажано від 4 до 6млн 1 ІОНІВ фториду від ваги всієї композиції Прийнятні композиції за даним винаходом включають до себе полоскання, гелі або засоби для чищення зубів, при умові, що кальцієва та фосфатна фаза зберігаються окремо до моменту застосування Наприклад, подібні композиції можуть бути упаковані до контейнеру, такого як пляшка або тюбик, який має дві камери для виділення кожної фази та опоряджений дозуючою насадкою, яка забезпечує контролюєме дозування та, бажано, супутнє змилування вказаних фаз до застосування Альтернативно такі композиції можуть бути упаковані до пакетика, який має дві камери, розділені крихкою ізолюючою прокладкою, яка може бути розірвана перед вживанням, що забезпечує можливість змішування кальцієвої та фосфатної фаз у середині пакетика Кальцієва та фосфатна фази можуть також бути упаковані в окремі контейнери, які можуть дозувати потрібну КІЛЬКІСТЬ кожної фази до змішування та застосування Таким чином, в даному винаході також запропонован набір, який містить окремо упаковані кальцієву та фосфатну фази, як зазначено раніше, котрі при змішуванні дають одну фазу, здатну до ремінеразізацм зубів Композиції за даним винаходом містять ДОЦІЛЬНІ агенти для приготування препаратів, таких як абразиви, поверхнево-активні речовини, зволожувач, загусники, коригенти, підсолоджувателі, замутьнюючи агенти та барвники, консерванти та воду, вибрані з тих агентів, котрі звичайно використовують в композиціях для ГІГІЄНИ ротової порожнини для таких цілей, та котрі сумісні з кальцевою та фосфатною фазами, описаними вище Прийнятні для використання в композиціях за даним винаходом поверхнево-активні речовини містять до себе, наприклад, аніоні, неюні, катионі та амфотерні поверхнево-активні речовини та їх суміші Там, де це зручно, прийнятні аніоні поверхнево-активні речовини містять до себе аніоні (С12 ів)алкілсульфати лужних металів, наприклад лаурілсульфат натрію, а також N-ацилсаркозшати та N-ацилтаурши, в котрих ацильна групировка містить від 12 до 16 атомів вуглецю, наприклад, солі лужних металів N-лауроіл, N-мірістоіл та Nпальмітоілсаркозша Прийнятні неюнні поверхнево-активні речовини містять до себе, наприклад, алкілполіглюкозіди, наприклад продукти фірми Henkel під торговою назвою "Plantacare", складні ефіри поліетоксілірованого сорбіту, а саме, моноефіри поліетоксілірованого сорбіту, наприклад РЕС(40)сорбітандизостеарат, та продукти фірми ІСІ під торговою назвою "Tween", поліконденсати етіленоксида та пропіленоксида (полоксамери), наприклад продукти фірми BASF - Wyandotte під торговим найменуванням "Pluromc", конденсати, пропіленгликоля, поліетоксілірованне пдріроване касторове масло, наприклад, кремофори, та ефіри сорбітана та жирних кислот Прийнятні амфотерні амфотерні поверхнево 51721 аісгивні речовини містять до себе, наприклад довголанцюгові ПОХІДНІ імідазола, такі як продукт фірми Miranol під торговою назвою "Miranol C2M", довголанцюгові алкілбеташи, таки как продукт фірми Albnght+Wilson, продаваний під торговою назвою "Empigen ВВ", довголанцюгові алкіламідоалкілбеташи, таки як кокамідопропілбеташ, а також їх суміші Прийнятні катіоні поверхнево-активні речовини містять до себе сіль О,І_-2-пірролідон-5-карбоновоі кислоти та етил-І\І-кокоіл-І_-арпната, продаваемую фірмой Ajmomoto Co Inc під торговою назвою САЕ, а також кокамідопропіл PG димонійхлоридфосфат та лаурамідопропіл PG димонійхлорид фосфат, доступні від Mona Corporation під торговими назвами Monaquat PTC та Monaquat PTL ВІДПОВІДНО Поверхнево-активна речовина, головним чином, присутня у діапазоні від 0,005 до 20%, бажано - від 0,1 до 10%, та найбільш бажано - від 0,1 до 5% від всієї вага композиції Прийнятні загусники для препаратів у виді гелів або засобів для чищення зубів містять до себе, наприклад, неюні загусники, таки, як наприклад прості ефіри (Сі є)алкілцелюлози, наприклад метилцелюлози, прості ефіри гідроксиді є)ал кіл целюлози, наприклад пдроксиетилцеллюлози та пдроксипропілцеллюлози, прості ефіри (Сг б)епоксід-модифікованоі (Сі є)ал кіл целюлози, наприклад пдроксипропілметилцелюлози, а також їх суміші Можуть бути використані ІНШІ загусники, такі як природні та синтетичні смоли або смолоподібні матеріали, такі як ірландський мох, ксантанова смола, трагакантовая камедь, натриєва карбоксіметилцелюлоза, полівшілпірролідон, крахмал та загуснюючи дюксиди кремнію Бажано, щоб загусником була ксантанова смола Переважно загусник присутній в діапазоні від 0,01 до 30%, бажано від 0,1 до 15%, та найбільш бажано від 1 до 5% від маси всієї композиції Прийнятні зволожувачи, яки використовують в композиціях за даним винаходом містять до себе, наприклад, гліцерин, ксиліт, сорбіт, пропіленгліколь або поліетиленгліколь, або їх суміші, вказаний зволоджувач може бути присутній в діапазоні від 5 до 30%, бажано - від 5 д 20%, та найбільш бажано від 5 до 15% від маси всієї композиції Найкращим зволожувачем є ксиліт, котрий може підсилювати ремшералізацію зубів Прийнятні абразиви для використання в композиціях для чистки зубів за даним винаходом містять до себе карбонат кальцію, фосфати кальцію, пірофосфати кальцію, нерозчинний метафосфат натрію, алюмосілікат натрію, оксид натрію, оксид алюмінію, пдратарований оксид алюмінію, ортофосфат цинку, частки пластику та дюксид кремнію, з котрих бажаним абразивом є дюксид кремнію Прийнятні дюксиди кремнію містять у собі природні аморфні дюксиди кремнію, такі, як наприклад діатомова земля, та синтетичні аморфні дюксиди кремнію, такі як осаджені дюксиди кремнію та силікагелі, утому числі силікаксерогелі Прийнятні силікаксерогелі описані у патенті США - US 3538230 Прийнятні марки осаджених дюксидов кремнію мають BET площини поверхні в діапазоні від 20 до 300, та найкраще від 20 до 100м /г та середні розміри англомератов від 2 до 50, та найкраще - від 5 до 30м Прийнятними осадженими дюксидами кремнію та силікаксерогелями є продукти фірм Degussa та W R Grade Corporation Davison Chemical Division під торговими найменуваннями Sident та Syloblank ВІДПОВІДНО Переважно дюксид кремнію являє собою "низькоанюний" дюксид кремнію Використовуємий при цьому термін "низьканюні" дюксиди кремнію відносяться до таких оксидів кремнію, в котрих вміст анюних домішок, таких як сульфат натрію та силікат натрію, звичайно виникаючих під час процесу виготовлення, завдяки старанному контролю процесу виготовлення "Низькоанюні" дюксиди кремнію прийнятно містять менш 1%, бажано менш 0,5%, переважно- менш ніж 0,25% по вазі анюних домішок Подібні прийнятні "низькоанюні" дюксиди кремнію ВІДОМІ (ЕР 0368130 (Proctor & Gamble), ЕР 0315503 та ЕР 0396459 (PJione-Poulenc), та WO 90/05113 (J М НиЬегСоф)) Альтернативно, марки існуючих у продажу дюксида кремнію з юними домішками можуть бути виготовлені прийнятними за допомогою промивання їх деюнізованої водою Вимірювання можуть використовуватися для контролю ефективності такого промивання Прийнятно, щоб провідність води після промивання знижувалася до менш ніж 200мксіменс/см Прийнятні" низькоанюні" дюксиди кремнію включають до себе марку RP93, виробляємую фірмою Rhone-Poulenc Прийнятні композиції для чистки зубів містять від 5 до 80%, та бажано - від 10 до 60% по вазі абразиву Композиції за даним винаходом можуть бути виготовлені за допомогою змішування інгредієнтів у ВІДПОВІДНИХ відносних кількостях у будь-якому зручному порядку, та потім, якщо необхідно, доведення рН з отриманням бажаного кінцевого значення У даному винаході також запропонован спосіб ремінералізацм зубів, за яким індивідууму, який и потребує, вводять ефективну КІЛЬКІСТЬ композиції за даним винаходом Композиції за даним винаходом можуть наноситися на зуби стандартним способом, після старанного змішування кальцієвої та фосфатної фаз перед застосуванням Подібні композиції можуть наноситися від 1 до 4 разів на день на протязі достатнього часу та у КІЛЬКОСТІ достатньої для того, щоб здійснити ремінералізацію зубів Наприклад, одне нанесення може дати від 0,05 до 0,5 грамів ІОНІВ кальцію та від 0,05 до 0,5 грамів Іонів фосфату, при молярному відношенні кальцію та фосфату від 0,05 1 до 5 1 та може зберігатися у контакті з зубами на протязі від ЗО секунд до ЗО хвилин, бажано - від 5 до 20 хвилин, наприклад біля 10 хвилин Засіб для чищення зубів або гель можуть бути зручно нанесені за допомогою щітки Полоскання зручно застосовувати у виді рідини для полоскання рота Що найкраще гель може бути нанесен на зуби у зубній насадці (по одній на кожний зубний ря 51721 док), котра бажано сформована так, щоб вона щільно облягала зуби індивідуума Полоскання аналогічно може бути нанесено на зуби в зубній насадці, котра бажано містить губку, 8 сприяючу утриманню композиції у виді полоскання в тісному контакті з зубами Винахід додатково проілюстровано нижченаведеними прикладами Приклад 1 Гель приготували наступним чином ГЕЛЬ Кальцієва фаза Фосфатна фаза КІЛЬКІСТЬ КІЛЬКІСТЬ 80,091 7,609 80,441 --- 3,638 0,221 0,100 0,100 3,000 10,000 0,100 1,500 0,400 0,400 рН 4,31 Початковий матеріал Кип'ячена демшералізована вода Кальцію хлорид дипдрат Дипдрофосфат натрію моногідрат Фторід натрію (1%-ний розчин) Поліфосфат натрію (1%-ний розчин) Бензажонійхлорид Кремофор RH60 Ксиліт Натрієва сіль сахарину Keltrol RD (ксантанова смола) Корігент Корігент РН при змішуванні 0,100 0,500 10,000 0,100 1,500 -- рН 4,91 Приклад 2 Полоскання приготували наступним чином ПОЛОСКАННЯ Кальцієва фаза Фосфатна фаза КІЛЬКІСТЬ КІЛЬКІСТЬ 80,691 7,609 80,941 — — — Початковий матеріал Кип'ячена демшералізована вода Кальцію хлорид дипдрат Дипдрофосфат натрію моногідрат Фторід натрію (1 %-ний розчин) Поліфосфат натрію (1 %-ний розчин) Бензалконійхлорид Кремофор RH60 Ксиліт Натрієва сіль сахарину Keltrol RD (ксантанова смола) Корігент Корігент РН при змішуванні 3,638 0,221 0,100 0,100 4,000 10,000 0,100 0,100 0,500 10,000 0,100 — — — рН 5,23 — — 0,400 0,400 рН 4,33 Приклад З Полоскання приготували наступним чином ПОЛОСКАННЯ Кальцієва фаза Початковий матеріал Кип'ячена демшерадізована вода Кальцію хлорид дипдрат Дипдрофосфат натрію моногідрат Фтррід натрію (1%-ний розчин) Поліфосфат натрію (1%-ний розчин) Бензалконійхлорид Кремофор RH60 Ксиліт Натрієва сіль сахарина Фосфатна фаза КІЛЬКІСТЬ КІЛЬКІСТЬ до 100 7,609 До 1000 — 3,638 0,221 0,100 0,100 3,000 10,000 0,100 — — — 0,100 0,500 10,000 0,100 51721 10 Продовження прикладу З Полоскання приготували наступним чином Keltrol RD (ксантанова смола) Корігент Корігент' РН при змішуванні 0,500 — — рН 5,23 0,500 0,400 0,400 рН 4,33 Приклад 4 Засіб для чищення зубів приготували наступним чином ЗАСІБ ДЛЯ ЧИЩЕННЯ ЗУБІВ Кальцієва фаза Початковий матеріал Кип'ячена демшералізована вода Кальцію хлорид дипдрат Дипдрофосфат натрію моногідрат Поліфосфат натрію Гліцерин Натрієва сіль сахарина Монофторофосфат натріюч> Пдратировании діоксид кремнію (поліруючий агент) Гідратирований діоксид кремнію (загусник) Бензалконійхлорид Ксантанова смола ( Метилкокоїл таурат натрію PEG-60 Гідрогенізіроване касторове масло Корігент РН при змішуванні Фосфатна фаза КІЛЬКІСТЬ КІЛЬКІСТЬ 51,691 7,609 54,101 — — 3,638 0,001 20,000 0,200 1,560 10,000 5,000 0,100 1,500 1,500 2,000 0,400 рН 5,0-6,0 20,000 0,200 — 10,000 5,000 0,100 1,500 1,500 2,000 0,400 рН 5,0-6,0 — Приклад 5 Гель приготували наступним чином ГЕЛЬ Кальцієва фаза Початковий матеріал Кип'ячена демшералізована вода Кальцію хлорид дипдрат Кальцію лактат Дипдрофосфат натрію моногідрат Фторід натрію (1%-ний розчин) Поліфосфат натрію (1%-ний розчин) Бензалконійхлорид 50%-ний розчин Кремофор RH40 Ксиліт Натрієва сіль сахарину Keltrol RD (ксантанова смола) Корігент 90%-ний розчин молочної кислоти РН при змішуванні дорівнює 3,5 Приклад 6 Спосіб вимірювання ремінералізацм Ремінералізуючи якості вимірювали мікрорентгенографічним способом на пористих дисках із пдроксіапатита Пористі диски із пдроксіапатита (пористість 53%, ст откл 0,7%) піддавали 4 циклам мінералізації відомим способом (ORCA congress 1996, abstract no 29, Cser, Wiedemann and Klmger) Фосфатна фаза КІЛЬКІСТЬ КІЛЬКІСТЬ 73,794 4,317 6,789 78,641 — — — ~ 3,638 0,221 0,100 0,200 5,000 10,000 0,100 1,300 0,400 3,00 РН3.10 рН4,31 0,200 0,500 10,000 0,100 1,300 ~ ~ ~ Цикли проводилися наступним чином Обробка за проміжок часу у 2 - 20 хвилин запропонованим ремінералізуючим продуктом (REML), підвищення рН до REM-H розчином штучної слюни з рН 6,5 (1моль Са, 1 моль фосфату, рН 6,5) (час ЛІНІЙНОГО наростання) та стаціонарна фаза довжиною до 65 хвилин REM-профілі, отриманні у прикладах, мають наступний вигляд 51721 12 11 2 / 0 / 63 або 20 / 0 / 40, Результати говорять про добру кореляцію гравіметрическихта рентгенографіческих результатів що означає 2 хвилини REM-L, миттєве змінення рН, 63 хвилини REM-H Гравіметричні результати для наведених приМінеральне накопичення вимірювали як гравімера 1 та примера 3 наведені нижче метрическі, так і рентгенографічески Гравіметричні результати для приклада 1 (Гель) Профіль ремінералізацм 5/0/60 7,5/0/57,5 Мінеральне накопичення після 4-х циклів (в мг) 0,8 мг 1,02мг Гравіметричні результати для приклада 2 (Полоскання) Профіль ремінералізацм 0,5/0/64,5 2/0/63 Мінеральне накопичення після 4-х циклів (в мг) 1,4мг 1,9мг ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 20/0/45 1,7мг