Спосіб лікування гіпертензивної нефропатії

Реферат: Спосіб лікування гіпертензивної нефропатії включає використання блокатора активності ренінангіотензин-альдостеронової системи і антагоніста кальцієвих каналів дигідропіридинового ряду. Використовують аліскірен в дозі 300 мг один раз на добу і лерканідипін в дозуванні 10 мг один раз на добу. UA 86173 U (54) СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ГІПЕРТЕНЗИВНОЇ НЕФРОПАТІЇ UA 86173 U UA 86173 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до медицини, зокрема до кардіології і нефрології, може бути використана в лікуванні гіпертонічної хвороби у хворих, які мають субклінічні ознаки ураження нирок з надлишковою масою тіла. Як найближчий аналог вибраний спосіб лікування гіпертензивної нефропатії (Herlitz H. The effects of an ACE inhibitor and a calcium antagonist on the progression of renal disease: the Nephros Study / Herlitz H., Harris K. // Nephrology Dialysis Transplantation. - 2001. -Vol. 16, № 11. - P. 21582165.), який включає призначення комбінації двох препаратів - раміприлу в добовому дозуванні 10 мг і фелодипіну в добовому дозуванні 5 мг. Ознаками, що співпадають із суттєвими ознаками заявленого способу, є: використання блокатора активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи та антагоніста кальцієвих каналів дигідропіридинового ряду. Причинами, які перешкоджають досягненню очікуваного технічного результату (підвищення ефективності лікування), є: використання інгібітора ангіотензинперетворюючого фермента в комбінації з антагоністом кальцієвих каналів дигідропіридинового ряду не дозволяє повною мірою блокувати системну і внутрішньониркову ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, яка відіграє ключову роль у прогресуванні ураження нирок на тлі підвищеного артеріального тиску, крім того, у пацієнтів з надлишковою масою тіла відмічається додатковий локальний синтез альдостерону в жировій тканині, а при тривалому використанні інгібіторів ангіотензинперетворюючого фермента спостерігається ефект "вислизання" альдостерону, що супроводжується зменшенням антигіпертензивного ефекту у даної групи пацієнтів; також на тлі використання даної комбінації препаратів спостерігається компенсаторне збільшення концентрації реніну, що є небажаним ефектом, оскільки збільшення концентрації реніну є незалежним предиктором зростання ризику важких клінічних наслідків. Даний ефект обумовлений тим, що при використанні інгібіторів ангіотензинперетворюючого фермента зменшується концентрація ангіотензину II, який є природним інгібітором продукції реніну юкстагломерулярним апаратом нирок, причому на тлі терапії інгібіторами ангіотензинперетворюючого фермента у 5-15 % пацієнтів відмічається сухий "непродуктивний" кашель, пов'язаний з підвищенням рівня брадикініну, що може обмежувати застосування даної групи препаратів. В основу корисної моделі поставлена задача удосконалення відомого способу шляхом заміни інгібітора ангіотензинперетворюючого фермента на прямий інгібітор реніну, який дозволяє блокувати ренін-ангіотензин-альдостеронову систему в початковій точці активації і перериває її каскад на етапі перетворення ангіотензиногену в ангіотензин І як в циркулюючій крові, так і в тканинах, а як антагоніста кальцієвих каналів дигідропіридинового ряду використання селективного прямого інгібітора реніну, що дозволить знизити загальний периферичний опір судин, зменшити несприятливий вплив на внутрішньоклубочковий тиск, причому застосування комбінації цих двох препаратів дозволить потенціювати антигіпертензивний ефект. Поставлена задача вирішується тим, що в способі лікування гіпертензивної нефропатії, який включає використання блокатора активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи і антагоніста кальцієвих каналів дигідропіридинового ряду, згідно з корисною моделлю, використовують аліскірен в дозі 300 мг один раз на добу і лерканідипін в дозуванні 10 мг один раз на добу. Аліскірен - селективний прямий інгібітор реніну, інгібує ренін-ангіотензин-альдостеронову систему в момент активації, блокуючи перетворення ангіотензиногену в ангіотензин I і знижує рівні ангіотензину I і II. Рецептори до прореніну є в головному мозку, серці, нирках, тобто розташовуються в основних органах-мішенях. Аліскірен, блокуючи активний центр як реніну, так і активованого прореніну, забезпечує протекцію органів-мішеней, що дозволяє досягти очікуваний технічний результат. Лерканідипін - селективний антагоніст кальцієвих каналів III покоління. Основний механізм дії полягає в оборотній блокаді потенціалзалежного трансмембранного потоку іонів кальцію через канали L-типу в гладком'язових клітинах судин. Результатом подібної дії є системна периферична вазодилатація і зниження артеріального тиску. Має пролонговану антигіпертензивну дію. Між сукупністю суттєвих ознак запропонованої корисної моделі і очікуваним технічним результатом проявляється наступний причинно-наслідковий зв'язок: застосування комбінації лерканідипіну в дозі 10 мг на добу і аліскірену - 300 мг на добу при гіпертонічній хворобі дозволить досягти цільових цифр артеріального тиску, ефективно блокувати ренін-ангіотензинальдостеронову систему, покращити внутрішньониркову гемодинаміку і зменшити мікроальбумінурію, тобто досягти очікуваного технічного результату, а саме підвищити 1 UA 86173 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ефективність лікування гіпертонічної хвороби у хворих, які мають субклінічні ознаки ураження нирок з надлишковою масою тіла. Використання даної комбінації препаратів має виражені нефропротекторні можливості. Використання прямого інгібітора реніну дозволяє знизити системний артеріальний тиск та зменшити внутрішньоклубочкову гіпертензію, а також знизити проникність мембрани клубочків, що супроводжується зменшенням протеїнурії. Прийом селективних антагоністів кальцієвих каналів дигідропіридинового ряду III покоління супроводжується вираженим антигіпертензивним ефектом і покращує внутрішньониркову гемодинаміку. Використання комбінації даних препаратів супроводжується потенціюванням їх ефектів. Прямий інгібітор реніну блокує ренін-ангіотензин-альдостеронову систему в початковій точці, забезпечує ефективний контроль над артеріальним тиском, нівелюючи ефекти порушень зворотного зв'язку, що спостерігається при прийомі інгібіторів ангіотензинперетворюючого фермента. На тлі прийому аліскірену не відмічається ефект "вислизання" ангіотензину II і альдостерону, що забезпечує тривалу антигіпертензивну ефективність. Блокада ренінангіотензин-альдостеронової системи на тлі прийому аліскірену здійснюється двома шляхами: за рахунок зв'язування з активним центром реніну і прореніну і за рахунок пригнічення експресії проренінових рецепторів в нирках. Перспективи застосування аліскірену для гальмування пошкодження нирок визначаються його механізмом дії. Оскільки екскреція аліскірену відбувається переважно із жовчю, він зберігає свою ефективність і не призводить до подальшого погіршення ниркової функції у хворих зі стійким зниженням швидкості клубочкової фільтрації. При надлишковій масі тіла існує небезпека додаткового пошкодження органів-мішеней. В теперішній час доведено, що жирова тканина здатна сама синтезувати стимулятори власного росту. Кількість адипоцитів в організмі змінюється. Збільшення об'єму жирової тканини відбувається за рахунок диференціювання незрілих жирових клітин в зрілі адипоцити та їх росту. Ангіотензин, що виробляється зрілими адипоцитами, проходить повний каскад перетворень за рахунок локальних компонентів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи з утворенням ангіотензину II. Ангіотензин II є фактором диференціювання преадипоцитів, сприяючи їх росту. При призначенні аліскірену блокується ренін-ангіотензин-альдостеронова система в початковій точці активації і переривається каскад ренін-ангіотензин-альдостеронової системи на етапі перетворення ангіотензиногену в ангіотензин І як в циркулюючій крові, так і в тканинах. Цим пояснюється більш виражений гіпотензивний ефект даної групи препаратів у пацієнтів при надлишковій масі тіла. Антагоніст кальцієвих каналів III покоління - лерканідипін на відміну від антагоніста кальцієвих каналів II покоління - фелодипіну має більш тривалий антигіпертензивний ефект і чинить позитивну дію на внутрішньониркову гемодинаміку, що пояснюється здатністю знижувати в однаковій мірі тонус еферентної і аферентної артеріли, крім того прийом даного препарату зменшує протеїнурію. Для оцінки ранньої стадії ураження нирок у хворих з гіпертонічною хворобою досліджують рівень мікроальбумінурії, вивчають внутрішньонирковий судинний опір методом ультразвукового сканування внутрішньониркових артерій, визначають швидкість клубочкової фільтрації за формулою CKD-EPI. Доклінічну стадію гіпертензивної нефропатії встановлюють за наявності мікроальбумінурії, гіперфільтрації (рівень швидкості клубочкової фільтрації 120-149 мл/хвил./1,73 для пацієнтів старше 30 років) і підвищенні індексів резистентності внутрішньониркових артерій. Хворим на гіпертонічну хворобу з надлишковою масою тіла, які мають доклінічну стадію гіпертензивної нефропатії, призначають препарат аліскірен в початковому дозуванні 300 мг на добу і препарат лерканідипін 10 мг на добу. Відомості, що підтверджують можливість використання запропонованого способу. За запропонованим способом було проліковано 30 амбулаторних хворих з гіпертонічною хворобою II стадії, II ступеня, високого і дуже високого ризику, що мають субклінічні ознаки ураження нирок з надлишковою масою тіла, які представили І групу. 30 хворих, які представляли II групу, отримували антигіпертензивну терапію по способупрототипу, що включала раміприл 10 мг на добу і фелодипін 5 мг на добу. В таблиці наведені клінічні і лабораторні показники хворих з доклінічною стадією гіпертензивної нефропатії, проліковані заявленим способом і найближчим аналогом. Всі хворі були обстежені до початку лікування, контроль ефективності терапії оцінювався через 12 тижнів лікування за клінічними показниками, показниками добового моніторування артеріального тиску (ДМАТ) з оцінкою середньоденного систолічного (CAT) і діастолічного (ДАТ) тиску, допплерографічного дослідження судин нирок з оцінкою максимальної систолічної 2 UA 86173 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 швидкості (Vmax) і мінімальної діастолічної швидкості (Vmin), індексу резистентності (IR) на рівні сегментарної артерії, показниками активності гормонів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), рівню мікроальбумінурії і розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ). Порівняння двох груп показало, що лікування за запропонованим способом більш ефективно, що проявлялось більш швидкою динамікою досягнення цільового рівня артеріального тиску, покращенням показників внутрішньониркової гемодинаміки, також на тлі даної терапії відмічалось зменшення індексу резистентності на рівні сегментарної ниркової артерії за даними допплерографічного дослідження нирок, який характеризує внутрішньонирковий опір судин. На тлі терапії за запропонованим способом відмічалось зменшення реніну і ангіотензину І, в той час, як на тлі терапії за найближчим аналогом відмічалось підвищення даних показників. Зниження рівня альдостерону відмічалось в обох групах хворих, однак на тлі терапії за запропонованим способом - було достовірно вище. Спосіб підтверджується наступними прикладами його здійснення. Приклад 1 Хвора М., 46 років, діагноз: Гіпертонічна хвороба II стадія, II ступеня, ризик 4 (дуже високий). Індекс маси тіла (ІМТ) = 28,9. Офісний АТ = 170/110 мм рт. ст. Дані додаткових методів дослідження: ШКФ (за формулою CKD ЕРІ) = 126 мл/хвил./1,73, добова екскреція альбуміну із сечею - 58 мг/доб., ренін - 44 пг/мл, ангіотензин 1-3,6 пг/мл, альдостерон - 205 пг/мл. Добове моні торування AT: середньоденний САТ = 158, середньоденний ДАТ = 104, добовий індекс - 7 %. Допплерографічне дослідження судин нирок: на рівні сегментарної артерії Vmax = 32,6, Vmin = 12,5; IR = 0,7. Хворій було проведено лікування за запропонованим способом. Додатково призначена антиліпідемічна терапії, при досягненні цільового AT - антиагрегантна терапія. Цільовий AT (< 140/90) досягнутий на 3 тижні терапії. Через 12 тижнів лікування за даними ДМАТ: CAT сер. ден. = 132, ДАТ сер. ден. = 82, добовий індекс = 15 %. Дані допплерографічного дослідження судин нирок через 12 тижнів терапії: на рівні сегментарної артерії Vmax = 44,5; Vmin = 17,1; IR = 0,62. Лабораторні показники через 12 тижнів терапії: ШКФ (за формулою CKD ЕРІ) = 118 мл/хвил./1,73, добова екскреція альбуміну із сечею - 3 мг/доб., ренін - 14 пг/мл, ангіотензин 1-1,3 пг/мл, альдостерон - 135 пг/мл. Приклад 2 Хворий К., 39 років, діагноз: Гіпертонічна хвороба II стадія, II ступеня, ризик 4 (дуже високий). ІМТ = 29,7. Офісний AT = 165/105 мм рт. ст. Дані додаткових методів дослідження: ШКФ (за формулою CKD ЕРІ) = 128 мл/хвил./1,73, добова екскреція альбуміну із сечею - 46 мг/доб., ренін - 42 пг/мл, ангіотензин 1-3,9 пг/мл, альдостерон - 195 пг/мл. Добове моніторування AT: середньоденний CAT = 148, середньоденний ДАТ = 96, добовий індекс - 5 %. Допплерографічне дослідження судин нирок (нарівні сегментарної артерії): Vmax = 34,6, Vmin = 13,2; IR = 0,68. Хворому призначена антиліпідемічна терапія, при досягненні цільового AT антиагрегантна терапія. Цільовий АТ (< 140/90) досягнутий через 2,5 тижнів лікування. Через 12 тижнів лікування за даними ДМАТ: CAT сер. ден = 128, ДАТ сер. ден. = 84, добовий індекс = 12 %. Дані допплерографічного дослідження через 12 тижнів терапії: на рівні сегментарної артерії Vmax = 46,5, Vmin = 17,6, IR = 0,6. Лабораторні показники через 12 тижнів терапії: ШКФ (за формулою CKD ЕРІ) = 116 мл/хвил/1,73, добова екскреція альбумину із сечею - 6 мг/доб., ренін - 12 пг/мл, ангіотензин 1-1,4 пг/мл, альдостерон - 128 пг/мл. Використання запропонованого способу дозволяє досягти цільових цифр артеріального тиску, покращує показники внутрішньониркової гемодинаміки за даними допплерографічного дослідження судин нирок, зменшує гіперфільтрацію, дозволяє ефективно блокувати ренінангіотензин-альдостеронову систему, зменшує мікроальбумінурію. Даний спосіб може бути широко використаний в клінічній практиці при лікуванні хворих з доклінічною стадією гіпертензивної нефропатії. 3 UA 86173 U Таблиця Спосіб лікування гіпертензивної нефропатії Показник Показники ДМАТ CAT ceр. ден. ДАТ сер. ден. Внутрішньониркова гемодинаміка (сегментарна артерія) Vmax Vmin IR ШКФ Мікроальбумінурія Гормони РААС Ренін Ангіотензин І Альдостерон Група І (n=30) до лікування Група І (n=30) після лікування Група II (n=30) до лікування Група II (n=30) після лікування 167 (162,5; 168) 109 (105; 110) 131 (130; 132)* 81 (80; 82)* 167 (163; 168) 110 (106; 111) 146 (145; 150) 94 (91; 96) 34 (32; 36) 12 (10; 14) 0,68 (0,64; 0,7) 126 (122; 128) 50 (45; 59) 44 (42; 46) 17 (16; 20)* 0,6 (0,58; 0,62)* 116 (112; 118) 10 (8; 14) 34 (32; 36) 12 (10; 14) 0,68 (0,64; 0,7) 126 (124; 128) 46 (43; 50) 42 (40; 44) 13 (11; 15) 0,67 (0,62;0,69) 117 (115; 120) 10 (9; 13) 45 (30; 46) 3,8 (3; 4) 205 (196; 208) 15 (14; 27)* 1,4 (1,1; 1,9)* 130 (123; 132)* 46 (34; 48) 3,8 (2,9; 4) 203 (194; 207) 73 (50; 78) 6 (4; 7) 152 (148; 160) Примітка: * - достовірність між показниками двох груп після проведеного лікування згідно з критерієм Манна-Уїтні. 5 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 10 Спосіб лікування гіпертензивної нефропатії, що включає використання блокатора активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи і антагоніста кальцієвих каналів дигідропіридинового ряду, який відрізняється тим, що використовують аліскірен в дозі 300 мг один раз на добу і лерканідипін в дозуванні 10 мг один раз на добу. Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4