Препарат, який містить парацетамол у вигляді таблетки для ковтання або капсули, та спосіб його виготовлення

1 Препарат у вигляді таблетки для ковтання або капсули, що містить від 300 мг до 600 мг парацетамолу та від 300 мг до 1200 мг бікарбонату натрію разом з принаймні одним фармацевтично прийнятним наповнювачем, причому вагове співвідношення бікарбонату натрію до парацетамолу складає принаймні 0,74 1 Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, які вміщують N-ацетіл-р-амшофенол, відомий під загальними іменами парацетамол, ацетамітофен та АРАР (на який надалі посилаються як на парацетамол) Зокрема, винахід стосується композиції швидкодіючого парацетамола у вигляді таблетки для ковтання або капсули, яка має набагато поліпшену швидкість поглинання після ковтання пацієнтом Парацетамол являє собою болезаспокійливий та жарознижуючий засіб, який широко застосовується у медицині як рецептурний так і безрецептурний засіб, часто у комбінації з іншими сполуками Було знайдено, що після приймання парацетамола у твердої формі, такої як таблетка або капсула, швидкість поглинання і отже початок фармакологічної дії від пацієнта до пацієнта змінюється і часом може бути дуже повільним Багато спроб робили щоб підвищити швидкість початку дії, наприклад підвищенням розщеплення таблеток за допомогою виготовлення шипу 2 Препарат за п 1, який відрізняється тим, що містить принаймні 370 мг бікарбонату натрію 3 Препарат за п 1 або 2, який відрізняється тим, що містить не більше ніж 1000 мг бікарбонату натрію 4 Препарат за будь-яким з пп 1-3, який відрізняється тим, що містить 500 мг парацетамолу 5 Препарат за будь-яким з пп 1 - 3, який відрізняється тим, що містить 325 мг парацетамолу 6 Препарат за будь-яким з пп 1-5, який відрізняється тим, що вагове співвідношення бікарбонату натрію до парацетамолу складає принаймні 0,8 1 7 Спосіб виготовлення препарату у вигляді таблетки для ковтання або капсули за будь-яким з пп 1 - 6, який включає змішування парацетамолу та бікарбонату натрію з будь-якими фармацевтично прийнятними наповнювачами, та додатково фармацевтично прийнятними активними агентами та ад'ювантами О чих композицій Опублікований Патент Сполученого Королівства GB 2 103 087 (Bristol-Myers) описує болезаспокійливу композицію, яка містить парацетамол, що підвищує швидкість поглинання Патент GB 2 103 087 посилається на публікацію (J Wojcicki et al, Zbl Pharm ,118, (1979), том 2-3), яка описує дослідження на фармакокшетіку парацетамола, у яких окрему пероральну дозу парацетамолу (1000 мг) вводили з 4000 мг антацидного засобу у формі карбоната кальція У ВІДПОВІДНОСТІ ІЗ Патентом GB 2 103 087, на який посилаються, швидкість поглинання парацетамолу у знайденій комбінації знижується, якщо її порівнювати із швидкостю поглинання тільки самого парацетамолу (1000 мг) У ВІДПОВІДНОСТІ до Патенту GB 2 103 087 під вищення швидкості поглинання досягають за допомогою введення терапевтичної дози, яка містить від приблизно 150мг до приблизно 2000мг парацетамолу із від приблизно 60мг до приблизно 1200мг антацидного засобу Публікація визначає, що мо 00 00 со о> ю 59388 жуть використовуватися будь-які антацидні засоби або їх комбінація, які звичайно застосовують для нейтралізації дії шлункових кислот Патент GB 2 103 087 серед атнацидів визначає особливий інтерес до карбоната кальція, карбоната магнія, комбінації карбоната кальція та карбоната магнія, бікарбоната натрія та пдроксида магнія У Патенті GB 2 103 087 наводяться приклади композицій, які містять комбінації парацетамола із карбонатом кальція, із сумішшю карбоната кальція та карбоната магнія та із бікарбонатом натрія Приклади у Патенті GB 2 103 087 включають дві композиції таблеток, які містять парацетамол та бікарбонат натрія, одна така композиція містить 325мг парацетамолу та 225мг бікарбонату натрія, причому у цієї композиції співвідношення ваги бікарбонату натрія до ваги парацетамолу складає 0 69 1, а друга така композиція містить 500мг парацетамолу та 225мг бікарбонату натрія, причому у ній співвідношення ваги бікарбонату натрія до ваги парацетамолу скдадає 0 4 1 Коли різні композиції, наведені у прикладах до Патенту GB 2 103 087, вводили здоровим добровольцям було знайдено, що усі композиції, які тестували, суттєво підвищують ШВІДКІСТЬ поглинання від 7 до 31 ВІДСОТ КІВ, якщо її порівнювати зі швідкостю поглинання загальноприйнятих таблеток парацетамолу Несподівано було знайдено, що за допомогою вибору бікарбоната натрія та сполучення його із парацетамолом у композиції таблетки або капсули так, що він є присутнім у КІЛЬКОСТІ принаймні ЗООмг на таблетку або капсулу та вагове співвідношення бікарбонату до парацетамолу складає принаймні 0 741, може бути виготовлена таблетка для ковтання або капсула, яка дає статистично значне підвищення швидкості поглинання, у порівнянні з тим, що отримують від комерційно доступних таблеток парацетамолу, які не містять бікарбонату натрія Це підвищення не спостерігається коли застосовується ІНШІ антацидні засоби, наприклад бікарбонат кальція, які з'єднують із парацетамолом у формі твердої дозировки при еквівалентних рівнях Більш несподівано, що швидкість поглинання після перорального введення такої форми твердої дозировки, яка містить парацетамол та бікарбонат натрія, також показує підвищення у порівнянні з тим, що отримують після перорального введення водного розчину комерційне доступного продукту, який містить парацетамол та бікарбонат натрія У контексті даного винаходу зростання у швидкості поглинання може бути продемонстровано як зростання С т а х , де С т а х являє собою максимальну концентрацію парацетамолу у сироватці, або за допомогою вимірювання значення під кривою, яка відображає залежність концентрації титрованого розчину (vs) від часу, у перші 20 хвилин після дозування у порівнянні з іншими композиціями парацетамолу У ВІДПОВІДНОСТІ із даним винаходом забезпечують композицію таблетки для ковтання або капсули, які містять від ЗООмг до 600мг парацетамолу та від ЗООмг до 1200мг бікарбонату натрія, вагове співвідношення бікарбонату натрія до парацетамолу складає принаймні 0 74 1 Щоб уникнути невизначеностей, таблетка для ковтання являє собою таблетку, яка призначена для ковтання у цілому, і яка не призначена для розчинення або перетворення у суспензію за допомогою води перед введенням, наприклад таблетка, яка містить суттєву КІЛЬКІСТЬ шипучого пару Композиція таблетки або капсули даного винаходу переважно містить або 325мг або 500мг парацетамолу Сприятлива КІЛЬКІСТЬ бікарбонату натрія, який присутній у композиції, складає принаймні 370мг, наприклад принаймні 400мг або 500мг і ВІДПОВІДНО не повинна бути більше за ЮООмг, краще коли не більше за 800мг, а найкраще коли не більше за 700мг Сприятливе вагове співвідношення бікарбонату натрія до парацетамолу складає принаймні 0 8 1, краще принаймні 1 1, а накраще принаймні 1 25 1 Композиції даного винаходу можуть взагалі включати принаймні один фармацевтичне допустимий наповнювач, який звичайно використовується при виготовленні композиції таблетки та/або капсули Допустими наповнювачі, які можуть входити до сполуки, включають змащувальну речовину, наприклад стеарат магнія та стеаринову кислоту, розщіплювачі, наприклад ПОХІДНІ целюлози, крохмалі, сполучні речовини, наприклад модифіковані крохмалі та ПОХІДНІ целюлози, речовини, які забезпечують сковзкість, наприклад колоїдальні кремнеземи, ущільючі кислоти, наприклад ПОХІДНІ целюлози, а також консерванти, суспензуючі агенти, зволожуючі агенти, ароматизуючі агенти, агенти, які підвищують об'єм, агенти, які забезпечують липкість, барвники, підсолоджуючі агенти, що підходять до цієї форми На додаток до парацетамолу, бікарбонату натрія та фармацевтичне допустимого наповнювача, композиції даного винаходу можуть також містити ІНШІ фармацевтично активні агенти, наприклад ІНШІ анальгетики, протизапалювальні болезаспокійливи агенти, агенти против набряків, антігистаміни, агенти против кашлю та їм подібні Композиції можуть також містити фармацевтично допустимі болезаспокійливи адьюванти, наприклад кофеїн Винахід також забезпечує спосіб для одержання композиції таблеток або капсул даного винаходу, причому спосіб включає змішування парацетамолу та бікарбонату натрія разом із фармацевтично допустимими наповнювачами, додатковими фармацевтично допустимими активними агентами або адьювантами Таким чином парацетамол та бікарбонат натрія можуть бути змішаними разом з одним або більшою кількостю сполучних агентів та гранульованими, використовуючі воду Одержані у результаті гранули можуть потім бути висушеними, просіяними та змішаними з додатковими наповнювачами, такими як змащувальна речовина та розщіплювач, перед тим як за допомогою пресування отримати таблетки У іншому варіанті бікарбонат натрія може бути виключеним із кроку гранулювання і бути ВІДПОВІДНО доданим разом із іншими наповнювачами У іншому варіанті способу, таблетки можуть бути виготовленими використовуючи стадії безпосереднього пресування парацетамолу, включаючи комерційне доступні форми, для яких виключали необхідність кроку гранулювання Таблетки також можуть виготовлятися за допомогою інших способів, відомих у 59388 даній галузі, таких як формування екструдованої суміші Для виготовлення капсули парацетамол та бікарбонат натрія можуть бути змішаними та гранульованими як для виготовлення таблеток, ними наповнюють оболонки капсули, що підходять за розміром, для отримання бажаної ваги Як зазначалося вище, композиції у ВІДПОВІДНОСТІ з винаходом підвищують С т а х , де С т а х являє собою максимальну концентрацію парацетамолу у сироватці, у порівнянні з іншими композиціями парацетамолу Зрівнювальні експерименти продемонстрували ПІДВИЩеНИЙ Стах ВІДНОСНО ОТрИМЗного не тільки від таблеток для ковтання, які містять тільки парацетамол або парацетамол плюс карбонат кальція, но і також від патентованих розчинних композицій парацетамолу Окрім того, композиції у ВІДПОВІДНОСТІ з даним винаходом мають підвищений (AUCo2o), який відображає підвищену швидкість поглинання парацетамолу, у порівнянні з загальноприйнятими таблетками парацетамолу для ковтання Фактично профіль плазми для композицій парацетамолу у ВІДПОВІДНОСТІ з даним винаходом можна зрівнювати з тим, досягнення якого очикується при внутрішньовенном введенні парацетамолу (Seymure R A European J Clm Pharmacol , 20, 215-218, (1981), після внутрішньовенного введення дози (1000мг) парацетамолу у плазмі крові квоти 23 7мг/литр) Внутрішньовенне введення ЛІКІВ взагалі рекомендоване для отримання швидкого терапевтичного ефекту, який неможливо отримати шляхом перорального введення Проте внутрішньовенне введення може бути болючим і незручним Окрім того, оскільки для ЛІКІВ таких як парацетамол, який має низьку розчинність, внутрішньовенні композиції взагалі недопустимі, даний винахіл ВІДПОВІДНО предлагає значну практичну користь 1 2 3 4 5 6 Інгредієнт Парацетамол (тонкий) Бікарбонат натрія (тонкий) Крохмаль (кукурудзяний) Крохмаль (попередньо перетворений у гель) Повідон (Povidone) K25 Сорбат калія Інгредієнти 1-6 просіювали крізь сито (16меш) і у відповідному міксері перетворювали у гранули з ВІДПОВІДНОЮ кількостю деюнизованої води, для того щоб зформувати гранули середньої (великої) ваги Гранули просушували у відповідному сушільному пристрію при температурі 45°С, аж доки вміст води не ставав меньш ніж 1% Одержані у 1 2 3 4 5 Інгредієнт Гранули із Прикладу 1 Крохмаль (кукурудзяний) Тальк Стеаринова кислота Акдизол (Acdizol) Інгредієнти 1-5 просіювали крізь сито (16меш) і відповідному змішувачі змішували Одержану у результаті суміш пресували у таблетки у формі До того ж, додавання бікарбонату натрія у ваговому співідношенні даного винаходу мало додаткову потенційну перевагу у тому, що за рахунок цього можна знижувати для пацієнтів потенційну небезпеку бути токсично враженими від передозування парацетамолу, що може мати фатальні наслідки або, принаймні, приводити до необоротнього пошкодження печінки Введення приблизно 40 таблеток парацетамолу, які містять 500 мг парацетамолу, звичайно приводить до серйозного пошкодження печінки і інколи буває фатальним Блювотна доза бікарбонату натрія є такою, що для більшості пацієнтів її можна досягти після ковтання таблеток даного винаходу, ще задовго до того, як введений парацетамол сягає рівня, який став би фатальним Іншою потенційною перевагою даного винаходу є лікування мігрені Складови частини виробу для полегшення головного болю при мігрені, які містять парацетамол, також містять інгредієнти, такі як, наприклад, метаклопрамід (metaclopramide), якій вміщують для того, щоб подолати шлунковий стаз, який супроводжує мігрень, та для розвантаження шлунку, для того, щоб підвищити серологічні рівні парацетамолу Такі інгредієнти можуть у результаті приводити до небажаних побічних ефектів Композиції даного винаходу, які мають несподівано підвищену швидкість поглинання і, таким чином виключають необхідність у додаткових інгредієнтах, що приводять до побічних ефектів, очевидно мають користь Наступні Приклади (з 1 по 10) ілюструють даний винахід Зрівнювальний Приклад А виходить за межі даного винаходу, проте він включений для подальшої демонстрації переваг даного винаходу Приклад 1 Гранули, які підходять для пресування у таблетки, виготовлювали із наступних інгредієнтів мг на таблетку 500 00 630 00 11 40 50 00 2 00 0 60 Об'ємний розмір (г) 9000 00 11340 00 205 20 900 00 36 00 10 80 результаті просушені гранули потім пропускали крізь сито (12меш), що дало білі гранули (вихід 20 250кг) Приклад 2 Таблетки виготовлювали із наступних інгредієнтів мг на таблетку 1194 00 10 00 15 00 5 00 36 70 Об'ємний розмір (г) 19104 00 160 00 240 00 80 00 587 20 капсул використовуючі відповідне обладнання, що дало білі таблетки у формі капсул (кінцева вага складає 1260 0мг) Кінцева композиція таблеток 59388 була як наведено нижче Інгредієнт мг на таблетку 1 Парацетамол (тонкий) 500 00 2 Бікарбонат натрія (тонкий) 630 00 3 Крохмаль (кукурудзяний) 21 40 4 Крохмаль (попередньо перетворений у гель) 50 00 5 Повідон (Povidone) K25 2 00 6 Сорбат калія 0 60 7 Тальк 15 00 8 Стеаринова кислота 5 00 9 Акдизол (Acdizol) 36 70 Всього 1260 70 Кожна таблетка містить 500мг парацетамолу та 630мг бікарбонату натрія, співвідношення бікарбонат натрія парацетамол дорівнює 1 26 1 Приклад З Таблетки (кінцева вага складає 1023 82мг) виготовлювали за допомогою способу, подібного до описаного у Прикладах 1 та 2, проте використовуючи різні КІЛЬКОСТІ інгредієнтів, так що кінцева формула таблеток була як наведено нижче Інгредієнт мг на таблетку 1 Парацетамол (тонкий) 500 00 2 Бікарбонат натрія (тонкий) 400 00 3 Крохмаль (кукурудзяний) 21 40 4 Крохмаль (попередньо перетворений у гель) 50 00 5 Повідон (Povidone) K25 2 00 6 Сорбат калія 0 60 7 Тальк 15 00 8 Стеаринова кислота 5 00 9 Акдизол (Acdizol) 29 82 Всього 1023 82 Кожна таблетка містить 500мг парацетамолу та 400мг бікарбонату натрія, співвідношення бікарбонат натрія парацетамол дорівнює 0 8 1 Приклад 4 Таблетки (кінцева вага складає 993 82 мг) виготовлювали за допомогою способу, подібного до описаного у Прикладах 1 та 2, проте використовуючи різні КІЛЬКОСТІ інгредієнтів, так що кінцева формула таблеток була як наведено нижче Інгредієнт мг на таблетку 1 Парацетамол (тонкий) 500 00 2 Бікарбонат натрія (тонкий) 370 00 3 Крохмаль (кукурудзяний) 21 40 4 Крохмаль (попередньо перетворений у гель) 50 00 5 Повідон (Povidone) K25 2 00 6 Сорбат калія 0 60 7 Тальк 15 00 8 Стеаринова кислота 5 00 9 Акдизол (Acdizol) 29 82 Всього 993 82 Кожна таблетка містить 500мг парацетамолу та 370мг бікарбонату натрія, співвідношення бікарбонат натрія парацетамол дорівнює 0 74 1 Приклад 5 Таблетки (кінцева вага складає 1430 7мг) виготовлювали за допомогою способу, подібного до описаного у Прикладах 1 та 2, проте використовуючи різні КІЛЬКОСТІ інгредієнтів, так що кінцева формула таблеток була як наведено нижче Інгредієнт мг на таблетку 1 Парацетамол (тонкий) 500 00 2 Бікарбонат натрія (тонкий) 800 00 3 Крохмаль (кукурудзяний) 21 40 4 Крохмаль (попередньо перетворений у гель) 50 00 5 Повідон (Povidone) K25 2 00 6 Сорбат калія 0 60 7 Тальк 15 00 8 Стеаринова кислота 5 00 9 Акдизол (Acdizol) 36 70 Всього 1430 70 Кожна таблетка містить 500мг парацетамолу та 400мг бікарбонату натрія, співвідношення бікарбонат натрія парацетамол дорівнює 0 8 1 Приклад 6 Таблетки (кінцева вага складає 1923 82мг) виготовлювали за допомогою способу, подібного до описаного у Прикладах 1 та 2, проте використовуючи різні КІЛЬКОСТІ інгредієнтів, так що кінцева формула таблеток була як наведено нижче Інгредієнт мг на таблетку 1 Парацетамол (тонкий) 400 00 2 Бікарбонат натрія (тонкий) 400 00 3 Крохмаль (кукурудзяний) 21 40 4 Крохмаль (попередньо перетворений у гель) 50 00 5 Повідон (Povidone) K25 2 00 6 Сорбат калія 0 60 7 Тальк 15 00 8 Стеаринова кислота 5 00 9 Акдизол (Acdizol) 29 82 Всього 923 82 Кожна таблетка містить 400мг парацетамолу та 400мг бікарбонату натрія, співвідношення бікарбонат натрія парацетамол дорівнює 1 1 Приклад 7 Таблетки (кінцева вага складає 1223 82мг) виготовлювали за допомогою способу, подібного до описаного у Прикладах 1 та 2, проте використовуючи різні КІЛЬКОСТІ інгредієнтів, так що кінцева формула таблеток була як наведено нижче Інгредієнт мг на таблетку 1 Парацетамол (тонкий) 600 00 2 Бікарбонат натрія (тонкий) 500 00 3 Крохмаль (кукурудзяний) 21 40 4 Крохмаль (попередньо перетворений у гель) 50 00 5 Повідон (Povidone) K25 2 00 6 Сорбат калія 0 60 7 Тальк 15 00 8 Стеаринова кислота 5 00 9 Акдизол (Acdizol) 29 82 Всього 1223 82 Кожна таблетка містить 600мг парацетамолу та 500мг бікарбонату натрія, співвідношення бікарбонат натрія парацетамол дорівнює 1 1 Приклад 8 Таблетки (кінцева вага складає 819 46мг) виготовлювали за допомогою способу, подібного до описаного у Прикладах 1 та 2, проте використовуючи різні КІЛЬКОСТІ інгредієнтів, так що кінцева формула таблеток була як наведено нижче 59388 10 рмула таблеток була як наведено нижче Інгредієнт мг на таблетку Інгредієнт мг на таблетку 1 Парацетамол (тонкий) 325 00 1 Парацетамол (тонкий) 500 00 2 Бікарбонат натрія (тонкий) 409 50 2 Бікарбонат кальція 375 00 3 Крохмаль (кукурудзяний) 13 91 3 Крохмаль (кукурудзяний) 21 40 4 Крохмаль (попередньо перетворений у гель) 32 5 4 Крохмаль (попередньо перетворений у гель) 50 00 5 Повідон (Povidone) K25 1 ЗО 5 Повідон (Povidone) K25 2 00 6 Сорбат калія 0 39 6 Сорбат калія 0 60 7 Тальк 9 75 7 Тальк 15 00 8 Стеаринова кислота 3 25 8 Стеаринова кислота 5 00 9 Акдизол (Acdizol) 23 86 9 Акдизол (Acdizol) 19 23 Всього 819 46 Всього 988 23 Кожна таблетка містить 325мг парацетамолу та 409 5мг бікарбонату натрія, співвідношення біКожна таблетка містить 500мг парацетамолу карбонат натрія парацетамол дорівнює 1 26 1 та 375мг бікарбонату кальцію, співвідношення біПриклад 9 карбонат кальція парацетамол дорівнює 0 75 1 Таблетки (кінцева вага складає 1023 82мг) виБІОЛОГІЧНІ Дослідження готовлювали за допомогою змішування разом інгНаступні вироби зрівнювали пятью шляхами редієнтів з 1 по 7 та пресуванням з використання використовуючи 15 міцних здорових добровольців ВІДПОВІДНОГО пресу для таблеток Контрольна Фо- Таблетки з Прикладу 2 мг на табрмула А Інгредієнт летку Контрольна Фо- Таблетки з Прикладу 3 1 Парацетамол, стадія безпосередрмула В нього пресування (90 %) 555 56 Контрольна Фо- Таблетки зі Зрівнювально2 Бікарбонат натрія 630 00 рмула С го Прикладу А 3 Мікрокристалична целюлоза 50 00 Контрольна Фо- Комерційне доступні таб4 Експлотаб (Explotab - Na Starch рмула D летки для ковтання, які Glycolate) 25 60 містять парацетамол (500мг) та бікарбонат на5 Кросповідон (Crosspovidone) XL10 25 00 трія 6 Лауриловий сульфат натрія 3 00 Контрольна Фо- Комерційно доступні роз7 Стеарат магнія 3 00 рмула Е чинні таблетки для ковВсього 1291 56 тання, які містять парацеКожна таблетка містить 500мг парацетамолу тамол (500мг) та та 630мг бікарбонату натрія, співвідношення бікабікарбонат натрія (1342мг) рбонат натрія парацетамол дорівнює 1 26 1 Кожний доброволець ковтал 2 таблетки одної Приклад 10 з композицій, які супроводжував протягом, приКапсули виготовлювали як зазначено нижче наймні 48 годин, 5 роздільними порціями по 100 Повторювали кроки гранулювання, просіюванміллітрів води Для Контрольної Формули Е дві ня та змішування з Прикладів 1 та 2 Отриманим у таблетки розчинювали у 100 мілілітрах води перед результаті порошком наповнювали потім тверді ковтанням Зразки крові брали через 5, 10, 15, 20, желатинові капсули з кінцевою вагою після напов25, ЗО, 35, 40, 45, 50, 60, 75, 90, 120, 180, 240, 360, нювання 819 46мг, так що кінцева формула була 480 та 720 хвилин після прийняття дози як наведено нижче Серологічні рівні парацетамолу визначали за Інгредієнт мг на таблетку допомогою тонкошарової хроматографії (HPLC) і 1 Парацетамол (тонкий) 325 00 дані залежності серологічних рівней титрованого 2 Бікарбонат натрія (тонкий) 409 50 розчину парацетамолу від часу наносили на гра3 Крохмаль (кукурудзяний) 13 91 фіки для кожного добровольця Не було значної 4 Крохмаль (попередньо перізници у даних під кривою (AUCom), яка відобраретворений у гель) 32 5 жає залежність серологічного рівня титрованого 5 Повідон (Povidone) K25 1 ЗО розчину (vs) від часу для будь-якої з цих формул 6 Сорбат калія 0 39 Максимальна концентрація парацетамолу у 7 Тальк 9 75 сироватці (Стах) після дозування була, як зазначе8 Стеаринова кислота 3 25 но нижче 9 Акдизол (Acdizol) 23 86 Контрольна Формула А ЗОмг/литр Всього 819 46 Контрольна Формула В 26мг/литр Кожна капсула містить 325мг парацетамолу та Контрольна Формула С 15мг/литр 409 5мг бікарбонату натрія, співвідношення бікарКонтрольна Формула D 17мг/литр бонат натрія парацетамол дорівнює 1 26 1 Контрольна Формула Е 20мг/литр Зрівнюваяьний Приклад А Значення Стах для Формули А було статистичТаблетки (кінцева вага складає 988 23мг) вино значно вище ніж спостеригалось для Формули готовлювали за допомогою способу, подібного до С (р