Застосування ет743 для лікування злоякісних пухлин та спосіб лікування

1. Застосування ЕТ743 при одержанні лікарського засобу для лікування організму людини від раку, де ЕТ743 представлений у вигляді лікарського засобу, прийнятного для внутрішньовенного введення в дозі від 500 до 1650 мікрограм на м2. 2. Застосування за п. 1, де ЕТ743 представлений у вигляді лікарського засобу для циклів внутрішньовенного введення з інтервалами від 1 до 6 тижнів. 2 (19) 1 3 Даний винахід відноситься до лікування злоякісних пухлин. Злоякісні пухлини включають групу злоякісних новоутворень, які можна розділити на дві категорії: карцинома, що охоплює більшість випадків, що спостерігаються в клініці, і інші види злоякісних пухлин, що менш часто зустрічаються, до складу яких входить лейкемія, лимфома, пухлини центральної нервової системи і саркома. Карциноми виникають з епітеліальних тканин, тоді як саркоми розвиваються із з'єднувальної тканини і структур, що має походження з мезодермальних тканин. Саркоми можуть вражати, наприклад, м'яз або кістку і зустрічаються в кістках, сечовому міхурі, нирках, печінці, легенях, привушних залозах або селезінці. Злоякісні пухлини є інвазивними і схильні метастазувати в нові місця. Вони розповсюджуються безпосередньо в навколишні тканини і також можуть бути поширені через лімфатичну і кровоносну системи. Доступні багато які способи лікування злоякісних пухлин, включаючи хірургію і опромінення для локалізованого захворювання, і застосування лікарських засобів. Однак, ефективність доступних способів лікування є обмеженою відносно багатьох типів злоякісних пухлин, і необхідні нові, поліпшені форми лікування, що мають клінічні переваги. Особливо це відноситься до пацієнтів, що мають прогресуючу і/або метастазуючу стадію захворювання. Також це відноситься до пацієнтів і рецидивом прогресуючого захворювання після проведеної раніше конкретно певної терапії, для яких подальше застосування тієї ж терапії здебільшого неефективне, внаслідок придбання резистентності або обмеження проведення терапії із-за пов'язаною з нею токсичності. Хіміотерапія грає важливу роль в лікуванні злоякісних пухлин, оскільки її застосування потрібно при лікуванні прогресуючих злоякісних пухлин з віддаленими метастазами, і вона часто є корисною для скорочення об'єму пухлини перед хірургічним втручанням, і розроблені багато які протиракові лікарські засоби, засновані на різних способах дії. Ектеїнасцидини (ecteinascidins) є алкалоїдами морського походження і деякі з них in vitro виявляють значну протипухлинну активність. Деякі ектеїнасцидини раніше описані в патенті і науковій літературі. Наприклад, [в патенті США №5089273] описані нові речовини, екстраговані з тропічного морського безхребетного, Ecteinascidia turbinata, і позначені тут як ектеїнасцидини 729, 743, 745, 759А і 770. Ці сполуки використовуються як антибактерійні і/або протипухлинні засоби для ссавців. [У патенті США №5256663] описані фармацевтичні композиції, що включають речовини, екстраговані з тропічного морського безхребетного, Ecteinascidia turbinata, і позначені тут як ектеїнасцидини, і використання таких композицій як антибактерійних, противірусних і/або протипухлинних засобів для ссавців. [У патенті США №5478932] описані ектеїнас 74782 4 цидини, виділені з карибського оболонника Ecteinascidia turbinata, які забезпечують in vivo захист від ксенотрансплантатів лімфоми Р338, меланоми В16, саркоми яєчників М5076, карциноми легенів Л'юїса (Lewis), людської карциноми легенів LX-1 і людської карциноми молочної залози МХ-1. [У патенті США №5654426] описано декілька ектеїнасцидинів, виділених з карибського оболонника Ecteinascidia turbinata, які забезпечували in vivo захист від ксенотрансплантатів лімфи Р338, меланоми В16, саркоми яєчників М5076, карциноми легенів Л'юїса (Lewis), людської карциноми легенів LX-1 і людської карциноми молочної залози МХ-1. [У патенті США №5721362] описаний спосіб синтезу для отримання сполук ектеїнасцидинів і родинних ним структур. Освітлення подальших передумов може бути знайдене в: [Corey, E.J., J.Am.Chem.Soc, 1996, 118, рр.9202-9203; Rinehart, et al., Journal of National Products, 1990, "Bioactive Compounds from Aquatic and Terrestrial Sources", vol.53, pp.771-792; Rinehart et al., Pure and Appl.Chem., 1990, "Biologically active natural products" vol.62. DD. 1277-1280; Rinehart et al., J.Org.Chem., 1990, "Ecteinascidins 729, 743, 745, 75 9A, 759B and 770: Potent Antitumour Agents from the Caribbean Tunicate Ecteinascidia turbinata", vol.55, pp.45124515; Wright et al., J.Org.Chem., 1990, "Antitumour Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinata", vol.55, pp.45084512; Sakai et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1992, "Additional antitumour ecteinascidins from a Caribbean tunicate: Crystal structures and activities in vivo" vol.89, 11456-11460; Science 1994, "Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs", vol.266, pp.1324; Koenig, K,E., "Asymmetric Synthesis", ed. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, FL, vol.5, 1985, p.71; Barton, et al., J.Chem.Soc.Perkin Trans., 1, 1982, "Synthesis and Properties of a Series of Sterically Hindered Guanidine Bases", pp.2085; Fukuyama et al., J.A.Chem.Soc, 1982, "Stereocontrolled Total Synthesis of (+)-Sairamycin B", vol.104, pp.4957; Fukuyama et al., J.Am.Chem.Soc, 1990, "Total Synthesis of (+)-Saframycin A", vol.112, p.3712; Saito, et al., J.Org.Chem., 1989, "Synthesis of Saframycins. Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate to Sairamycin A", vol.54, 5391; Still, et al., J.Org.Chem., 1978, "Rapid Chromatographie Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution", vol.43, p.2923; Kofron, W.G.; Baclawski, L.M., J.Org.Chem., 1976, vol.41, 1879; Guan et al., J.Biomol.Struc.& Dynam., vol.10, pp.793-817 (1993); Shamma et al., "Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and Alkaloids:, p.206 (1979); Lown et al.. Biochemistry, 21, 419-428 (1982); Zmijewski et al., Chem.Biol.Interactions, 52, 361-375 (1985); Ito, CRC CRIT.Rev.Anal.Chem., 17, 65-143 (1986); Rinehart et al., "Topics in Pharmaceutical Sciences 1989", pp.613-626, D.D.Breimer, D.J.A.Cromwelin, K.K.Midha, Eds., Amsterdam Medical Press B.V., 5 74782 6 Noordwijk, The Netherlands (1989); Rinehart et al., способу введення і конкретного місця, пацієнта і "Biological Mass Spectrometry", 233-258 eds. пухлини, яку лікують. Також потрібно брати в розBurlingame et al., Elsevier Amsterdam (1990); Guan рахунок такі чинники, як вік, маса тіла, стать, дієта, et al., Jour.Biomolec.Struct.& Dynam., vol.10, pp.793час введення, швидкість виведення, умови життя 817 (1993); Nakagawa et al., J.Amer.Chem.Soc., пацієнта, комбінації лікарських засобів, чутливість і 111: 2721-2722 (1989); Lichter et al., "Food and важкість хвороби. Введення можна проводити Drugs Rom the Sea Proceedings" (1972), Marine безперервно або періодично в межах максимальTechnology Society, Washington, D.C. 1973, 117но переносимої дози. 127; Sakai et al., J.Amer.Chem.Soc, 1996, 118, 9017; Сполуки ЕТ743 і композиції згідно з даним виGarcia-Rocha et al., Brit. J.Cancer, 1996, 73: 875находом можуть використовуватися з іншими лі883; і Pommier et al., Biochemistry, 1996, 35: 13303карськими засобами для забезпечення комбінова13309]. ної терапії. Інші лікарські засоби можуть становити Зокрема, виявлено, що ектеїнасцидин 743 при частину тієї ж композиції або надаватися у вигляді випробуваннях на тваринних моделях також надає окремої композиції для введення в той же час або перспективну дію, як, наприклад, при оцінці його в інший час. дії проти ксенотрансплантатів рака молочної залоВигляд іншого лікарського засобу не особливо зи, недрібноклітинного рака легенів, меланоми і обмежений, і придатними кандидатами є: злоякісної пухлини яєчників. а) лікарські засоби з антимітотичними ефектаСтаття з протипухлинної активності in vitro номи, особливо ті, які направлено діють на елементи вого засобу морського походження, ектеїнасцицитоскелету, включаючи такі модулятори мікротдин-743 (ЕТ-743, NSC-648766) відносно людських рубочок, як лікарські засоби групи таксану (такі як пухлин, виділених з пацієнтів [Armales of Oncology, таксол, паклитаксел, таксотер, доцетаксел), подо9: 981-987, 1998] є типовим повідомленням про філотоксини або алкалоїди барвінку (вінкристин, дослідження in vivo. На основі своїх даних автори вінбластин); доходять висновку, що безперервний або триваb) лікарські засоби-антиметаболіти (такі як 5лий вплив може привести до збільшення активнофторурацил, цитарабін, гемицитабін, аналоги пусті. У статті, що відноситься до in vitro залежності, рину, такі як пентостатин, метотрексат); що спостерігається, мієлотоксичності і цитотоксиc) алкилуючі агенти або азотисті іприти (такі як чності ектеїнасцидину 743 (ЕТ-743) від схеми ввепохідні нітрозосечовини, циклофосфамід або іфодення, опублікованої на сторінках 989-993 того ж сфамід); номера вказаного журналу, робиться висновок, що d) лікарські засоби, направлено діючі на ДНК, пролонгований вплив може являти собою найкратакі як антрациклінові лікарські засоби адріаміцин, щу схему введення. доксорубіцин, фарморубіцин або епірубіцин; Розроблений спосіб лікування пацієнтів е) лікарські засоби, направлено діючі на топоіЕТ743, що приводить до клінічного поліпшення. зомерази, такі як етопозид; Таким чином, даний винахід відноситься до f) гормони і агоністи або антагоністи гормонів, способу лікування будь-яких ссавців, особливо такі як естрогени, антиестрогени (тамоксифен і людини, уражених злоякісними пухлинами, який родинні сполуки) і андрогени, флутамід, лейпровключає введення ураженому суб'єкту терапевтирелін, гозерелін, ципротерон або октреотид; чно ефективної кількості ЕТ743 або фармацевтичg) лікарські засоби, направлено діючі на сигній композиції на його основі. нальну трансдукцію в пухлинних клітинах, вклюДаний винахід також відноситься до фармацечаючи такі похідні антитіл як герцептин (herceptin); втичних композицій, які містять в якості активного h) алкилуючі лікарські засоби, такі як лікарські інгредієнта ЕТ743, так само як і до способів їх засоби на основі платини (цисплатин, карбоплаотримання. тин, оксаліплатин, параплатин) і похідних нітрозоПриклади фармацевтичних композицій вклюсечовин; чають рідину (розчини, суспензії і емульсії) придаі) лікарські засоби, потенційно придушуючі метного для внутрішньовенного введення складу і тастази пухлин, такі як інгібітори металопротеїнази вони можуть містити сполуку як таку або в комбіматриксу; нації з будь-якими носіями або іншими фармакоj) генна терапія і антисмислові агенти; логічно активними сполуками. k) терапія антитілами; Введення сполук або композицій згідно з да1) інші біологічно активні сполуки морського ним винаходом здійснюється, шляхом внутрішньопоходження, особливо дидемнини, такі як аплидин венної інфузії. Переважно, щоб періоди інфузії (aplidin); складали аж до 72 годин, більш переважно від 2 m) аналоги стероїдів, зокрема дексаметазон; до 24 годин, і найбільш переважно або близько 3 n) протизапалювальні лікарські засоби, вклюгодин, або близько 24 годин. Особливо придатничаючи нестероїдні засоби (такі як ацетамінофен ми є короткі періоди інфузії, які дозволяють провеабо ібупрофен) або стероїди і їх похідні, зокрема сти лікування без того, щоб пацієнт залишався в дексаметазон; і госпіталі на ніч. Однак, якщо потрібно, інфузії моо) протиблювотні лікарські засоби, включаючи жуть тривати близько 24 годин або навіть довше. 5НТ-3 інгібітори (такі як грамісетрон і ондансетрон) Інфузії можуть проводитися з інтервалами, наприі стероїди і їх похідні, зокрема дексаметазон. клад, від 1 до 6 тижнів. Подальші вказівки дані в Даний винахід також відноситься до сполук цьому тексті нижче. винаходу для використання в способі лікування і Правильне дозування речовини може змінюдо використання сполук в препаративних формах ватися в залежності від конкретної композиції, композиції для лікування злоякісних пухлин. 7 74782 8 У клінічних випробуваннях з ЕТ743 спостеріганянні з нормальним, вмістом в сироватці крові лися реакції у відповідь пацієнтів, що продемонсттрансаміназ печінки або лужної фосфатази, або рували застосовність способу лікування. білірубіну. Клінічні дослідження І фази і фарРекомендована доза (РД) являє собою наймакoкінетичний аналіз демонструють, що ЕТ-743 вищу дозу, яку можна безпечно вводити пацієнту з представляє позитивне терапевтичне вікно з кероотриманням переносної, керованої і оборотної ваною токсичністю в межах дозування, необхідною токсичності, згідно із загальними критеріями токдля досягнення клінічної ефективності в лікуванні сичності (Common Toxicity Criteria), встановленими хворих злоякісними пухлинами. National Cancer Institute (США), при вияві якоїСпосіб включає введення лікарського засобу небудь з лімітуючих дозу видів токсичності (dose шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 72год. limiting toxicities =DLT) не більш ніж у 2 з 6 пацієнабо менш на рівні рекомендованої дози (РД) в тів. Керівництво по терапії злоякісних пухлин часто комбінації з іншими терапевтичними засобами або рекомендує введення хіміотерапевтичних засобів без неї. в найвищій безпечній дозі, при якій токсичність є ЕТ-743 постачається і зберігається у вигляді керованою, щоб досягнути максимальної ефектистерильного ліофілізованого продукту, що включає вності [DeVita, V.T. Jr., Hellman, S. and Rosenberg, ЕТ-743 і наповнювач у вигляді препаративної фоS.A., Cancer: Principles and Practice of Oncology, рми, відповідної для терапевтичного застосування, 3rd ed., 1989, Lipincott, Philadelphia]. зокрема у вигляді препаративної форми, що місDLT для ЕТ743 згідно з цим способом лікувантить маніт і фосфатну сіль, доведеної буфером до ня, як було визначено клінічними дослідженнями, відповідного pH. представляють мієлосупресію і нездужання. Ці Переважною препаративною формою, що хадослідження встановили рекомендовану дозу на рактеризується підвищеною стабільністю при вирівні 1500 мікрограм на м2 поверхні тіла для 24сокій температурі зберігання, є та, яку отримують з годинної інфузії або 1650 мікрограм на м2 поверхні 1000мл 0,9% хлориду натрію або іншого відповідтіла для 3-годинної інфузії. Дози порядку 1800 мікного розчинника для інфузії, 250мкг ЕТ-743 з рограм на м2 поверхні тіла або вище привели до 250мг маніту, 34мг монозаміщеного фосфату катого, що у дуже великої частки пацієнтів виявилалію і фосфорної кислоти, для доведення pH до ся DLT і таким чином було визначено, то ці дози є значення в інтервалі від 4,00 до 6,00, з переваждуже токсичними для безпечного введення. ним значенням pH, рівним 4,80. Продукт ліофіліНезважаючи на те, що у разі злоякісної пухлизують і зберігають до використання на холоду, при ни молочної залози відповідь, про яку повідомляли температурі від +4°С до -20°С, захищаючи від свів червні 1998р, спостерігалася на рівні дози, рівній 2 тла. 1800 мікрограм/м , цей рівень був визнаний небезПриготування реконституйованого розчину печним при будь-якій швидкості інфузії, оскільки 2 проводять в асептичних умовах додаванням дисз 4 пацієнтів мали сильні токсичні реакції, лімітуючі тильованої води в кількості 5мл на кожні 250мкг дозу. Інший випадок, про який повідомляли раніЕТ-743 і короткочасним струшуванням для розчише, полягає в реакції у відповідь пацієнта, стражнення твердої речовини. даючого меланомою, після 1-годинної інфузії, приПриготування інфузійного розчину також прочому цей спосіб не дозволяє досягнути рівня водять в асептичних умовах відбором об'єму ререкомендованої дози без лімітуючих дозу тромбоконституйованого розчину, відповідного дозуванцитопенії і стомлюваності. ню, розрахованому для кожного пацієнта, і ЕТ-743 може безпечно вводитися на рівні доповільною ін'єкцією необхідного об'єму реконстизування, рівного рекомендованій дозі (РД), або туйованого розчину в сумку або пляшку крапельнижче. ниці для інфузії, що містить від 100 до 1000мл Зокрема, внутрішньовенною інфузією протя0,9% хлориду натрію, після чого весь вміст гомогом 24год. на рівні дози від 500 до 1500 мікрограм генізують повільним ручним струшуванням. Інфуна м2 поверхні тіла, переважно від 1000 до 1500 зійний розчин ЕТ-743 потрібно вводити внутрішмікрограм на м2 поверхні тіла, і останнє є РД для ньовенно, якнайшвидше в межах 48 годин після цієї схеми введення, як показане в прикладах кліприготування. Переважними матеріалами для коннічних випробувань. тейнерів і трубок крапельниць є ПВХ і поліетилен, Зокрема, відповідним образом проводять внуа також прозоре скло. трішньовенну інфузію протягом 3год. з дозою від Введення проводять циклами; за переважним 500 до 1650 мікрограм на м2 поверхні тіла, переспособом застосування внутрішньовенну інфузію важно від 1000 до 1650 мікрограм на м2 поверхні ЕТ743 призначають пацієнтам протягом першого тіла, і останнє є РД для цієї схеми, як показане в тижня кожного циклу, протягом часу циклу, що клінічних випробуваннях. залишився пацієнтам дають можливість відновиІнша форма лікування включає внутрішньотися. Переважна тривалість кожного циклу становенну інфузію протягом 72год. при РД для цієї вить 3 або 4 тижні; якщо необхідно, можуть призсхеми, рівній 1050 мікрограм на м2 поверхні тіла. начатися множинні цикли. Лікарський засіб може Альтернативною процедурою є внутрішньотакож вводитися в кожні перші доби кожного циквенна інфузія протягом 5 послідовних діб, 24год. лу. Затримка дози і/або зниження дози, а також щодобово, при РД для цієї схеми, рівній 1650 міккоректування схеми введення проводяться, якщо рограм на м2 поверхні тіла. необхідно, в залежності від переносності окремим Коли ЕТ-743 використовується в комбінації з пацієнтом лікування; зокрема, зниження дози реіншими терапевтичними засобами, дозування всіх комендується для пацієнтів з підвищеним, в порівзасобів може потребувати коректування. 9 74782 10 Раніше біологічні реакції, пов'язані з введенПриклад 1 ням ЕТ743, спостерігали тільки на тваринних моАналізували дані випробувань при 24-годинній делях і моделях in vitro; які, як відомо, абсолютно внутрішньовенній інфузії ЕТ-743 кожні 3 або 4 тинекоректно використовувати для прогнозу реакції у жні в дозі 1500мкг/м2. відповідь пацієнтів-людей або пацієнтів-людей в Фармакокінетику ЕТ-743 відстежували у всіх умовах експерименту, оскільки у разі використання пацієнтів під час першого циклу терапії для того, моделей неможливо оцінити ефективність і безпещоб оцінити варіабельність серед пацієнтів і можку способу лікування (або дозування, що викорисливі кореляції з клінічною активністю або токсичнітовується представляло токсичну дозу, що істотно стю. перевищує рекомендовану дозу, або не було наСукупність пацієнтів: лежної схеми введення). 16 пацієнтів з прогресуючою метастазуючою У клінічних випробуваннях способу даного висаркомою м'яких тканин (СМТ); находу при використанні РД були досягнуті відпо12 пацієнтів з саркомою м'яких тканин без повідні характеристики плазми крові, і, що більш вапереднього хіміотерапевтичного лікування; жливо, об'єктивно виміряні реакції у відповідь 8 пацієнтів з прогресуючою метастазуючою гадемонстрували очевидність клінічної користі для строінтестинальною стромальною пухлиною пацієнтів. (ГІСП). Визначення реакції у відповідь пацієнта запоБезпека/варіанти токсичності, що спостерігазичали із загальних критеріїв токсичності (Common ються: Toxicity Criteria) WHO, і реакції у відповідь оцінюЛікування супроводилося хорошою переноснівали, слідуючи стандартній медичній практиці в стю. даній області. Блювота, по суті, купувалася шляхом викорисОб'єктивні реакції у відповідь були отримані у тання дексаметазону як профілактичного протибпацієнтів з прогресуючим і/або метастазуючим лювотного засобу. раком, нечутливим до попереднього лікування, які Мієлосупресія. включали саркоми м'яких тканин, кістки і стромаТимчасове/безсимптомне підвищення трансальну гастроінтестинальну саркому, рака молочної міназ. залози і меланому. Очевидна активність при викоСтомлюваність. ристанні різних субоптимальних схем введення, За цим даними не виявлено істотних відміннощо спостерігається також у випадках прогресуючої стей в порівнянні з даними ранньої фази І. меланоми ока і мезотієломи, і наявність реакції у Ефективність: відповідь з позитивними клінічними ознаками при - у 6 з 10 пацієнтів, що оцінюються з СМТ, що раку яєчників дозволяє передбачити, що спосіб раніше не піддавалися хіміотерапевтичному лікузгідно з даним винаходом буде застосовним також ванню, спостерігалося стабільне захворювання в лікуванні цих захворювань. або слабовиражені реакції у відповідь після 2 цикВ окремому варіанті лікування за даним сполів терапії, собом були виявлені реакції у відповідь у хворих - у 4 з 12 обстежених пацієнтів з СМТ, які рараком в прогресуючій і/або метастазуючій формі ніше піддавалися хіміотерапевтичному лікуванню, захворювання, які характеризувалися прогресуспостерігалося стабільне захворювання або славанням захворювання після існуючого лікування за бовиражені реакції у відповідь після 2 циклів терадопомогою відомих способів терапії. пії, Тому переважний спосіб згідно з даним вина- попередні докази активності спостерігали у ходом включає ідентифікацію хворих злоякісними випадках ліпосаркоми, лейоміосаркоми і синовіапухлинами, яких піддавали протираковому лікульної саркоми. ванню, особливо пацієнтів, що піддавалися хіміоПриклад 2 терапії, і лікування їх ЕТ743. Аналізували дані випробувань 20 пацієнтів з В окремому варіанті лікування даним спосопрогресуючим/метастазуючим раком грудей, що бом також були виявлені реакції у відповідь у хвозазнавали попереднього лікування, при 24рих з саркомою м'яких тканин, кістки і гастроінтесгодинній внутрішньовенній інфузії ET743 кожні 3 тинальною стромальною саркомою. В окремому тижні при рівні дози, рівної 1500мкг/м2. варіанті лікування даним способом були виявлені Характеристики пацієнтів, що тестуються: реакції у відповідь у хворих з саркомою м'яких тка20 жінок, все з наявністю захворювання, що нин. В окремому варіанті лікування даним спосооцінюється, як таке, що прогресує на початку досбом також були виявлені реакції у відповідь у хволідження; рих з саркомою кістки. В окремому варіанті вік від 33 до 64 років (в середньому 50 років); лікування даним способом також були виявлені стан здоров'я 0-1 (критерії ECOG); реакції у відповідь у хворих з гастроінтестинальмінімальне число зачеплених органів: 2 (розною стромальною саркомою. В окремому варіанті кид 1-6); лікування даним способом були виявлені реакції у осередки захворювання: відповідь у хворих раком молочної залози. підшкірні 12 (60%); У таблиці, Фіг.1, приведені реакції у відповідь, в печінці 10 (50%); що спостерігаються при використанні даного спов кістках 9 (45%); собу лікування. в лімфовузлах 6 (30%); Далі винахід ілюструється наступними приклав плеврі і легенях 6 (30%). дами, які відносяться до клінічних випробувань на Мінімальна кількість попередніх хіміотерапевлюдях. тичних курсів 2 (1-6) 11 74782 12 Пацієнти, що раніше зазнавали лікування ан1 з саркомою Юїнга (СЮ) тициклінами 20 22 пацієнта на початок дослідження характеПацієнти, що раніше зазнавали лікування такризувалися розгорненим захворюванням, причому санами 16 у 56% при попередньому режимі було прогресуПацієнти, резистентні до антрациклінів і таксавання захворювання. нів 5 вік від 16 до 71 року (в середньому 45 років) Пацієнти, резистентні тільки до таксанів 2 стан здоров'я 0 (0-2) (критерії ECOG) Пацієнти, резистентні тільки до антаМінімальна кількість попередніх хіміотерапевциклінів 3 тичних лікувань 2 (1-7). Безпека/варіанти токсичності: Більшість пацієнтів як попереднє хіміотерапеЗагальне число циклів введення 56 втичне лікування отримували антрацикліни і алкімінімальне число циклів на пацієнта 2 (розкид луючі агенти. 1 до 8) Безпека/варіанти токсичності: Число варіантів токсичності, що спостерігаЗагальне число циклів введення 137 ються 3 або 4 міри на цикл: мінімальне число циклів на пацієнта 2 (розкид Нейтропенія 25 (50%) 1-12) Тромбоцитопенія 4 (2%) Число варіантів токсичності, що спостерігаОборотне підвищення трансаміназ 34 (60%) ються 3 або 4 міри на цикл: Астенія (міра 2/3) 13 (23%) Нейтропенія 34%, 6,5% з лихоманкою Дані не показали істотних відмінностей в поріТромбоцитопенія 5% внянні з даними ранньої фази І. Ефективність: Гостре, оборотне підвищення трансаміназ 44% У 16 обстежених пацієнтів спостерігали два Астенія (міра 2/3) 13 (23%) випадки часткових реакцій у відповідь (плевральЗа цими даними не виявлено істотних відмінно-легеневі осередки і осередки шкіри грудей), що ностей в порівнянні з даними ранньої фази І. продовжувалися протягом 3,5 місяців і понад 2 Ефективність: місяців у пацієнтів первинної резистентності до Серед 34 обстежених пацієнтів: будь-якого з лікарських засобів, використаних в спостерігалися 4 випадки часткових реакцій у попередньому лікуванні. У шести пацієнтів була відповідь (11,7%), дві з яких стали повноцінними досягнута стабілізація захворювання (понад 2 мівідповідями після хірургічного втручання, сяці; 3 місяці, 3 місяці, понад 3 місяці, 4,5 місяці і спостерігалися 3 випадки слабких реакцій у віпонад 6 місяців), включаючи двох з тривалим задповідь, одна з яких стала повноцінною відповіддю хворюванням при маркері СА 15-3а цього захвопісля хірургічного втручання, рювання. 11 випадків стабілізації захворювання, велика Приклад 3 частина яких тривала протягом 3 місяців і довше. Аналізували дані випробувань 20 пацієнтів з Реакції у відповідь спостерігалися при різних прогресуючою метастазуючою саркомою м'яких гістологічних типах, включаючи 2 з 3 випадків тканин, що зазнавали попереднього лікування, при остеосаркоми, у всіх осередках захворювання, 24-годинній внутрішньовенній інфузії ET743 кожні включаючи вісцеральні метастази, у разі розгор3 тижні при дозі, рівній 1500мкг/м2, для всіх пацієнненого і нерозгорненого захворювання, і при стійтів, крім двох. Характеристика пацієнтів, що теских до антрациклінів і чутливих до них пухлинах. туються: Далі наведено таблицю експериментальних 30 пацієнтів/22 жінки даних, що підтверджують ефективність ЕТ-743 при 35 з саркомою м'яких тканин (СМТ) часі введення 3 години, 24 години, 72 години. 3 з остеосаркомою (ОС) Таблиця 1г 3г 24г 72г Доза (мкг/м2) 585 1500 1650 1650 1500 1500 1800 1200 1200 Цикли 10 10 17 6 5 12 3 6 4 Тип пухлини Меланома Лейоміосаркома сечового міхура Стромальна саркома прямої кишки Стромальна саркома шлунка Остеосаркома Ліпосаркома Рак молочної залози Мезотеліома Рак ока Попередня хіміотерапія 1 1 1 4 2 2 1 Відповідь PCR CR PR MR PR PR PR MR MR PCR - патологічно підтверджена повна відповідь; CR - повна відповідь; PR - часткова відповідь; MR - змішана відповідь; г – час Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601