Стійкий при зберіганні концентрат біологічно активної речовини формотеролу

1. Стійкий при зберіганні концентрат активної речовини, який не містить пропелент, призначений для одержання аерозольної композиції, яка не містить пропелент, до складу якої як біологічно активна речовина входить формотерол у формі його вільної основи, однієї з його фармакологічно придатних солей або одного з його аддуктів, який знаходиться у фармакологічно придатному розчиннику або в суспендувальному агенті, при цьому концентрація формотеролу становить від 75 до 500 мг/мл. 2. Концентрат активної речовини за п. 1, який відрізняється тим, що концентрація формотеролу становить від 100 до 400 мг/мл. 3. Концентрат активної речовини за п. 1, який відрізняється тим, що концентрація формотеролу становить від 250 до 350 мг/мл. 4. Концентрат активної речовини за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що розчинник або суспендувальний агент являє собою полярну, переважно протонну, рідину. 5. Концентрат активної речовини за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що розчинник або суспендувальний агент являє собою воду, водний розчин солі, переважно розчин хлориду натрію, етанол або їх суміш. 6. Концентрат активної речовини за будь-яким із пп. 1-5, який відрізняється тим, що формотерол знаходиться в розчиненій формі. 2 (19) 1 3 71585 4 ном, щоб концентрація формотеролу становила 17. Концентрат активної речовини формотеролу за від 0,9 до 1,5 мг/мл. будь-яким із пп. 1-13, який відрізняється тим, що 15. Концентрат активної речовини за п. 14, який його застосовують для одержання аерозольної відрізняє ться тим, що як розріджувач використокомпозиції, яка містить формотерол, призначеної вують воду, водний розчин солі, етанол або їх для введення шляхом інгаляції. суміш. 18. Композиція у формі розчину для інгаляційної 16. Концентрат активної речовини за п. 14, який терапії, яка містить суміш розчинників з етанолу й відрізняє ться тим, що концентрат формотеролу води, значення рН якої стабілізують у межах від являє собою композицію за п. 13, а як розріджувач приблизно 4,5 до 5,5, розчинений формотерол у використовують суміш води й етанолу, яка містить концентрації від приблизно 0,9 до 1,5 мг/мл у пеконсервант і Na-ЕДТК (натрієву сіль етилендіамінрерахунку на загальну масу формотеролу, консертетраоцтової кислоти) і значення рН якої стабілівант у фармакологічно придатній кількості й Naзують у межах від 4,5 до 5,5. ЕДТК у фармакологічно придатній кількості. Даний винахід стосується стійкого при зберіганні концентрату біологічно активної речовини формотеролу без умісту пропеленту, призначеного для застосування в інгаляторах під час інгаляційної або назальної терапії. Формотерол являє собою дериватизований з адреналіну анілід наведеної нижче формули І і застосовується у функції b 2-стимулятора під час інгаляційної терапії дихальних шляхів, насамперед, для лікування бронхіальної астми. У пацієнтів з оборотними захворюваннями дихальних шляхів, що супроводжуються порушенням їхньої прохідності, формотерол діє як дилататор бронхів. Уже через 1-3 хвилини після інгаляційного введення формотерол починає діяти й цей ефект розширювання бронхів зберігається навіть через 12 годин. Формотерол інгібує вивільнення лейкотриєнів і інших медіаторів, що беруть участь у запальних процесах, таких, наприклад, як гістаміни. Поряд із цим формотерол може викликати ефект гіперглікемії. Формула І Раніше було встановлено, що рідкі аерозольні композиції формотеролу є непридатними для застосування в інгаляторах при амбулаторному інгаляційному лікуванні, оскільки формотерол у розчиненій формі не має достатньої стійкості при зберіганні, необхідної для забезпечення фармацевтичної якості композиції протягом тривалого проміжку часу. З цієї причини, проводячи інгаляційну терапію, формотерол дотепер застосовували лише у формі порошку. Опис винаходу Даний винахід стосується рідкого концентрату біологічно активної речовини формотеролу у формі його вільної основи або однієї з його фармако логічно придатних солей або аддуктів як діючої речовини. У функції солі особливо бажаним є фумарат формотеролу, як аддукт - гідрат формотеролу. Нижче в контексті опису, якщо не зазначене інше або якщо немає потреби в додаткових поясненнях, під поняттям "формотерол" маються на увазі як вільна основа формули І, так і солі формотеролу, а також інші продукти приєднання. Пропонований у даному винаході концентрат активної речовини шляхом розведення фармакологічно придатною рідиною, що необов'язково містить фармацевтичні допоміжні речовини й домішки, можна переводити в лікарську форму (аерозольну композицію), із якої за допомогою відповідного розпилювача одержують інгаляційний аерозоль. Отже, даний винахід також стосується застосування зазначеного концентрату активної речовини при проведенні інгаляційної терапії. З концентрату активної речовини за цим винаходом можна виготовляти розчини або суспензії, у яких формотерол міститься у висококонцентрованій формі розчиненим або суспендованим у фармакологічно придатній рідині і які відрізняються тим, що формотерол, який міститься в них, зберігає свою фармацевтичну якість протягом тривалого періоду часу при зберіганні від кількох місяців до, в разі потреби, кількох років. Таким чином, під поняттям "концентрат активної речовини" мається на увазі розчин або суспензія активної речовини, в якій активна речовина формотерол розчинена або суспендована у високій концентрації у відповідній фармакологічно придатній рідині. Бажаними є суспензії, оскільки вони, як було встановлено, мають особливо високу стійкість при зберіганні. Під поняттям "висококонцентрований" мається на увазі така концентрація активної речовини, що зазвичай є настільки високою, що виключає можливість застосовувати відповідний розчин або суспензію без розведення до терапевтично придатної для інгаляції форми. За даним винаходом концентрація формотеролу в концентраті становить від 10 до 500мг/мл. У бажаному варіанті міні 5 71585 6 мальна концентрація становить мінімум 75мг/мл. металів або амонію. Особливо бажаний хлорид Бажані концентрації від 100 до 400мг/мл, насамнатрію. Як органічні солі придатні, наприклад, солі перед, від 250 до 350мг/мл. Ці концентрації навенатрію, калію або амонію таких кислот: аскорбінодено в мг вільної основи формотеролу на мл конвої кислоти, лимонної кислоти, яблучної кислоти, центрату активної речовини. У випадку солей винної кислоти, малеїнової кислоти, бурштинової формотеролу або його аддуктів зазначені конценкислоти, фумарової кислоти, оцтової кислоти, мутрації слід визначати, відповідно, в перерахуванні рашиної кислоти і/або пропіонової кислоти. на вільну основу. До розчинника, відповідно, суспендувального Під поняттям "фармакологічно придатна рідиагента, можна додавати співрозчинники. У функції на" за даним винаходом мається на увазі розчинпридатних співрозчинників можна використовувати ник або суспендувальний агент, що не являє сорозчинники, що підвищують розчинність допоміжбою зріджений пропелент. Бажаними є полярні них речовин і, в разі потреби, таку формотеролу. рідини, насамперед, протонні. Як приклади полярБажаними співрозчинниками є такі з умістом гідроних розчинників або суспендувальних агентів можксильних груп або інших полярних груп, як, наприна навести, серед інших, диметилсульфоксид або клад, спирти, насамперед, ізопропіловий спирт, сполуки, що містять гідроксильні групи або інші гліколі, зокрема, пропіленгліколь, поліетиленгліполярні групи, наприклад, такі, як вода або спирти, коль, поліпропіленгліколь, прості гліколеві ефіри, насамперед, етанол, ізопропіловий спирт, гліколі, гліцерин, поліоксіетиленові спирти й ефіри поліонасамперед, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, ксіетиленових спиртів і жирних кислот, за умови, поліпропіленгліколь, прості гліколеві ефіри, гліцещо вони самі не є розчинниками або суспендуварин, поліоксіетиленові спирти й ефіри поліоксіетильними агентами. ленових спиртів і жирних кислот тощо. До концентрату активної речовини за даним Прикладами протонних рідин, що за даним вивинаходом можна також додавати інші допоміжні находом відносяться до найбажаніших розчинниречовини й домішки. Отже, під поняттям "допоміжків, відповідно, суспендувальних агентів, є вода, ні речовини й домішки" мається на увазі будь-яка водні сольові розчини з умістом однієї або кількох фармакологічно придатна речовина, що відповідає фармакологічно придатних солей, етанол або їхні вимогам терапії і не являє собою біологічно активсуміші. ну субстанцію, але яку в комбінації з формотероУ випадку водних етанольних сумішей об'ємне лом можна використовувати для виготовлення співвідношення між етанолом і водою, відповідно, відповідної композиції у фармакологічно придатводним сольовим розчином, становить від 5:95 до ному розчинникові або суспендувальному агенті. 99:1, бажано від 40:60 до 96:4, насамперед, від Згадана речовина повинна підвищувати якість 75:25 до 96:4. Найбажанішим співвідношенням є концентрату або поліпшувати власти вості лікарсьтаке від 40:60 до 60:40. кої композиції, одержуваної у результаті розвеЗчисла особливо придатних солей для сольодення і придатної для інгаляційного застосування. вого розчину, що виконує функцію розчинника або При цьому є бажаним, щоб зазначена речовина, суспендувального агента чи його компонента, слід відповідно, зазначені речовини, не проявляли ніназвати солі, які після застосування концентрату якої або принаймні у скільки-небудь значній мірі активної речовини не проявляють ніякої фармаконебажаної фармакологічної дії. До вищезгаданих логічної дії або, якщо все ж таки діють таким чидопоміжних речовин і домішок відносяться, серед ном, то в мінімальному ступеневі. Сольові розчини інших, поверхнево-активні речовини, що сприяють бажано застосовувати у випадку суспензійних констабілізації суспензій, інші стабілізатори, комплекцентратів. За рахунок додавання солей розчинюсоутворювачі, антиоксиданти і/або консерванти, вальна здатність води стосовно формотеролу пощо поширюють можливості застосування готової мітно знижується, завдяки чому вдається досягти лікарської композиції, розрахованого на триваліефекту стабілізації суспендовані частинки. ший термін, а також смакові домішки, вітаміни, За певних умов можна використовувати насиантиоксиданти і/або інші домішки, відомі з рівня чені сольові розчини. Кількість солі при цьому затехніки. лежить від точно підібраного складу розчинника, Як поверхнево-активні речовини до складу відповідно, суспендувального агента, й від його концентрату за даним винаходом можуть входити, здатності розчиняти активну речовину. У водних наприклад, соєвий лецитин, олеїнова кислота, суспензіях концентрату активної речовини за даскладні ефіри сорбітану, такі, як триолеат сорбітаним винаходом розчинений формотерол повинний ну або інші відомі з рівня техніки ПАР у звичайній бути присутнім у кількості менше ніж 0,5%, бажано концентрації. менше ніж 0,1%, при цьому дані показники навеБуло встановлено, що додавання органічної дено в перерахуванні на загальну кількість (загаабо неорганічної кислоти, бажано в комбінації з льну масу) формотеролу. Якщо кількість розчиневідповідним комплексоутворювачем, сприяє підного формотеролу перевищує зазначені значення, вищенню стійкості (стійкості при зберіганні) розчиїх можна знизити, додаючи сіль. Як правило, занів або суспензій з умістом формотеролу, насамвдяки додаванню солі розчинність можна знизити перед у тих випадках, коли вони містять як удвічі, а в деяких випадках до однієї п'ятої і навіть розчинник етанол. Бажаними з цього погляду ненижче. Бажаними є розчини з умістом солі аж до органічними кислотами є, серед інших, соляна 50мас.%, особливо бажано до 20мас.%. кислота, азотна кислота, сірчана кислота і/або Як солі можуть використовуватися як неоргафосфорна кислота. Як приклади найбажаніших нічні, так і органічні солі. Бажаними є неорганічні органічних кислот можна навести аскорбінову киссолі, такі, як хлорид натрію, галогенові солі лужних лоту, лимонну кислоту, яблучну кислоту, винну 7 71585 8 кислоту, малеїнову кислоту, бурштинову кислоту, шляхом інгаляції за допомогою відповідного розфумарову кислоту, оцтову кислоту, мурашину киспилювача. лоту і/або пропіонову кислоту тощо. Бажані зі згаБажано, щоб переведення концентрату активданих кислот соляна кислота і/або фумарова кисної речовини в готову для застосування лікарську лота. Концентрацію використовуваної кислоти композицію здійснювалося шляхом розведення підбирають таким чином, щоб значення рН концепропонованого концентрату фармакологічно принтрату активної речовини знаходилося в межах від датним розчинником або суспендувальним аген2,0 до 7,0, бажано від 4,0 до 6,0, найбажаніше від том. Щоб одержати таку готову для застосування 4,5 до 5,5. композицію, концентрат формотеролу розбавляУ функції комплексоутворювачів можна застоють, наприклад, до концентрації 0,9-1,5мг/мл. Басовува ти, наприклад, ЕТДК (етилендіамінтетраоцжаними для розведення розчинниками або сутову кислоту, відповідно, її сіль, таку, наприклад, спендувальними агентами є рідини без умісту як динатрієва сіль), лимонну кислоту, нітротриоцпропеленту, в бажаному варіанті полярні й, натову кислоту і її солі. Бажаною є ЕТДК. самперед, протонні рідини. При цьому слід відзнаМетою застосування консервантів, якщо вони чити, що окремі компоненти або інгредієнти розріє необхідними, є захист концентрату від зараженджувача можуть бути, якщо не зазначене інше, ня патогенними мікробами. Як консерванти придаідентичними таким, що входять до складу вищетні консервувальні речовини, відомі з рівня техніописаного концентрату активної речовини. Як розки, насамперед, бензалконійхлорид або бензойна ріджувачі особливо бажані вода, водні сольові кислота, відповідно, бензоати, такі, як бензоат розчини, що містять одну або кілька фармакологінатрію. чно придатних солей, етанол або їхня суміш. У У функції антиоксидантів придатні відомі, фавипадку водних етанольних сумішей об'ємне співрмакологічно придатні антиоксиданти, насампевідношення між етанолом і водою, відповідно, воред, вітаміни або провітаміни, що є присутніми в дним сольовим розчином, становить від 5:95 до організмі людини, наприклад, аскорбінова кислота 99:1, бажано від 40:60 до 96:4 і, насамперед, від або вітамін Е. 75:25 до 96:4. Найбажанішим співвідношенням є Якщо формотерол у концентраті активної ретаке від 40:60 до 60:40. При виборі розріджувача, човини за даним винаходом знаходиться в суоднак, варто враховувати й те, що він не обов'язспендованій формі, бажано, щоб розмір частинок у ково повинний бути ідентичним розчинникові або суспензії не перевищував 20мкм, бажаніше не був суспендувальному агентові концентрату активної більшим за 10мкм і особливо бажано не перевиречовини. За певних умов останній також може щував 5мкм. містити лише один або кілька з компонентів розНайбажанішими у функції концентрату активчинника. ної речовини є суспензії. Поряд із цим необхідно мати на увазі, що виВ разі потреби, пропонований у даному винащезгадані співрозчинники і/або допоміжні речовиході концентрат активної речовини може містити у ни чи домішки і/або інші активні речовини, що несвоєму складі одну або кілька інших діючих речообов'язково містяться в складі концентрату вин із групи, що включає бетаміметики, антихоліактивної речовини за даним винаходом, можуть нергічні засоби, протиалергічні засоби, антагоністи бути присутніми в розчинникові або тільки в розлейкотриєнів і, насамперед, стероїди. чиненій, або виключно суспендованій формі. Одна з істотних переваг концентрату активної За бажаними варіантами розчинник містить речовини за даним винаходом полягає в тому, що консерванти і/або комплексоутворювачі. формотерол можна вводити у формі, в якій він В разі потреби, до розчинника можна додавазберігає стабільність протягом тривалого періоду ти буферну речовину, таку, наприклад, як тринатчасу. При цьому не обов'язково, щоб концентрат, рійфосфат, динатрійгідрофосфат, дигідрофосфат незалежно від концентрації активної речовини, що натрію, натрієву сіль ЕДТК, ЕДТК, їхні суміші та входить до його складу, за своїми показниками інші відомі з рівня техніки речовини. Бажані дигідцілком відповідав готовій лікарській композиції. рофосфат натрію, динатрійгідрофосфат, тринатТак, наприклад, значення рН концентрату може рійгідрофосфат, дигідрофосфа т калію, гідрофосзначно відрізнятися від значення рН застосовувафат калію, трикалійгідрофосфат і їхні суміші. ної лікарської композиції, за умови, що це не приДодавати буферні субстанції особливо доцізведе до зниження стійкості формотеролу при льно в тих випадках, коли значення рН здатного зберіганні. до тривалого зберігання концентрату активної реКонцентрат активної речовини за даним виначовини за даним винаходом значно відрізняється ходом як такий, звичайно, не можна безпосередвід такого, необхідного для застосування, наприньо застосовувати в медичних цілях і, насамперед, клад, коли це сприяє підвищенню стійкості активдля інгаляційної терапії. Як згадувалося вище, ної речовини при зберіганні. У цьому випадку конпринцип застосування концентрату полягає в нецентрацію буферної субстанції у розріджувачі слід обхідності його переведення у відповідну лікарську вибирати в таких межах, щоб після змішування (аерозольну) композицію. При цьому під поняттям концентрату активної речовини з розріджувачем "лікарська композиція" мається на увазі лікарська значення рН готової до застосування аерозольної форма, придатна для введення шляхом інгаляції й композиції становило бажано від 2,0 до 7,0, особу якій лікарський засіб або суміш лікарських засоливо бажано від 4,0 до 6,0 і найбажаніше від 4,5 бів мають необхідну і/або рекомендовану для задо 5,5. стосування концентрацію. Така лікарська композиЗа одним із бажаних варіантів лікарська комція є бажаною ще й тому, що її можна вводити позиція містить комплексоутворювач, що бажано 9 71585 10 вибирають із групи комплексоутворювачів, навеТака ємність може включати дві або більше дених вище в рамках опису складу концентрату відділених одна від одної камери, принаймні в одактивної речовини. Кількість комплексоутворювача ну з яких поміщають концентрат активної речовини становить при цьому до 100мг/100мл, бажано до за даним винаходом, а в іншу - розріджувач. Єм50мг/100мл. Бажаним комплексоутворювачем є ність виконують таким способом, щоб мати можЕТДК. ливість змішування компонентів, що зберігаються Таким чином, точний склад розріджувача вив ній роздільно, безпосередньо в ємності, куди значається лікарською композицією, що призначапоміщено призначений для цього інгалятор. Кільється для застосування, в комбінації з концентракість обох компонентів при цьому вибирають таким том активної речовини. чином, щоб у результаті їхнього змішування утвоЯк указувалося вище, ні пропонований у дарювалася аерозольна композиція, в якій активна ному винаході, здатний до тривалого зберігання речовина, відповідно, активні речовини, була приконцентрат активної речовини, ані одержувана з сутньою в концентрації, яка давала б можливість нього 10-шляхом розведення готова до застосупри однократному або кількаразовому викорисвання лікарська композиція не містять пропеленту. танні розпилювача вводити рекомендовану тераПроцес змішування доцільно здійснювати при певтичну разову дозу. У контексті цього опису татемпературі навколишнього середовища й нормакий або подібний метод одержання застосовуваної льному тиску. аерозольної композиції можна позначити як метод Одна з переваг концентрату активної речови"in situ", відповідно, "майже in situ", за умови, що ни за даним винаходом полягає в тому, що з нього для користувача це не створює додаткових незрубезпосередньо шляхом розведення протягом дуже чностей, які виходять за рамки звичайного маніпукороткого проміжку часу, наприклад, кількох хвилювання з інгалятором при використанні за його лин, а за певних умов навіть протягом кількох седопомогою аерозольної композиції. кунд, можна виготовити терапевтично ефективну За бажаними варіантами з метою зберігання в і/або придатну для застосування за допомогою описаному вище змінному патроні (картриджі) ківідповідного розпилювача композицію. При цьому лькість пропонованого у даному винаході, стійкого таке змішування можуть здійснювати й самі пацієпри зберіганні концентрату активної речовини винти, що не володіють, як правило, знаннями в габирають таким чином, щоб вона відповідала об'лузі фармацевтики. єму від 0,001 до приблизно 0,05мл, бажано від З метою застосування в інгаляційній терапії 0,001 до 0,02мл. концентрат активної речовини за даним винахоДля зберігання композиції за цим винаходом дом розбавляють, у бажаному варіанті перед перпоряд із вищеописаними можна використовувати й шим уведенням із використанням відповідного інші ємності. розпилювача, після чого за його допомогою інгаМожливою є не тільки зазначена операція по люють добуту лікарську композицію. розведенню концентрату відповідним фармаколоУ контексті цього опису як придатні для викогічно придатним розріджувачем - розріджування ристання із згаданими цілями розпилювачі розгляможна здійснювати і за іншою технологією, напридаються розпилювачі, що можуть розпиляти рідкі клад, змішувати розріджувач із концентратом аккомпозиції без умісту пропеленту. До бажаних тивної речовини у відкритій посудині або в якийрозпилювачів такого типу відносяться, наприклад, небудь інший спосіб. інгалятори або розпилювачі високого тиску, описаПриклад 1 ні в заявках WO91/14468, у розділі "Atomizing DeІз 5мг формотеролу (розмір частинок 5мкм) і vice and Methods" або WO97/12687, зокрема, 0,015мл води виготовляють розраховану на певпредставлені в ній на Фіг.6а і 6b, що включені в ний термін зберігання суспензію. За допомогою повному обсязі в даний опис як посилання. Ці розфумарової кислоти значення рН стабілізують на пилювачі призначені, як правило, в бажаному вавідмітці 5,0. ріанті для застосування за їхньою допомогою певОдержання призначеної для інгаляції лікарсьних лікарських композицій у формі розчинів (але кої композиції: не суспензій). З метою інгаляційного застосування суспензію Концентрат активної речовини за даним винарозбавляють 4,5мл розчину води й етанолу у співходом і розріджувач є доцільним роздільно помівідношенні 1:1 (об./об.), при цьому розведений щати у відповідну, придатну для інгаляторів ємрозчин містить 0,45мг бензалконійхлориду й ність, виконану в такий спосіб, щоб, коли вона 2,25мг натрієвої солі ЕТДК, а значення рН за довстановлюється в розпилювачеві, забезпечувалопомогою НСI стабілізують на відмітці 5,0. ся автоматичне змішування обох компонентів один Концентрація концентрату активної речовини з одним або жможна було змішувати їх безпосеперевищує таку застосовуваного розчину приблиредньо перед першим застосуванням, майже in зно в 300 разів. situ. Бажані з цього погляду ємності описані, наПриклад 2 приклад, у РСТ/ЕР 95/03183, у WO97/39831, зокІз 5мг формотеролу (розмір частинок 5мкм) і рема, зображені на Фіг.1, 2, 2а або 3b, або описані 0,015мл 20мас.% водного розчину NaCl виготовй представлені в німецькій заявці 19847968.9, зокляють розраховану на певний термін зберігання рема, на Фіг.1-11, насамперед, на Фіг.3. Ці заявки суспензію. За допомогою фумарової кислоти знав повному обсязі включені в даний опис як посичення рН стабілізують на відмітці 5,0. лання. Зазначені ємності придатні, насамперед, Одержання призначеної для інгаляції лікарсьдля застосування в розпилювачах високого тиску кої композиції: вищеописаного типу. З метою інгаляційного застосування суспензію 11 71585 12 розбавляють 4,5мл розчину води й етанолу у співзно в 300 разів. відношенні 1:1 (об./об.), при цьому розведений Приклад 3 розчин містить 0,45мг бензалконійхлориду й У водному розчині при значенні рН 5,0 формо2,25мг натрієвої солі ЕТДК, а значення рН за дотерол при 40°С протягом 3 місяців розкладається помогою НСI стабілізують на відмітці 5,0. до кінцевого показника в 10%. У порівняльній суКонцентрація концентрату активної речовини спензії через 6 місяців зберігання при 40°С ніякого перевищує таку застосовуваного розчину приблирозкладу не спостерігається. Комп’ютерна в ерстка Л. Купенко Підписне Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601