Фармацевтичний препарат, який містить вориконазол

1 Фармацевтичний препарат, який містить вориконазол або його фармацевтично прийнятне похідне та похідне циклодекстрину формули (І) '^ О 1a9 2a9 3a9 де R , R іR незалежно представляють ОН або O(CH2)4SO3H, 1a9 за умови, принаймні, що один з R представляє OfCbb^SCbH або його фармацевтично прийнятну сіль 2 Препарат згідно з п 1, де середня КІЛЬКІСТЬ груп О(СЬІ2)43ОзН на одну молекулу формули (І) знаходиться в межах 6,1-6,9 3 Препарат згідно з п 1 або 2, де кожна група О(СЬІ2)43ОзН знаходиться у формі солі лужного металу 4 Препарат згідно з будь-яким з попередніх пунктів, який адаптований для парентерального прийому 5 Препарат згідно з будь-яким одним з попередніх пунктів, де похідне циклодекстрину формули (І) присутнє з молярним співвідношенням вориконазол похідне циклодекстрину в діапазоні від 1 1 до 1 10 6 Препарат згідно з будь-яким з попередніх пунктів, який є розчином у воді 7 Препарат згідно з будь-яким одним з пп 1-5, який є люфілізованим О со 00 о ю Даний винахід стосується нового фармацевтичного препарату воріконазолу з сульфобутиловим ефіром р-циклодекстрину Воріконазол описаний у Європейській патентній заявці 0440372 (дивиться приклад 7) Він має таку структуру сн, г та застосовується при лікуванні МІКОЗІВ Воріконазол характеризується низькою розчинністю у воді (0,2мг/мл при рН 3), і він стабільний у воді (в 57083 результаті рекомбінації ретро-альдольних продуктів пдролизу утвориться неактивний енантюмер) Таким чином, розробити водний внутрішньовенний препарат з достатнім терміном зберігання важко Ці труднощі збільшуються внаслідок семіполярної природи сполуки (log D = 1,8), що означає, що вона в загальному випадку не солюбілізується звичайними засобами, такими, як масла, поверхневоактивні сполуки або сумісні з водою розчинники У Європейській патентній заявці 0440372 зазначено, що описані в ньому сполуки можуть бути складені в препарати з циклодекстрином, однак в даний час існує підозра, що недериватизований та неметаболізований циклодекстрин має токсичну дію на організм і, таким чином, с неприйнятним як фармацевтичний наповнювач, особливо при парентеральному прийомі У міжнародній патентній заявці WO 91/11172 описані сульфоалкілефирні ПОХІДНІ циклодекстрину формули А (А) Де п дорівнює 4, 5 або 6, Ri 9 незалежно являють собою О- або О-(Сг є алкілен)-ЗО, при тій умові, що щонайменше один з Ri та F 2 являє собою О-(Сг є алкілен)-ЗО, a Si g ? незалежно являють собою фармацевтичне прийнятний катіон (такий, як Н+ або Na+) В даний час виявлено, що розчинність воріконазолу у воді може бути збільшена в результаті молекулярної інкапсуляції з використанням сульфоалкілефирних похідних циклодекстрину такого типу, як описаний у Міжнародній патентній заявці WO 91/11172, особливо тоді, коли п дорівнює 5 (похідне р-циклодекстрину), а в КІЛЬЦІ циклодекстрину є замісники у вигляді сульфобутильних груп Таким чином, ВІДПОВІДНО ДО даного винаходу пропонується фармацевтичний препарат, що містить воріконазол або його фармацевтичне) прийнятне похідне та похідне циклодекстрину формули , або його фармацевтично ставляє прийнятну сіль Фармацевтично прийнятними солями, які представляють особливий інтерес, є солі груп OfCbb^SCbH, наприклад, солі лужних металів, такі як натрієві солі Краще, щоб середня КІЛЬКІСТЬ груп OfCbb^SCbH на одну молекулу формули І знаходилася б у межах 6,1-6,9, наприклад, рівнялася б 6,5 Це збільшує молекулярну інкапсуляцію, що призводить до збільшення розчинності воріконазолу Даний ефект не міг бути передбачений, тому що збільшення ступеня заміщення збільшує стеричні перешкоди навколо порожнини циклодекстрину, в результаті чого можна було б очікувати зменшення ефективності комплексоутворення Переважним є те, щоб кожна наявна група OfCbb^SCbH знаходилася у формі солі лужного металу (такої, як натрієва сіль) Це збільшує спорідненість молекули до воріконазолу, що є несподіваним, оскільки воріконазол не має заряду Переважним є те, щоб композиція призначалася для парентерального прийому, наприклад, для внутрішньовенного введення Стабільність комплексу воріконазол - похідне циклодекстрину у воді додатково збільшується в результаті ліофілізації (сушіння виморожуванням) ПОХІДНІ циклодекстрину, використовувані в препаратах ВІДПОВІДНО до даного винаходу, дозволяють кінцевому люфілізованому продукту всмоктувати велику КІЛЬКІСТЬ вологи (аж до 3,0%), не спричиняючи негативних наслідків для стабільності препарату Більш ТОГО, використання таких похідних циклодекстрину регулює та зводить до мінімуму утворення неактивного енантюмеру воріконазолу У загальному випадку у водних внутрішньовенних та внутрішньом'язових препаратах, які відповідають даному винаходу, воріконазол буде присутній у концентрації від 5мг/мл до 50мг/мл, наприклад, від 10мг/мл до ЗОмг/мол Похідне циклодекстрину формули І буде присутнє з молярним співвідношенням воріконазол похідне циклодекстрину в діапазоні від 1 1 до 1 10, наприклад, від 1 2 до 1 7, особливо від 1 2 до 1 3 Препарати можуть бути ліофілізовані (висушені виморожуванням) для зберігання перед використанням, та до них може бути додана вода, коли це необхідно У наступному прикладі сульфобутиловий ефір Р-циклодекстрину має на одну молекулу циклодекстрину середню КІЛЬКІСТЬ сульфобутилефірних замісників, що дорівнює 6,5, та кожна сульфобутилефірна ланка присутня у вигляді її натрієвої солі Приклад 1 Внутрішньовенна композиція воріконазолу Де Д 1 R 1a 9^ R 2 a 9 ! R 3 a 9 н Інгредієнт Воріконазол Сульфобутиловий ефір Р-циклодекстрину е з а л е ж н о преДСТЭВЛЯЮТЬ О Н або O(CH 2 ) 4 SO 3 H, 1a9 за умови, що принаймні ще один з R пред Вода для ін'єкції Опис Pfizer мг/мл 10,000 Pfizer 160,000 Ph Eur Разом Довести до 1,000мл 1.000мл 5 57083 6 Спосіб допомогою води для інфекцій 1 При постійному перемішуванні додають Су4 Відфільтровують отриманий в результаті льфобутиловий ефір р-циклодекстрину (СБЕЦК) розчин крізь стерильний нейлоновий фільтр 0,2мм до 80% від кінцевого об'єму води для ІН'ЄКЦІЙ та у стерильний контейнер продовжують перемішування доти, поки весь 5 Вносять об'єми 20мл у стерильні флакончиСБЕЦК не буде розчинений ки для сушіння шляхом виморожування та закупо2 Додають воріконазол та розчиняють його рюють їх Здійснюють люфілізацію при перемішуванні 3 Доводять розчин до необхідного об'єму за Комп'ютерна верстка Е Ярославцева Підписано до друку 05 07 2003 Тираж 39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна