Водна інсулінова композиція, парентеральна фармацевтична композиція та спосіб поліпшення хімічної стабільності інсулінової композиції

Номер патенту: 49890

Опубліковано: 15.10.2002

Автори: Хавелунн Свен, Норуп Елсебет, Лангкйєр Ліселотте

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Водна інсулінова композиція, що містить інсулін людини, його аналог та/або його похідну, гліцерин та/або манітол, та від 5 до 100 мМ галогеніду.

2. Інсулінова композиція по п. 1, яка відрізняється тим, що галогенідом є переважно галогенід лужного або лужноземельного металу, краще хлорид, наприклад, хлорид натрію.

3. Інсулінова композиція по п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що вона містить від 100 до 250 мМ, краще від 140 до 250 мМ, ще краще від 160 до 200 мМ гліцерину та/або манітолу.

4. Інсулінова композиція по будь-якому з попередніх пп., яка відрізняється тим, що вона містить аналог інсуліну людини, де позиція В28 - це Asp, Lys, Leu, Val або Аlа, та позиція В29 - це Lys або Pro, або дез(В28-В30), дез(В27) або дез(В30) інсулін людини.

5. Інсулінова композиція по п. 4, яка відрізняється тим, що вона містить аналог інсуліну людини, де позиція В28 це Asp або Lys, та позиція В29 це Lys або Pro, краще інсулін людини з AspВ28 або інсулін людини Lys В28 ProВ29.

6. Інсулінова композиція по п. 4, яка відрізняється тим, що вона містить дез(В30) інсулін людини.

7. Інсулінова композиція по будь-якому попередньому п., яка відрізняється тим, що вона містить від 5 до 60 мМ, краще від 5 до 40 мМ галогеніду.

8. Інсулінова композиція по будь-якому з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що вона містить похідну інсуліну людини, яка має одне або більше ліпофільних замісників, краще ацильований інсулін.

9. Інсулінова композиція по п.8, яка відрізняється тим, що похідна інсуліну вибрана з групи, що складається з В29-Ne-міристоїл-дез(В30) інсуліну людини, В29-Ne-пальмитоїл-дезВ(30) інсуліну людини, В29-Ne-міристоїл інсуліну людини, В29-Ne-пальмитоїл інсуліну людини, В29-Ne-міристоїл-LysB28ProB29 інсуліну людини, В29-Ne-пальмитоїл-LysB28ProB29 інсуліну людини, В30-Ne-міристоїл-ThrB29LysB30 інсуліну людини, В30-Ne-пальмитоїл-ThrB28LysB29 інсуліну людини, В29-Ne-(N-пальмитоїл-Y-глутаміл)-дез(В30) інсуліну людини,  В29-Ne-(N-літохоліл-Y-глутаміл)-дез(В30) інсуліну людини, В29-Ne-(w-карбоксигептадеканоїл)-дез(В30) інсуліну людини та В29-Ne-(w-карбоксигептадеканоїл) інсуліну людини.

10. Інсулінова композиція по п. 9, яка відрізняється тим, що похідна інсуліну являє собою B29-Ne-мipиcтoїл-дeз(B30) інсулін людини.

11. Інсулінова композиція по будь-якому з пп. 8-10, яка відрізняється тим, що вона містить від 10 до 100 мМ, краще від 10 до 70 мМ галогеніду.

12. Інсулінова композиція по будь-якому попередньому п., яка відрізняється тим, що містить аналог інсуліну, також як і похідну інсуліну.

13. Інсулінова композиція по будь-якому з попередніх пп., яка відрізняється тим, що вона містить від 60 до 3000 нмоль/мл, краще від 240 до 1200 нмоль/мл інсуліну людини, аналогу інсуліну або похідної інсуліну.

14. Інсулінова композиція по будь-якому з попередніх пп., яка відрізняється тим, що вона містить від 10 до 40 мкг Zn/100U інсуліну, краще від 10 до 26 мкг Zn/100U інсуліну.

15. Інсулінова композиція по будь-якому з попередніх пп., яка відрізняється тим, що вона містить від 0 до 5 мг/мл, краще від 0 до 4 мг/мл фенольної сполуки.

16. Інсулінова композиція по п. 15, яка відрізняється тим, що вона містить від 0,5 до 4,0 мг/мл, краще від 0,6 до 4,0 мг/мл м-крезолу або від 0,5 до 4,0 мг/мл, краще від 1,4 до 4,0 мг/мл фенолу або їх суміші.

17. Парентеральна фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що вона містить композицію інсуліну по будь-якому з попередніх пп.

18. Спосіб поліпшення хімічної стабільності інсулінової композиції, яка містить інсулін людини або його аналог, або його похідну, який відрізняється тим, що він включає додавання до вищезгаданої композиції гліцерину та/або манітолу, від 5 до 100 мМ галогеніду.

Текст

1 Водна інсулінова композиція, що містить інсулін людини, його аналог та/або його похідну, гліцерин та/або манітол, та від 5 до 100 мМ галогеніду 2 Інсулінова композиція по п 1, яка відрізняється тим, що галогенідом є переважно галогенід лужного або лужноземельного металу, краще хлорид, наприклад, хлорид натрію 3 Інсулінова композиція по п 1 або 2, яка відрізняється тим, що вона містить від 100 до 250 мМ, краще від 140 до 250 мМ, ще краще від 160 до 200 мМ гліцерину та/або манітолу 4 Інсулінова композиція по будь-якому з попередніх пп , яка відрізняється тим, що вона містить аналог інсуліну людини, де позиція В28 - це Asp, Lys, Leu, Val або Ala, та позиція В29 - це Lys або Pro, або дез(В28-В30), дез(В27) або дез(ВЗО) інсулін людини 5 Інсулінова композиція по п 4, яка відрізняється тим, що вона містить аналог інсуліну людини, де позиція В28 це Asp або Lys, та позиція В29 це Lys або Pro, краще інсулін людини з Asp 2 8 або інсулін людини Lys В 2 Pro 2 9 6 Інсулінова композиція по п 4, яка відрізняється тим, що вона містить дез(ВЗО) інсулін людини 7 Інсулінова композиція по будь-якому попередньому п , яка відрізняється тим, що вона містить від 5 до 60 мМ, краще від 5 до 40 мМ галогеніду 8 Інсулінова композиція по будь-якому з пп 1 3, яка відрізняється тим, що вона містить похідну інсуліну людини, яка має одне або більше ліпофільних замісників, краще ацильований інсулін 9 Інсулінова композиція по п 8, яка відрізняється тим, що похідна інсуліну вибрана з групи, що складається з В29-М г -міристоіл-дез(В30) інсуліну людини, В29-М г -пальмитоіл-дезВ(30) інсуліну людини, В29-М г -міристоіл інсуліну людини, В29-М г -пальмитоіл інсуліну людини, B29-N s MipHCTOin-LysB28ProB2S інсуліну людини, B29-N s nanbMHTOin-Lys B28 Pro B2S інсуліну людини, B30-N s MipHCTOin-ThrB29LysB3D інсуліну людини, B30-N s B28 B29 nanbMHTOin-Thr Lys інсуліну людини, B29-N s (г\І-пальмитоіл-У-глутаміл)-дез(В30) інсуліну людини, В29-М г -(М-літохоліл-У-глутаміл)-дез(В30) інсуліну людини, B29-Ns-(coкарбоксигептадеканоіл)-дез(ВЗО) інсуліну людини та В29-М г -(со-карбоксигептадеканоіл) інсуліну людини 10 Інсулінова композиція по п 9, яка відрізняється тим, що похідна інсуліну являє соs бою B29-N -MipHCTOin-fle3(B30) інсулін людини 11 Інсулінова композиція по будь-якому з пп 8-10, яка відрізняється тим, що вона містить від 10 до 100 мМ, краще від 10 до 70 мМ галогеніду 12 Інсулінова композиція по будь-якому попередньому п , яка відрізняється тим, що містить аналог інсуліну, також як і похідну інсуліну 13 Інсулінова композиція по будь-якому з попередніх пп , яка відрізняється тим, що вона містить від 60 до 3000 нмоль/мл, краще від 240 до 1200 нмоль/мл інсуліну людини, аналогу інсуліну або похідної інсуліну 14 Інсулінова композиція по будь-якому з попередніх пп , яка відрізняється тим, що вона містить від 10 до 40 мкг Zn/100U інсуліну, краще від 10 до 26 MKrZn/100U інсуліну 15 Інсулінова композиція по будь-якому з попередніх пп , яка відрізняється тим, що вона містить від 0 до 5 мг/мл, краще від 0 до 4 мг/мл фенольної сполуки 16 Інсулінова композиція по п 15, яка відрізняється тим, що вона містить від 0,5 до 4,0 мг/мл, краще від 0,6 до 4,0 мг/мл м-крезолу або від 0,5 до 4,0 мг/мл, краще від 1,4 до 4,0 мг/мл фено О о 00 49890 лу або їх суміші 17 Парентеральна фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що вона містить композицію інсуліну по будь-якому з попередніх пп 18 Спосіб поліпшення хімічної стабільності інсулінової композиції, яка містить інсулін людини або його аналог, або його похідну, який відрізняється тим, що він включає додавання до вищезгаданої композиції гліцерину та/або манітолу, від 5 до 100 мМ галогеніду Цей винахід стосується водних композицій інсуліну, що містять інсулін людини, або його аналог, або його похідну, препарати якого мають кращу хімічну стабільність Винахід надалі стосується парентеральних рецептур, що містять такі композиції інсуліну, та способу вдосконалення хімічної стабільності препаратів інсуліну Діабет - це загальна назва хвороби людини, яка має надлишок екскреції сечі як при цукровому діабеті, так і нецукровому діабеті Цукровий діабет - це метаболічний розлад, в якому здатність утилізувати глюкозу майже повністю втрачена Приблизно 2% всіх людей страждають на діабет За час, що пройшов від впровадження інсуліну в 1920 роки були досягнуті величезні успіхи у вдосконаленні лікування цукрового діабету Щоб запобігти надмірній глікемії діабетичні пацієнти часто застосовують багаточисельну ін'єкційну терапію, при якій інсулін вводиться з кожним вживанням їжі Для лікування цукрового діабету було запропоновано та використано багато препаратів інсуліну, наприклад, інсулін для постійного введення, інсулін Semilente®, ізофан інсулін, цинкові суспензії інсуліну, протамінний цинковий інсулін та інсулін Ultralente® Оскільки пацієнти, що хворіють на діабет, лікуються інсуліном протягом кількох десятиріч, головною потребою є безпечні і такі, що покращують життя, препарати інсуліну Деякі препарати інсуліну, що серійно виробляються, характеризуються швидким початком дії, ІНШІ препарати мають відносно повільний початок, але виявляють більш або менш тривалу дію ШВИДКОДІЮЧІ препарати інсуліну є зазвичай розчинами інсуліну, в той час як препарати інсуліну, що діють із затримкою, можуть бути суспензіями, що лише солей цинку, або додаванням протаміну, або комбінацією обох Крім того, деякі пацієнти використовують препарати, що мають як швидкий початок дм, так і більш тривалий Такий препарат може бути розчином інсуліну, де суспендовані протамінні кристали інсуліну Деякі пацієнти самі готують кінцевий препарат змішуванням розчину інсуліну із суспензією препарату в співвідношенні, що є бажаним для конкретного пацієнта номанітності сполук інсуліну, аналогічних інсуліну людини Ці аналоги інсуліну мають одну або більше амінокислот, заміщених на ІНШІ амінокислоти, які можуть бути закодовані нуклеотидними послідовностями Оскільки інсулін людини, як пояснено вище, містить 51 амінокислотний залишок, є очевидним, що велика КІЛЬКІСТЬ аналогів інсуліну можлива, й дійсно було виготовлено велику КІЛЬКІСТЬ аналогів з потрібними властивостями У розчинах інсуліну людини з потрібною концентрацією для ін'єкції препаратів молекула інсуліну присутня в асоційованій формі як гексамер (Brange et al , Diabetes Care 13, (1990), 923 - 954) Після підшкірної ін'єкції, вважається, що швидкість поглинання кровотоком залежить від розміру молекул, і було виявлено, що аналоги інсуліну з амінокислотними заміщеннями, які протидіють або інгібують утворення цього гексамеру, мають незвично швидкий початок дії (Brange et al Ibid) Це має велике терапевтичне значення для пацієнта, що хворіє на діабет Інсулін людини складається з двох поліпептидних ланцюгів, так званих А та В ланцюгів, які містять 21 та ЗО амінокислот, ВІДПОВІДНО А та В ланцюги зв'язані двома цистеїновими дисульфідними містками Інсулін багатьох інших видів має подібну структуру, але може не містити тих же амінокислот у позиціях, що відповідають позиціям в ланцюгах інсуліну людини Розвиток процесу, відомого як генна інженерія, зробив можливим легке приготування великої різ Фармацевтичні препарати, що мають за основу аналоги інсуліну людини, були, наприклад, представлені Hememann et al , Lutterman et al та Wiefels et al , "Frontiers in Insulin Pharmacoloav" Міжнародний симпозіум v Гамбурзі, 1992 Крім того, патент США 5 474 978 описує швидкодіючу парентеральну рецептуру, яка містить аналог гексамерного комплексу інсуліну людини, що складається з шести мономерних аналогів інсуліну, ІОНІВ цинку та принаймні трьох молекул фенольних похідних Зазвичай препарати інсуліну вводяться підшкірною ІН'ЄКЦІЄЮ ДЛЯ пацієнта важливим є характер дії препарату інсуліну, що є впливом інсуліну на метаболізм глюкози як функцію часу після ін'єкції При цьому важливими є, між іншим, час початку дії, максимальне значення та загальна тривалість дії Пацієнти бажають та потребують різноманітні препарати інсуліну з різним характером дії Один пацієнт може в той самий день використовувати препарати інсуліну з дуже різними характерами дії Потрібний характер дії, наприклад, залежить від години доби, КІЛЬКОСТІ та складу будьякої їжі, що споживається пацієнтом Також важливою для пацієнта є хімічна стабільність препаратів інсуліну, особливо завдяки поширеному використанню пристроїв для ін'єкції, схожих на авторучку, наприклад, пристроїв, які містять картриджі Penfill®, в якому композиція інсуліну зберігається доти, доки картридж не стане цілком порожнім Це може тривати протягом принаймні від 1 до 2 тижнів для пристроїв, що містять 1,5-3,0 мл картриджі Протягом зберігання відбу 49890 ваються ковалентні ХІМІЧНІ ЗМІНИ у структурі інсуліну Це може призвести до утворення молекул, які є менш активними та потенційно імуногенними, наприклад, продукти деамідування та продукти трансформації більшої молекулярної маси (димери, полімери, тощо) Детальне вивчення хімічної стабільності інсуліну наведено у книзі Jens Brange "Stability of Insulin", Kluwer Academic Publishers, 1994 Acta P harm ace utica Nordica 4(4), 1992, crop 149-158 описує препарати інсуліну, в яких концентрації хлориду натрію можуть змінюватися від 0 до 250мМ Проте більша частина препаратів, включаючи всі препарати, які, окрім цього, містять гліцерил, містять досить велику КІЛЬКІСТЬ хлориду натрію, тобто 0,7%, що приблизно відповідає концентрації 120мМ У цьому документі зазначено, що тоді, як хлорид натрію загалом має стабілізуючий вплив на препарати інсуліну, гліцерин та глюкоза призводять до прискоренного ХІМІЧНОГО розпаду Однак нещодавно несподівано було показано, що препарати інсуліну з поліпшеною ХІМІЧНОЮ стабільністю, можуть бути одержані в присутності гліцерину та/або манітолу та досить низьких концентрацій галогеніду "Аналог інсуліну людини", як використано тут, це інсулін людини, в якому одна або більше амінокислот були видалені та/або заміщені на ІНШІ амінокислоти, включаючи амінокислоти, що не кодуються, або інсулін людини, що містить додаткові амінокислоти, тобто більше, ніж 51 амінокислоту "Похідна інсуліну людини", як використано тут, це інсулін людини або його аналог, в якому принаймні один органічний замісник є зв'язаним з однією або більше амінокислотою У цьому контексті одиниця "U" відповідає 6 нмоль Цей винахід стосується водного препарату інсуліну, що містить інсулін людини, його аналог та/або його похідну, гліцерин та/або манітол, та від 5 до ЮОмМ галогеніду Вищезгаданий препарат інсуліну має високу хімічну стабільність, яка, наприклад, проявляється у зменшенні утворення димерів, полімерів та дезамідованих інсулінів після зберігання Крім того, при довготривалому зберіганні фізична стабільність не погіршується в присутності досить низької КІЛЬКОСТІ галогеніду, й інсулін не осаджується Галогенід - це переважно галогенід лужного або лужноземельного металу, ще краще хлорид, наприклад, хлорид натрію Гліцерин та/або манітол переважно присутній в КІЛЬКОСТІ, що відповідає концентрації від 100 до 250 мМ, ще краще від 140 до 250 мМ, ще краще від 160 до200мМ Цей винахід має особливу перевагу, якщо препарати містять аналоги та/або ПОХІДНІ інсуліну людини Таким чином, препарат інсуліну згідно з винаходом переважно містить один або більше швидкодіючих аналогів інсуліну людини, зокрема аналоги, де позиція В28 це Asp, Lys, Leu, Val або Ala, та позиція В29 це Lys або Pro, або дез(В28ВЗО), дез(В27) або дез(ВЗО) інсулін людини Ана лог інсуліну краще вибирати з аналогів інсуліну людини, де позиція В28 це Asp або Lys, та позиція В29 це Lys або Pro Найкращими аналогами є інсулін людини з Asp 628 або інсулін людини Lys У цьому варіанті винаходу препарат інсуліну переважно містить від 5 до бОмМ, ще краще від 5 до 40мМ галогеніду У іншому втіленні, препарат інсуліну згідно з винаходом містить похідну інсуліну, що має тривалий характер дії, наприклад, інсуліни, які мають одне або більше ліпофільних замісників Кращими ліпофільними інсулінами є ацильовані інсуліни, включаючи ті, що описані у WO 95/07931 (Novo Nordisk A/S), наприклад, ПОХІДНІ інсуліну людини, де є-амшогрупа Lys B29 містить ацильнии замісник, який включає принаймні 6 атомів вуглецю Кращими похідними інсулінів є наступні В29-Мє-міристоіл-дез(В30) інсулін людини, В29-І\Іє-пальмитоіл-дез(В30) інсулін людини, В29І\Іє-міристоіл інсулін людини, В29-І\Іє-пальмитоіл інсулін людини, В28-І\Іє-міристоіл Lys628 Pro 629 інсулін людини, В28-І\Іє-пальмитоіл Lys828 Pro 829 інсулін людини, B30-Ne-MipncTOm-ThrB29Lys830 інсулін людини, В30-І\Іє-пальмитоіл-ТгІгВ2£1у5 30 інсулін людини, В29-г\Іє-(г\І-пальмитоіл-у-глутаміл)дез(ВЗО) інсулін людини, B29-Ne-(N-nrroxonin-Yглутаміл)-дез(ВЗО) інсулін людини та B29-Ne-(coкарбоксигептадеканоіл)-дез(ВЗО) інсулін людини, В29-г\Іє-(а)-карбоксигептадеканоіл) інсулін людини, найкращим є В29-І\Іє-міристоіл-дез(В30) інсулін людини У цьому варіанті краще, щоб препарат інсуліну містив від 10 до ЮОмМ, ще краще від 10 до 70мМ галоген іду В іншому варіанті препарат інсуліну винаходу містить аналог інсуліну, також як і похідну інсуліну У кращому варіанті реалізації винаходу препарат інсуліну містить від 60 до 3000нмоль/мл, краще від 240 до 1200нмоль/мл інсуліну людини або аналогу інсуліну, або похідної, від 10 до 40мкг Zn/100 U інсуліну, краще від 10 до 26MKrZn/100 U інсуліну та від 0 до 5мг/мл, краще від 0 до 4мг/мл фенольної сполуки Як фенольну сполуку краще застосувати від 0,5 до 4,0мг/мл, краще від 0,6 до 4,0мг/мл мкрезолу або від 0,5 до 4,0мг/мл, краще від 1,4 до 4,0мг/мл фенолу або їх суміш Препарат інсуліну цього винаходу може, окрім цього, містити ІНШІ інгредієнти, СПІЛЬНІ для препаратів інсуліну, наприклад, комплексоутворюючі агенти цинку, такі як цитратні та фосфатні буфери Цей винахід, окрім того, стосується парентеральної фармацевтичної композиції, що містить препарат інсуліну даного винаходу Окрім того, цей винахід стосується способу вдосконалення хімічної стабільності препаратів інсуліну, що містять інсулін людини, або його аналог, або його похідну, що являє собою додавання до вищезгаданого препарату гліцерину та/або манітолу та від 5 до ЮОмМ галогеніду Винахід надалі ілюструється наступними прикладами які, проте, не є обмежуючими 49890 Приклад I ото Готували розчини, що містили 100 U/мл Asp інсуліну людини, 2,6мг/мл фенолу, 16мг/мл гліцерину та різні КІЛЬКОСТІ Zn та хлориду натрію Вели MKrZn/100 U інсуліну NaCI (мМ) 0 13,1 5 20 0 16,3 5 20 0 19,6 5 20 0 22,8 э 20 РН 7,2 7,5 7,2 7,5 7,2 7,5 7,2 7,4 7,2 7,5 7,2 7,5 7,2 7,5 7,2 7,5 7,2 7,5 7,2 7,5 7,2 7,5 7,2 7,5 Приклад II Готували препарати інсуліну, що містили розчинений Asp B 2 8 інсулін людини з різними концентраціями хлориду натрію, таким чином 370,4мг A s p B 2 8 інсуліну людини розчиняли у воді додаванням 1,6мл 0,2 N НСІ та 49мкл розчину хлориду цинку (40мг Zn/мл) 40г розчину, що містив 40мг/мл гліцерину, 3,75мг/г фенолу та 4,30мг/г м-крезолу, додавали до розчину інсуліну при перемішуванні Додавали при перемішуванні 20 г розчину, що містив а) 12,0мг/г дипдрату двозаміщеного фосфату натрію + 5мкл/г 2 N гідроксиду 8 чину рН змінювали від 7,2 до 7,5 Дані щодо стабільності за 4 тижні при 37°С наведені у наступній Таблиці 1 Таблицяі Утворені Asp b ^° дезамідо- Утворені ди-1 полімери інсулши(%) (%) 3,44 1,35 3,57 1,36 3,48 1,53 3,31 1,49 2 54 1,72 2,47 1,26 3,35 1,44 3,41 1,46 1,74 0,95 2,58 1,38 1,91 1,05 2,00 1,31 3,07 1,57 2,85 1,80 2,71 1,36 2,24 1,46 1,56 1,15 1,68 1,13 2,71 2,52 2,34 1,45 2,18 1,95 1,90 1,19 1,51 1,05 1,46 1,09 натрію, б) 12,0мг/г дипдрату двозаміщеного фосфату натрію + 5 мкл/г 2 N гідроксиду натрію + 5мг/г хлориду натрію або в) 12,0мг/г дипдрату двозаміщеного фосфату натрію 4-5мкл/г 2 N гідроксиду натрію + 10мг/г хлориду натрію Величину рН доводили до рН 7,40±0,05 та додавали воду до ЮОмл Композицію A s p B 2 8 інсуліну людини вводили у картриджі Penfill® та проводили тести на стабільність при 25°С та 37°С Дані про стабільність одержані при двох різних температурах та при концентрації фосфату 13,5мМ, 19,6 мкг Zn/100 U інсуліну та рН=7,4, наведені в Таблиці 2 Таблиця 2 ДоданийІЧаСІ (мМ) 0 17 340 17 34 Загальна концентраУтворені A s p b ^ ція СІ (мМ) дезамідоінсуліни (%) Дані за 8 тижнів при 37°С 4,4 7,0 20,8 4,2 37,8 3,5 Дані за 8 МІСЯЦІВ при 25°С 4,4 6,4 20,8 4,1 37,8 3,7 Приклад III Готували препарати інсуліну, що містили розчинений Asp B 2 8 інсулін людини з різними концент Утворені ди -1 полімери(%) 1,86 1,29 1,07 1,0 0,8 0,8 раціями хлориду натрію, таким чином 369,4мг A s p B 2 8 інсуліну людини розчиняли у воді додаванням 1,6мл 0,2 N НСІ та 49мкл розчину 49890 хлориду цинку (40мг Zn/мл) 40г розчину, що містив 40мг/г гліцерину, 3,75мг/г фенолу та 4,30мг/г мкрезолу, додавали до розчину при перемішуванні Додавали при перемішуванні 10г розчину, що містив 24,0 мг/г дипдрату двозаміщеного фосфату натрію та 11мкл/г 2 N гідроксиду натрію РІЗНІ кінцеві КІЛЬКОСТІ (від 0Г ДО 4,38Г) розчину, що містив 40мг/г хлориду натрію, додавали при перемішуванні до концентрації хлориду натрію, що наведе 10 на в Таблиці 4 Величину рН доводили до 7,40+0,05 та додавали воду до ЮОмл Композиції Asp 8 2 8 інсуліну людини вводили у картриджі Penfill® та проводили тести на стабільність при 25°С та 37°С Дані про стабільність одержані при двох різних температурах та при концентрації фосфату 13,5мМ, наведені в Таблиці З Таблиця З Доданий NaCI (мМ) 5 12,5 20 25 ЗО 0 5 12,5 20 25 ЗО Загальна, концентра- Утворені A s p b ^ дезамідоінсуція СІ (мМ) ЛІНИ (%) Дані про стабільність за 6 тижнів при 37°С 8,5 4,1 16,3 3,6 23,8 3,0 28,8 3,0 33,8 2,8 Дані про стабільність за 1 2 тижнів при 25°С 3,8 2,7 8,5 2,3 16,3 1,8 23,8 1,7 28,8 1,8 33,8 1,7 Приклад IV Готували композиції інсуліну, що містили розчинений Asp B 2 8 інсулін людини з різними концентраціями хлориду натрію, таким чином 375,7мг A s p B 2 8 інсуліну людини розчиняли у воді додаванням 1,6мл 0,2 N НСІ та 49мкл розчину хлориду цинку (40мг Zn/мл) 2г розчину, що містив 80 мг/г гліцерину, 7,50мг/г фенолу та 8,60мг/г мкрезолу, додавали до розчину при перемішуванні РІЗНІ КІЛЬКОСТІ (ВІД 3 , 7 1 Г ДО 6 , 7 1 Г ) розчину, що міс тив 24,0мг/г дипдрату двозаміщеного фосфату натрію та 11 мкл/г 2 N гідроксиду натрію, додавали Утворені ди-1 полімери (%) 0,99 0,92 0,87 0,82 0,80 0,36 0,32 0,39 0,39 0,38 0,38 при перемішуванні, нарешті при перемішуванні додавали різні КІЛЬКОСТІ (ВІД 0Г ДО 3,65Г) розчину, що містив 40мг/г NaCI, щоб одержати концентрацію хлориду натрію, яка наведена у таблиці 6 Величину рН доводили до 7,40±0 05 та додавали в о д у д о Ю О м л Композицію A s p B 2 інсуліну людини вводили у картриджі Penfill® та проводили тести на стабільність при 25°С та 37°С Дані про стабільність одержані при двох різних температурах і при трьох різних концентраціях фосфату та при 19,6MKrZn/100 U інсуліну, та рН=7,4, Таблиця 4 ДоданийІЧаСІ Загальна концентрація Концентраціяфосфату Утворені A s p b ^ f l e 3 a (мМ) СГ (мМ) (мМ) мідоінсуліни (%) Дані за 6 тижнів при 37°С 0 3,8 5 4,7 5 8,8 5 3,7 10 13,8 5 3,4 15 18,8 5 3,1 20 23,8 5 2,7 25 28,8 5 3,0 Дані за 12 тижнів при 25°С 0 3,8 5 2,2 5 8,8 5 1,7 10 13,8 5 1,5 15 18,8 5 1,4 20 23,8 5 1,3 25 28,8 5 1,3 Утворені ди -1 полімери (%) 1,4 1,3 1 2 1,1 1,1 0,9 0,5 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 11 12 49890 Таблиця 5 ДоданийІЧаСІ Загальна концентрація Концентраціяфосфату Утворені А э р ^ д е з а (мМ) СГ (мМ) (мМ) мідоінсуліни (%) Дані за 6 тижнів при 37°С 0 3,8 7 4,3 5 8,8 7 3,6 10 13,8 7 3,1 15 18,8 7 3,1 20 23,8 7 2,9 25 28,8 7 2,8 Дані за 12 тижнів при 25°С 0 3,8 7 2,0 5 8,8 7 1,7 10 13,8 7 1,4 15 18,8 7 1,5 20 23,8 7 1,4 25 28,8 7 1,3 Утворені ди -1 полімери (%) 1,2 1,2 1,1 1,0 1,0 1,1 0,5 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 Таблиця 6 Доданий NaCI (мМ) Загальна концентрація СГ (мМ) 0 5 10 15 20 25 3,8 8,8 13,8 18,8 23,8 28,8 0 5 10 15 20 25 3,8 8,8 13,8 18,8 23,8 28,8 Концентрація фосфату (мМ) B28 Утворені A s p дезамідоінсуліни (%) Дані за 6 тижнів при 37°С 9 4,9 9 4,0 9 3,7 9 3,5 9 3,5 9 3,1 Дані за 1 2 тижнів при 25°С 9 не визначено 9 1,8 9 1,5 9 1,5 9 1,6 9 1,4 Приклад V Готували розчини, що містили 0,6мМ B29-N e міристоіл-дез(ВЗО) інсуліну людини, 1,5 або 4,0мг/мл фенолу, 5мМ фосфату натрію, 13,1мкг/мл Zn та різні КІЛЬКОСТІ хлориду натрію та Утворені ди -1 полімери(%) 1,2 1,1 1,0 1,0 1,0 0,9 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 манітолу Величину рН доводили до 7,4 Дані про стабільність (утворення димерів та полімерів) після зберігання при 25°С протягом 13 тижнів або при 37°С протягом 8 тижнів наведені у наступній таблиці 7 Таблиця 7 NaCI (мМ) Манітол (мг/мл) 20 50 75 100 31 22 13 5 20 50 75 100 31 22 13 5 Фенол 1,5мг/мл Фенол 4,0мг/мл Д и - т а полімери (%), що утворилися за 8 тижнів при 37°С 0,77 0,77 0,71 0,71 0,65 0,70 0,66 0,68 Д и - т а полімери (%), що утворилися за 13тижнів при 25°С 0,40 0,42 0,35 0,37 0,34 0,39 0,31 0,37 Приклад VI Готували розчини, що містили 0,6мМ В29І\І є міристоіл-дез(В30) інсуліну людини, 1,5мг/мл фенолу, 1,72мг/мл м-крезолу, 16мг/мл гліцерину або Збмг/мл манітолу, 13,1мкг/мл Zn, 7мМ фосфату натрію та різні КІЛЬКОСТІ хлориду натрію 49890 13 Величину рН доводили до 7,5 Дані про стабільність (утворення димерів та полімерів) після зберігання при 25°С протягом 13 тижнів або при 14 37°С протягом 8 тижнів наведені у наступній таблиці 8 Таблиця 8 NaCI (мМ) 5 10 20 ЗО 40 50 5 10 20 ЗО 40 50 Гліцерин 16 мг/мл Манітол 36 мг/мл Ди-та полімери (%), що утворилися за 8 тижнів при 37°С 2,55 2,28 2,25 1,90 1,82 1,61 1,83 не визначено 1,78 1,56 1,68 не визначено Ди-та полімери (%), що утворилися за 13тижнів при 25°С 1,08 1,05 0,98 0,84 0,80 0,71 0,80 не визначено 0,79 0,70 0,72 не визначено ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Aqueous insulin composition, parenteral pharmaceutical formulation and method for increasing the chemical stability of insulin composition

Назва патенту російською

Водная инсулиновая композиция, парентеральная фармацевтическая композиция и способ повышения химической стабильности инсулиновой композиции

МПК / Мітки

МПК: A61K 47/10, A61K 38/28

Мітки: хімічної, інсулінова, поліпшення, спосіб, композиція, стабільності, парентеральна, водна, інсулінової, фармацевтична, композиції

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/7-49890-vodna-insulinova-kompoziciya-parenteralna-farmacevtichna-kompoziciya-ta-sposib-polipshennya-khimichno-stabilnosti-insulinovo-kompozici.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Водна інсулінова композиція, парентеральна фармацевтична композиція та спосіб поліпшення хімічної стабільності інсулінової композиції</a>

Подібні патенти