Фармацевтична композиція, що містить інгібітор hmg редуктази, стабілізація інгібітора триосновною фосфатною сіллю та спосіб одержання стабілізованої фармацевтичної композиції
Формула / Реферат
1. Фармацевтична композиція, що містить (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-[метил(метилсульфоніл)аміно]-піримідин-5-іл]-(3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт і триосновну фосфатну сіль, в якій катіон є багатовалентним.
2. Фармацевтична композиція за п.1, в якій триосновну фосфатну сіль, в якій катіон є багатовалентним, вибирають з триосновного фосфату кальцію, триосновного фосфату магнію і триосновного фосфату алюмінію.
3. Фармацевтична композиція за п.1 або 2, в якій триосновна фосфатна сіль, в якій катіон є багатовалентним, являє собою триосновний фосфат кальцію.
4. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп.1-3, в якій співвідношення триосновної фосфатної солі і активного інгредієнта знаходиться в межах від 1 : 80 до 50 : 1 за масою.
5. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пп., що додатково містить один або декілька наповнювачів, зв'язуючих речовин, дезінтегрантів або мастильних речовин.
6. Фармацевтична композиція для перорального введення, що містить (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]-(3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт, один або декілька наповнювачів, одну або декілька зв'язуючих речовин, один або декілька дезінтегрантів, одну або декілька мастильних речовин і триосновну фосфатну сіль, в якій катіон є багатовалентним.
7. Фармацевтична композиція за п.6, в якій активний інгредієнт присутній в кількості від 1 до 80% мас. композиції.
8. Фармацевтична композиція за п.6 або 7, в якій триосновна фосфатна сіль присутня в кількості від 1 до 50 % мас. композиції.
9. Фармацевтична композиція за п.6, 7 або 8, в якій наповнювач присутній в кількості від 30 до 90 % мас. композиції.
10. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп.6-9, в якій зв'язуюча речовина присутня в кількості від 2 до 90 % мас. композиції.
11. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп.6-10, в якій дезінтегрант присутній в кількості від 2 до 10 % мас. композиції.
12. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп.6-11, в якій мастильна речовина присутня в кількості від 0,5 до 3 % мас. композиції.
13. Фармацевтична композиція за п.6, що містить (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-[метил(метилсульфоніл)аміно]-піримідин-5-іл]-(3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт, триосновний фосфат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, лактозу, натрійкрохмальгліколят, бутильований гідрокситолуол і стеарат магнію.
14. Фармацевтична композиція за п.6, що містить (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-[метил(метилсульфоніл)аміно]-піримідин-5-іл]-(3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт, триосновний фосфат кальцію, повідон, мікрокристалічну целюлозу, маніт, натрійкрохмальгліколят, бутильований гідрокситолуол і стеарат магнію.
15. Фармацевтична композиція за п.6, що містить (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-[метил(метилсульфоніл)аміно]-піримідин-5-іл]-(3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт, триосновний фосфат кальцію, кросповідон, мікрокристалічну целюлозу, лактозу і стеарат магнію.
16. Фармацевтична композиція за п.6, що містить (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-[метил(метилсульфоніл)аміно]-піримідин-5-іл]-(3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт, триосновний фосфат кальцію, повідон, мікрокристалічну целюлозу, лактозу, натрійкрохмальгліколят, бутильований гідрокситолуол і стеарат магнію.
17. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп.6-16, в якій активний інгредієнт являє собою кальцієву сіль (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]-(3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти.
18. Застосування триосновної фосфатної солі, в якій катіон є багатовалентним, як стабілізатора сполуки (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-[метил(метилсульфоніл)-аміно]піримідин-5-іл]-(3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі.
19. Застосування за п.18, де триосновну фосфатну сіль, в якій катіон є багатовалентним, вибирають з триосновного фосфату кальцію, триосновного фосфату магнію і триосновного фосфату алюмінію.
20. Застосування за п.18 або 19, де триосновна фосфатна сіль, в якій катіон є багатовалентним, являє собою триосновний фосфат кальцію.
21. Спосіб одержання стабілізованої фармацевтичної композиції, що включає введення триосновної фосфатної солі, в якій катіон є багатовалентним, в фармацевтичну композицію, що містить сполуку (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-[метил(метилсульфоніл)аміно]-піримідин-5-іл]-(3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.
22. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп.1-5, в якій активний інгредієнт являє собою кальцієву сіль (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-[метил(метилсульфоніл)аміно]-піримідин-5-іл]-(3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти.
Текст
1 Фармацевтична композиція, що містить (Е)7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)амшо]-піримідин-5-іл](ЗР,53)-3,5-дигідроксигепт-6-енову кислоту або и фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт і триосновну фосфатну сіль, в якій катіон є багатовалентним 2 Фармацевтична композиція за п 1, в якій триосновну фосфатну сіль, в якій катіон є багатовалентним, вибирають з триосновного фосфату кальцію, триосновного фосфату магнію і триосновного фосфату алюмінію 3 Фармацевтична композиція за п 1 або 2, в якій триосновна фосфатна сіль, в якій катіон є багатовалентним, являє собою триосновний фосфат кальцію 4 Фармацевтична композиція за будь-яким з пп 13, в якій співвідношення триосновної фосфатної солі і активного інгредієнта знаходиться в межах від 1 80 до 50 1 за масою 5 Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пп , що додатково містить один або декілька наповнювачів, зв'язуючих речовин, дезштегрантів або мастильних речовин 6 Фармацевтична композиція для перорального введення, що містить (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)амшо]піримідин-5-іл](ЗР,53)-3,5-дигідроксигепт-6-енову кислоту або и фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт, один або декілька наповнювачів, одну або декілька зв'язуючих речовин, один або декілька дезштегрантів, одну або декілька мастильних речовин і триосновну фосфатну сіль, в якій катіон є багатовалентним 7 Фармацевтична композиція за п 6, в якій активний інгредієнт присутній в КІЛЬКОСТІ від 1 до 80% мас композиції 8 Фармацевтична композиція за п 6 або 7, в якій триосновна фосфатна сіль присутня в КІЛЬКОСТІ ВІД 1 до 50 % мас композиції 9 Фармацевтична композиція за п 6, 7 або 8, в якій наповнювач присутній в КІЛЬКОСТІ ВІД ЗО до 90 % мас композиції 10 Фармацевтична композиція за будь-яким з пп 6-9, в якій зв'язуюча речовина присутня в КІЛЬКОСТІ від 2 до 90 % мас композиції 11 Фармацевтична композиція за будь-яким з ппб-10, в якій дезштегрант присутній в КІЛЬКОСТІ ВІД 2 до 10 % мас композиції 12 Фармацевтична композиція за будь-яким з ппб-11, в якій мастильна речовина присутня в О КІЛЬКОСТІ від 0,5 до 3 % мас композиції 13 Фармацевтична композиція за п 6, що містить (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)амшо]-піримідин-5-іл](ЗР,53)-3,5-дигідроксигепт-6-енову кислоту або и фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт, триосновний фосфат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, лактозу, натрійкрохмальгліколят, бутил ьований пдрокситолуол і стеарат магнію 14 Фармацевтична композиція за п 6, що містить (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)амшо]-піримідин-5-іл](ЗР,53)-3,5-дигідроксигепт-6-енову кислоту або и фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт, триосновний фосфат кальцію, повідон, мікрокристалічну целюлозу, маніт, натрійкрохмальгліколят, бутил ьований пдрокситолуол і стеарат магнію 15 Фармацевтична композиція за п 6, що містить (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)амшо]-піримідин-5-іл](3R,5S)-3,5-flHriflpoKcnrenT-6-eHOBy кислоту або и фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт, триосновний фосфат кальцію, крос C O Ю 00 ю 51853 повідон, мікрокристалічну целюлозу, лактозу і стеарат магнію 16 Фармацевтична композиція за п 6, що містить (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)амшо]-піримідин-5-іл](ЗР,53)-3,5-дигідроксигепт-6-енову кислоту або и фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт, триосновний фосфат кальцію, повідон, мікрокристалічну целюлозу, лактозу, натрійкрохмальгліколят, бутил ьований пдрокситолуол і стеарат магнію 17 Фармацевтична композиція за будь-яким з ппб-16, в якій активний інгредієнт являє собою кальцієву сіль (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)амшо]піримідин-5-іл](ЗР,53)-3,5-дигідроксигепт-6-еновоі кислоти 18 Застосування триосновної фосфатної солі, в якій катіон є багатовалентним, як стабілізатора сполуки (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)-амшо]піримідин-5-іл](ЗР,53)-3,5-дигідроксигепт-6-еновоі кислоти або и фармацевтично прийнятної солі 19 Застосування за п 18, де триосновну фосфатну сіль, в якій катіон є багатовалентним, вибирають з триосновного фосфату кальцію, триосновного фосфату магнію і триосновного фосфату алюмінію 20 Застосування за п 18 або 19, де триосновна фосфатна сіль, в якій катіон є багатовалентним, являє собою триосновний фосфат кальцію 21 Спосіб одержання стабілізованої фармацевтичної композиції, що включає введення триосновної фосфатної солі, в якій катіон є багатовалентним, в фармацевтичну композицію, що містить сполуку (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл2-[метил(метилсульфоніл)аміно]-піримідин-5-іл](ЗР,53)-3,5-дигідроксигепт-6-енову кислоту або и фармацевтично прийнятну сіль 22 Фармацевтична композиція за будь-яким з пп 1-5, в якій активний інгредієнт являє собою кальцієву сіль (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)амшо]-піримідин-5-іл](3R,5S)-3,5-flHriflpoKCHrenT-6-eHOBOi кислоти Винахід відноситься до фармацевтичних композицій, і більш конкретно, до фармацевтичних композицій, що містять (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)амшо]піримідин-5-іл](3R,5S)-3,5-flHriflpoKcnrenT-6-eHOBy кислоту або и фармацевтичне прийнятну сіль (яка далі називається "Агент"), зокрема натрієву і кальцієву солі, і особливо кальцієву сіль, біс[(Е)-7-[4-(4фторфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)амшо]-піримідин-5-іл](3R,5S)-3,5-flHriflpoKCHrenT-6-eHOBOi кислоти] кальцієву сіль (формули І, представленої нижче) Такий Агент розкритий як інгібітор З-пдрокси-3метилглутарил СоА редуктази (HMG СоА редуктази) в Європейській Патентній заявці, Публікація №0521471, і в Bioorganic and Medical Chemistry (1997), 5(2), 437-444, і є корисним при лікуванні пперхолестеринемм, пперліпідпротеїнемм і атеросклерозу Проблема, пов'язана з Агентом, полягає в тому, що в певних умовах він зазнає розкладання Це ускладнює одержання продукту і забезпечення фармацевтичної композиції з адекватним терміном зберігання Основними продуктами розкладання, що утворюються є ВІДПОВІДНИЙ (3R.5S) лактон (який далі називається "лактон") і продукт окислення (який далі називається "В2") в якому пдроксигрупа, суміжна з вуглець-вуглецевим подвійним зв'язком, окислюється до кетонової функціональної групи Тому важливо знайти фармацевтичну композицію Агента, яка залишається стабільною протягом тривалого періоду часу Також переважно, щоб така композиція мала хорошу текучість для полегшення переробки її в одиничну лікарську форму для перорального введення, наприклад, в таблетки, і хороші характеристики дезінтеграції і розчинність при переробці в таблетки для перорального введення, і щоб при цьому такі таблетки могли мати різні характеристики МІЦНОСТІ Також бажано, щоб такі таблетки мали зручний розмір, що забезпечує легкість введення Фармацевтичні композиції деяких солей 7заміщеноі-3,5-дипдрокси-6-гептеновоі кислоти, які є інгібіторами HMG СоА редуктази, розкриті в патенті Великобританії" 2262229 Ці композиції вимагають присутності лужного середовища (такого як карбонат або бікарбонат), здатного доводити рН водного розчину або дисперсії композиції, щонайменше, до 8 У цей час була знайдена нова фармацевтична композиція Агента, яка володіє переважними властивостями і яка вирішує одну або декілька проблем, пов'язаних з одержанням композиції Агента ВІДПОВІДНО, перший аспект даного винаходу відноситься до фармацевтичної композиції, що містить Агент і триосновну фосфатну сіль, в якій катіон є багатовалентним Другий аспект даного винаходу відноситься до застосування триосновної фосфатної солі, в якій катіон є багатовалентним, для стабілізації Агента Триосновна фосфатна сіль, в якій катіон є багатовалентним, включає, наприклад, триосновний фосфат кальцію, триосновний фосфат магнію і триосновний фосфат алюмінію Триосновний фосфат кальцію є особливо переважним Співвідношення триосновної фосфатної солі і Агента в фармацевтичній композиції знаходиться, наприклад, в межах від 1 80 до 50 1 по масі, наприклад від 1 50 до 50 1 по масі, наприклад таке, як від 1 10 до 10 1 по масі, і більш конкретно, від 1 5 до 10 1 помасі Переважно, фармацевтичну композицію по винаходу приготовляють у вигляді лікарської форми для перорального введення, такої як таблетки 51853 Отже, наступний аспект даного винаходу відноситься до фармацевтичної композиції, що містить Агент, триосновну фосфатну сіль, в якій катіон є багатовалентним, і один або декілька наповнювачів, зв'язуючих речовин, дезштегрантів (розрихлювачів) або мастильних речовин Ще один аспект даного винаходу відноситься до фармацевтичної композиції для перорального введення, що містить Агент, один або декілька наповнювачів, одну або декілька зв'язуючих речовин, один або декілька дезштегрантів, одну або декілька мастильних речовин і триосновну фосфатну сіль, в якій катіон є багатовалентним ВІДПОВІДНІ наповнювачі включають, наприклад, лактозу, цукор, крохмалі, модифіковані крохмалі, маніт, сорбіт, неорганічні солі, ПОХІДНІ целюлози (наприклад, мікрокристалічну целюлозу, целюлозу), сульфат кальцію, ксиліт і лактит ВІДПОВІДНІ зв'язуючі речовини включають, наприклад, полівшілпіролідон, лактозу, крохмалі, модифіковані крохмалі, цукри, смолу акації, смолу трагаканту, гуарову смолу, пектин, зв'язуючі на основі воску, мікрокристалічну целюлозу, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, пдроксипропілметшщелюлозу, гід роксіетил целюлозу, гідрокси пропіл целюлозу, СПІВПОЛІВІДОН,'желатин і альгінат натрію ВІДПОВІДНІ дезштегранти включають, наприклад, натрієву кроскармелозу, кросповідон, ПОЛІВІнілпіролідон, натрійкрохмальгліколят, кукурудзяний крохмаль, мікрокристалічну целюлозу, пдроксипропілметилцелюлозу і пдроксипропілцелюлозу ВІДПОВІДНІ мастильні речовини включають, наприклад, стеарат магнію, стеаринову кислоту, пальмітинову кислоту, стеарат кальцію, тальк, віск карнауби, гідровані рослинні олії, мінеральне масло, поліетиленгліколи і стеарилфумарат натрію Додаткові традиційні ексципієнти, які можуть бути додані, включають консерванти, стабілізатори, антиоксиданти, сприяючі текучості кондицюнуючі добавки на основі двоокису кремнію, речовини, перешкоджаючі прилипанню або речовини, сприяючі ковзанню Інші ВІДПОВІДНІ наповнювачі, зв'язуючі речовини, дезштегранти, мастильні речовини і додаткові ексципієнти, які можуть бути використані, описані в Handbook of Pharmaceutical Exclplents, 2 n d Edition, American Pharmaceutical Association, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2 n d Edition, Lachman, Leon, 1976, Pharmaceutical Dosage Forms Tablets Volume 1, 2 n d Edition, Lieberaian, Herbert A, et al, 1989, Modern Pharmaceutics, Banker, Gilbert and Rhodes, Christopher T, 1979, and Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Edition, 1975 Типово, Агент присутній в КІЛЬКОСТІ в межах від 1 до 50%, і переважно від 1 до 20%мас (особливо від 2 до 15%) композиції Типово, триосновна фосфатна сіль, така як триосновнии фосфат кальцію, присутній в КІЛЬКОСТІ в межах від 1 до 50%, наприклад від 1 до 25%, такій як від 1 до 20%, і особливо від 5 до 18%мас Типово, один або декілька наповнювачів присутні в КІЛЬКОСТІ від ЗО до 90% мас Типово, одна або декілька зв'язуючих речовин присутні в КІЛЬКОСТІ від 2 до 90%мас Типово, один або декілька дезштегрантів присутні в КІЛЬКОСТІ від 2 до 10%мас , і особливо від 4 до 6%мас Буде зрозуміле, що певний ексципієнт може виконувати роль як зв'язуючого, так і наповнювача, або ж зв'язуючого, наповнювача і дезштегранту Типово, об'єднана КІЛЬКІСТЬ наповнювача, зв'язуючого і дезштегранту становить, наприклад, 7090%мас композиції Типово, одна або декілька мастильних речовин присутні в КІЛЬКОСТІ від 0,5 до 3%, і особливо від 1 до 2%мас Переважні композиції згідно з винаходом включають, наприклад, композиції, що містять Агент, триосновнии фосфат кальцію і ексципієнти, вибрані з лактози, маніту, мікрокристалічної целюлози, повідону, кросповідону, натрийкрохмальгліколяту і стеарату магнію Переважні окремі композиції згідно з винаходом включають, наприклад, композиції, що містять Агент, триосновнии фосфат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, лактозу, натрійкрохмальгліколят, бутильований пдрокситолуол і стеарат магнію, композиції, що містять Агент, повідон, триосновнии фосфат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, маніт, натрійкрохмальгліколят, бутильований пдрокситолуол і стеарат магнію, композиції, що містять Агент, триосновнии фосфат кальцію, кросповідон, мікрокристалічну целюлозу, лактозу і стеарат магнію, і композиції, що містять Агент, повідон, триосновнии фосфат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, лактозу, натрійкрохмальгліколят, стеарат магнію і бутильований пдрокситолуол Якщо використовують лактозу і мікрокристалічну целюлозу, вони, переважно, присутні в масовому співвідношенні приблизно від 1 1 до 3 1 Композиції згідно з даним винаходом, які представляють особливий інтерес, включають, наприклад, конкретні варіанти втілення, представлені нижче в прикладених Прикладах Фармацевтичну композицію згідно з винаходом можна одержати, використовуючи стандартні методи і способи виготовлення, в основному ВІДОМІ з рівня техніки, наприклад, шляхом сухого змішування компонентів Наприклад, Агент, триосновну фосфатну сіль (наприклад, триосновнии фосфат кальцію), один або декілька наповнювачів, одне або декілька зв'язуючих речовин і один або декілька дезштегрантів, а також ІНШІ додаткові ексципієнти, якщо бажано, змішують разом Компоненти суміші перед їх змішуванням, або саму суміш, можна пропустити через сито, наприклад з розміром отворів 400-700меш Потім до суміші додають мастильну речовину, яку також можна пропустити через сито, і змішування продовжують до одержання гомогенної суміші Потім суміш пресують в таблетки Альтернативно, можна застосовувати метод мокрого гранулювання Наприклад, Агент, триосновну фосфатну сіль, один або декілька наповнювачів, одну або декілька зв'язуючих речовин і частину дезштегранту, а також ІНШІ додаткові ексципієнти, якщо бажано, змішують разом, наприклад, з використанням гранулятора, і порошкоподібну суміш гранулюють з використай 51853 ням невеликого об'єму очищеної води Гранулят сушать і пропускають через млин Іншу КІЛЬКІСТЬ дезштегранту і мастильної речовини додають до подрібненої гранульованої суміші, і після змішування отриману гомогенну суміш пресують в таблетки Буде зрозуміло, що можна здійснювати модифікації методів сухого змішування і мокрого гранулювання, включаючи порядок додання компонентів і їх просіювання через сито і змішування до пресування в таблетки, ВІДПОВІДНО ДО принципів, добре відомих з рівня техніки Потім на таблетки може бути нанесене покриття, наприклад за допомогою розпилення, у вигляді композиції плівки на водній основі Покриття може включати, наприклад, лактозу, пдроксипропілметилцелюлозу, триацетин, двоокис титана і окислу заліза Комбінації інгредієнтів покриття є комерційне доступними, наприклад, такі як описані в приведених нижче Прикладах Покриття може складати, наприклад, 0,5-10%мас композиції таблетки, зокрема 1-6%, і переважно 2-3% Покриття, що містять окисли заліза, є особливо переважними, оскільки вони зменшують швидкість утворення продуктів фоторозкладення Агента Ще один аспект даного винаходу відноситься до способу одержання стабілізованої фармацевтичної композиції, який включає змішування Агента з триосновною фосфатною сіллю, в якій катіон є багатовалентним Наступний аспект даного винаходу відноситься до способу одержання стабілізованої, фармацевтичної композиції, який включає введення триосновної фосфатної солі, в якій катіон є багатовалентним, в фармацевтичну композицію, що містить Агент Наступні фармацевтичні композиції, в яких Агент являє собою кальцієву сіль формули І, призначені тільки для ілюстрації винаходу, і жодним чином не для його обмеження Приклад 1 Агент 2,50мг Триосновний фосфат кальцію 20,0мг Мікрокристалічна целюлоза 47,0мг Моногідрат лактози 47,0мг Натрійкрохмальгліколят 3,00мг Бутильований пдрокситолуол 0,05мг Стеарат магнію 1,00мг Агент, мікрокристалічну целюлозу, моногідрат лактози, Натрійкрохмальгліколят, Триосновний фосфат кальцію і бутильований пдрокситолуол змішували разом протягом 10 хвилин Стеарат магнію просівали через сито # 40меш (425мкм) і додавали до суміші і змішування продовжували ще три хвилини Отриману гомогенну суміш пресували в таблетки Таблетки зберігали при 70°С/80% відносної вологості протягом тижня Через тиждень було виявлено, що утворилося тільки 0,11%мас/мас продукту окислення В2 і тільки 0,50%мас/мас лактону Для порівняння, в подібній композиції, в якій 20,0мг триосновного ф7осфату кальцію було замінено на 20,0мг двоосновного фосфату кальцію, було утворено 0,23% мас /мас В2 і 15,61 %мас/мас лактону Агент 2,50мг Повідон 2,50мг 8 Триосновний фосфат кальцію 20,0мг Мікрокристалічна целюлоза 47,0мг Маніт 47,0мг Натрійкрохмальгліколят 3,00мг Бутильований пдрокситолуол 0,05мг Стеарат магнію 1,00мг Агент, повідон, маніт, мікрокристалічну целюлозу, бутильований пдрокситолуол, триосновний фосфат кальцію і натрійкрохмальгліколят (в кількостях, вказаних вище) змішували разом протягом від 5 до 60 хвилин Стеарат' магнію просівали через сито # 40меш (425мкм) і додавали до суміші і змішування продовжували ще три хвилини Отриману гомогенну суміш пресували в таблетки На спресовані таблетки наносили покриття шляхом розпилення на них в ПІДДОНІ ДЛЯ нанесення покриття суміші пдроксипропілметилцелюлози, поліетиленгліколю 400, двоокису титана і окислу заліза (що є в продажу під найменуванням Spectrablend від фірми Warner-Jenkmson) і води Збільшення маси, завдяки покриттю, складало від 1 до 6%мас /мас, і переважно від 2 до 3%мас /мас Таблетки зберігали при 70°С/80% ВІДНОСНІЙ ВОЛОГОСТІ протягом тижня Через тиждень було виявлене, що утворилося тільки 0/06% мас/мас продукту окислення В2 і тільки 2,22%мас/мас лактону Приклад З Агент 2,60мг Кросповідон 3,75мг Триосновний фосфат каль5,66мг цію Мікрокристалічна целюлоза 15,5мг Моногідрат лактози 46,5мг Стеарат магнію 0,94мг Агент і кросповідон змішували разом протягом 5 хвилин, і суміш пропускали через сито з розміром отворів 400-700мкм Після цього через сито пропускали невелику порцію мікрокристалічної целюлози Просіяний через сито матеріал змішували з іншими інгредієнтами (за винятком мастильної речовини) протягом 10 хвилин Стеарат магнію пропускали через сито # 40меш (425мкм) і додавали до суміші, і суміш змішували ще протягом З хвилин Отриману гомогенну суміш пресували в таблетки На спресовані таблетки наносили покриття шляхом розпилення на них в ПІДДОНІ ДЛЯ нанесення покриття суміші моногідрату лактози, пдроксипропілметилцелюлози, триацетину і окислу заліза (що є в продажу під найменуванням Opadry від фірми Colorcon) і води Збільшення маси, завдяки покриттю, складало від 1 до 6%мас /мас , і переважно від 2 до 3%мас /мас Таблетки зберігали при 70°С/80% ВІДНОСНІЙ ВОЛОГОСТІ протягом тижня Через тиждень було виявлено, що утворилося тільки 0,19%мас/мас продукту окислення В2 і тільки 2,71%масУмас лактону Приклад 4 Агент 2,50мг Повідон 2,50МГ Триосновний фосфат кальцію Мікрокристалічна целюлоза Моногідрат лактози Натрійкрохмальгліколят 20,0мг 34,5мг 34,0мг 6,00мг 51853 Стеарат магнію 1,00мг Бутильований гідрокситолуол 0,05мг Частину триосновного фосфату кальцію і бутильований гідрокситолуол змішували протягом ЗО секунд в мішку Агент, повідон, іншу частину триосновного фосфату кальцію, мікрокристалічну целюлозу, моногідрат лактози, суміш триосновного фосфату кальцію/бутильованого гідрокситолуолу і частину натрійкрохмальгліколяту змішували в грануляторі протягом ЗО секунд Порошкоподібну суміш гранулювали з використанням очищеної води протягом 1 хвилини при швидкості додання 70мгл'аблетка/хв Гранульовану суміш сушили в сушарці з псевдозрідженим шаром при 50°С доти, поки втрата при сушці не склала менш, ніж 2%мас/мас Висушену гранульовану суміш пропу 10 скали через млин (наприклад Сотії) Подрібнений гранулят і частину, що залишилася натрійкрохмальгліколяту змішували протягом приблизно 5 хвилин Стеарат магнію пропускали через сито # 40 меш(425мкм) і додавали до суміші, і змішування продовжували ще 3 хвилини Отриману гомогенну суміш пресували в таблетки Таблетки зберігали при 70°С/80% ВІДНОСНІЙ ВОЛОГОСТІ протягом тижня Через тиждень було виявлено, що утворилося тільки 0,23%мас/мас продукту окислення В2 і тільки 0,28%мас/мас лактону Для порівняння, в подібній композиції, в якій 20,0мг триосновного фосфату кальцію було замінено на 20,0мг двоосновного фосфату кальцію, було утворено 0,19%мас /мас В2 і 28,15%мас/мас лактону Са* Формула І ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюPharmaceutical composition comprising hmg reductase inhibitor, stabilization of inhibitor with tribasic phosphate and method for obtaining stabilized pharmaceutical composition
Назва патенту російськоюФармацевтическая композиция, содержащая ингибитор hmg редуктазы, стабилизация ингибитора трехосновной фосфатной солью и способ получения стабилизированной фармацевтической композиции
МПК / Мітки
МПК: A61K 31/505, A61K 31/19
Мітки: одержання, фармацевтично, інгібітор, редуктази, композиції, триосновною, містить, інгібітора, спосіб, стабілізація, композиція, стабілізованої, фармацевтична, фосфатною, сіллю
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/5-51853-farmacevtichna-kompoziciya-shho-mistit-ingibitor-hmg-reduktazi-stabilizaciya-ingibitora-triosnovnoyu-fosfatnoyu-sillyu-ta-sposib-oderzhannya-stabilizovano-farmacevtichno-kompozici.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Фармацевтична композиція, що містить інгібітор hmg редуктази, стабілізація інгібітора триосновною фосфатною сіллю та спосіб одержання стабілізованої фармацевтичної композиції</a>
Попередній патент: Спосіб безперервної реєстрації розтяжних зусиль ланцюга в ланцюговій стрічці ланцюгового скребкового транспортера і вимірювальний пристрій для його здійснення
Наступний патент: Повітряна холодильна установка (варіанти) та турбінне колесо турбодетандера цієї установки
Випадковий патент: Волоконнозміцнений композиційний матеріал із тривимірним петльовим армуванням