Фармацевтична композиція, що містить аморфний аторвастатин

1. Упакована фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що а) композиція містить аморфний аторвастатин, його сіль або складний ефір як активний компонент і добавку лужного металу, вибрану з гідроксиду натрію і гідроксиду калію, і б) композиція знаходиться в атмосфері, що містить від 1 до 16 об. % кисню. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить аморфний аторвастатин кальцію. 3. Композиція за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що містить гідроксид натрію як добавку лужного металу. 4. Композиція за будь-яким із пп. 1-3, яка відрізняється тим, що атмосфера містить від 2 до 12 об. % кисню. 5. Композиція за будь-яким із пп. 1-4, яка відрізняється тим, що атмосфера містить від 4 до 10 об. % кисню. 6. Композиція за будь-яким із пп. 1-5, яка відрізняється тим, що містить від 2 до 20, переважно від 5 до 15 і найпереважніше від 8 до 13 мас. % активного компонента. 7. Композиція за будь-яким із пп. 1-6, яка відрізняється тим, що містить від 0,01 до 5, переважно 0,1 до 3 і найпереважніше від 0,2 до 1 мас. % добавки лужного металу. 8. Композиція за будь-яким із пп. 1-7, яка відрізняється тим, що як дезінтегруючий агент містить 2 (19) 1 3 90380 4 (а) розчин активного компонента і добавки лужного металу в розчиннику наносять шляхом розпорошування на носій з отриманням грануляту; (б) необов'язково гранулят змішують з іншими компонентами; (в) гранулят із стадій (а) або (б) пресують в пігулки; (г) необов'язково на пігулки наносять покриття і (д) пігулки із стадій (в) або (г) забезпечують упаковкою і поміщають в атмосферу, що містить від 1 до 16 об. % кисню. 21. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що розчинник є спиртом, переважно метанолом. 22. Спосіб за пп. 20 або 21, який відрізняється тим, що носій є лактозою або гідратом лактози. 23. Спосіб за будь-яким із пп. 20-22, який відрізняється тим, що інші компоненти включають суміш кроскармелози натрію і кросповідону як дезінтегруючий агент. Винахід відноситься до упакованої фармацевтичної композиції аморфного аторвастатину, яка має покращувану стабільність і біодоступність, а також до способу її отримання. Аторвастатин є представником класу лікарських препаратів, названих статини. Статини пригнічують біосинтез холестерину шляхом конкурентного інгібування редуктази 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензиму А, що каталізує перетворення ГМГ-КоА в мевалонат, яке є швидкістьвизначаючою стадією в біосинтезі холестерину. В даний час вони є найбільш терапевтично ефективними лікарськими препаратами, придатними для лікування гіперліпідемії і гіперхолестеринемії, які є чинниками ризику при артеріосклерозі та ішемічній хворобі серця. Аторвастатин, [Р-(R*,R*)]-2-(4-фторфеніл)- , дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4[(феніламіно)карбоніл]-1Н-пірол-1-гептанова кислота, його лактонна форма і його кальцієва сіль добре відомі в даній області, а способи отримання аторвастатину і його ключових інтермедіатів розкриті, наприклад, в патентах США 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,342,952, 5,397,792; 4,681,893; 5,273,995 і 5,298,627. Аторвастатин кальцію може існувати в аморфній формі або в різних кристалічних формах, які розкриті в WO 97/3958, WO 97/3959, WO 01/36384, WO 02/41834, WO 02/43732, WO 02/51804 і WO 02/57229. Способи отримання аморфного аторвастатину кальцію описані в WO 97/3960, WO 00/71116, WO 01/28999, WO 01/42209, WO 02/57228 і WO 02/59087. Згідно попереднім способам, кристалічні і аморфні форми аторвастатину кальцію застосовують для отримання твердих пероральних лікарських форм. Ще в ЕР 680320 вказано, що аторвастатин має недостатню стабільність. Встановлено, що аторвастатин є чутливим до нагрівання, вологості, низького значення рН і світла, зокрема, до УФ опромінювання. У якості основних стабілізаторів пропонують сполуки кальцію, магнію і літію, наприклад, гідроксиди, оксиди або карбонати. Були різні подальші спроби стабілізувати аторвастатин. У WO 00/35425 розкриті спроби стабілізувати статинові препарати з використанням бу ферних речовин, здатних забезпечити значення рН в діапазоні від 7 до 11. У патентах США 5,686,104 і 6,126,971 розкриті пероральні лікарські препарати аторвастатину, де препарати описані як стабілізовані добавкою фармацевтично прийнятної солі лужноземельного металу. Згідно цим патентам, для стабілізації препарату потрібні великі кількості солі лужноземельного металу. У WO 01/93859 проблема стабілізації аторвастатину вирішена шляхом застосування речовини, здатної зв'язувати і нейтралізовувати діоксид вуглецю. Вказано, що можуть виникати проблеми зі шлунком, якщо пацієнтам призначають медикамент з високим вмістом лужних речовин. У WO 2004/032920 описана стабілізована фармацевтична композиція, що включає аморфний аторвастатин кальцію і магнію, який знаходиться в атмосфері інертного газу із вмістом кисню, рівним або меншим ніж 2,4%. Подібний тип стабілізації аморфного аторвастатину кальцію розкритий в WO 2005/011638, де аторвастатин окремо або в суміші з іншими твердими речовинами знаходиться при парціальному тиску кисню всього 2кПа або менше. Відповідний дуже низький парціальний тиск кисню досягається за допомогою поглиначів кисню або особливого способу упаковки з використанням інертного газу, при цьому і те, і інше ускладнює виробничий процес. Проте препарати згідно попередньому рівню техніки все ж таки страждають від проблем, пов'язаних з тим, що вони вимагають дуже істотного зменшення вмісту кисню в навколишній атмосфері або вимагають особливого способу упаковки, чи ж використовують, часто у великій кількості, основні стабілізатори, наприклад, карбонат кальцію і оксид магнію, які є практично нерозчинними і тому є малопридатними для технологічної обробки з отриманням препарату, де вони рівномірно оточують активний компонент. Тому метою даного винаходу є створення композиції, позбавленої цих недоліків і яка не тільки дуже стабільна, але також і забезпечує високу біодоступність активного компоненту. Ця мета несподівано досягається за допомогою упакованої фармацевтичної композиції за пп. 1-19. Винахід також відноситься до способу її отримання згідно пунктам 20-23. 5 Упакована фармацевтична композиція за винаходом включає аморфний аторвастатин, його сіль або ефір як активний компонент і добавку лужного металу, вибрану з гідроксиду натрію і гідроксиду калію, і знаходиться в атмосфері, що включає від 1 до 16об.% кисню. Виявилося вигідним, щоб препарат знаходився в атмосфері, що включає від 2 до 12об.% кисню, і зокрема від 4 до 10об.% кисню. Далі слід розуміти, що термін "аморфний" включає аморфні і частково кристалічні форми. Корисними солями аторвастатину є солі кальцію, магнію, натрію і солі калію. Активний компонент переважно представляє собою аморфний аторвастатин кальцію. Препарат переважно включає гідроксид натрію як добавку лужного металу. Препарат звичайно включає від 0,01 до 5, переважно від 0,1 до 3 і найпереважніше від 0,2 до 1мас.% добавки лужного металу. Атмосферу з необхідним зменшеним вмістом кисню або зменшеним парціальним тиском кисню можна одержати шляхом створення атмосфери із зменшеним тиском, наприклад, шляхом створення часткового вакууму за допомогою відповідного насосу або часткового заморожування або зріджування атмосфери, або за допомогою інертного газу, наприклад, азоту або аргону, або за допомогою поглиначів кисню, хоча звичайно не потрібна висока ефективність таких поглиначів, що приводить до дуже низького вмісту кисню. Переважно, щоб атмосфера включала від 2 до 12об.% кисню, і зокрема від 4 до 10об.% кисню. Несподівано виявилось, що композиції аморфного аторвастатину за винаходом не тільки проявляють високу стабільність, навіть якщо застосовується всього лише невелика кількість певної добавки солі лужного металу разом із всього лише злегка зменшеним парціальним тиском кисню, але і в той же самий час вони мають збільшену біодоступність. Несподівано також було показано, що для стабільності і біодоступності композиції корисно включати певні дезінтегруючі агенти. Тому, переважною є композиція, яка включає щонайменше кроскармелозу натрію або кросповідон як дезінтегруючий агент. Особливо переважною є композиція, яка включає суміш кроскармелози натрію і кросповідону. Ця суміш звичайно міститься в композиції в кількості від 5 до 15 і переважно від 8 до 12 і найпереважніше приблизно 10мас.%. Крім того, композиція звичайно включає від 2 до 20, переважно від 5 до 15 і найпереважніше від 8 до 13мас.% активного компоненту. Композиція також може включати щонайменше один з декількох інших компонентів, наприклад, розбавлювачів або носіїв, поверхнево-активних речовин, антиоксидантів і хелатуючих агентів, додаткових дезінтегруючих агентів, зв'язуючих речовин, змащуючих речовин і речовин, сприяючих ковзанню. Відповідні розбавлювачі або носії включають фармацевтично прийнятні наповнювачі, наприклад, лактозу, мікрокристалічну целюлозу, силіцифіковану мікрокристалічну целюлозу, порошко 90380 6 подібну целюлозу, карбонат кальцію, двоосновний фосфат кальцію, триосновний фосфат кальцію, сахарозу, глюкозу, декстрати, декстрин, декстрозу, фруктозу, лактит, маніт, сорбіт, крохмаль і/або їхні суміші. Найбільш переважними розбавлювачами або носіями є мікрокристалічна целюлоза і лактоза, а також гідрати лактози. Відповідні поверхнево-активні речовини включають емульгатори, наприклад, емульгатори, звичайно відомі фахівцю в даній області. Поверхневоактивні речовини включають, але не обмежуються ними, лаурилсульфат натрію, гліцерилові ефіри, складні ефіри поліоксиетиленгліколю, прості ефіри поліоксиетиленгліколю, поліоксиетиленсорбітанові ефіри жирних кислот, поверхнево-активні речовини, що містять сульфогрупу, або сополімери поліоксиетилену і поліоксипропілену. Найпереважнішим є лаурилсульфат натрію. Можливі антиоксиданти включають, але не обмежуються ними, ацетат вітаміну Е, токоферол, аскорбілпальмітат, бутилгідроксианізол (БГА), бутил гідрокситолуол (БГТ), пропілгалат, дитіотреітол або токоферол поліетиленгліколь сукцинат (ТПГС). Як антиокислювачі також можуть застосовуватися хелатуючі агенти, наприклад, ЕДТА або циклодекстрини. Відповідними додатковими дезінтегруючими агентами, тобто окрім згаданих вище кроскармелози натрію і кросповідону, є крохмаль гліколят натрію, зерновий крохмаль, картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль і модифіковані крохмалі, силікати кальцію, низько заміщена гідроксипропілцелюлоза і т.п. Відповідні зв'язуючі речовини вибрані з полівінілпіролідону, сортів крохмалю (пептизованого або звичайного), похідних целюлози, наприклад, гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ), гідроксипропілцелюлози (ГПЦ) і карбоксиметилцелюлози (КМЦ), а також їхніх солей і желатину, причому найпереважнішою є ГПЦ. Змащуючі речовини переважно вибрані з групи, що складається із стеарата магнію, лаурилсульфата магнію і стеарилфумарата натрію, ефірів сахарози з жирними кислотами, поліетиленгліколю і стеаринової кислоти. Речовини, сприяючі ковзанню, переважно вибрані з групи, що складається з діоксиду кремнію, тальку і силікату алюмінію. Можливі також підсолоджувачі, ароматизатори, фарбники або агенти, що додають непрозорість і пігменти. Композиції за даним винаходом можуть знаходитися в будь-якій формі, наприклад, в пігулках, фармацевтичних складах, що розкладаються при прийомі перорально в капсулах, драже, і гранулах, які придатні для зберігання в газонепроникній упаковці. Переважно композиції знаходяться у вигляді пігулки, і, зокрема, пігулки, що має покриття. Покриття може бути нанесено за допомогою способів, добре відомих в даній області. Як речовини для покриття можуть застосовуватися полімери, наприклад, похідні целюлози, такі як гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, метилцелюлоза, і карбоксиметилцелюлоза натрію, повідон, полівініловий спирт, сополімери метакри 7 лової кислоти і сополімери ефірів метакрилової кислоти. Несподівано виявлено, що певні покриття можуть внести істотний внесок в стабілізацію пігулок за винаходом. В зв'язку з цим особливо корисні воскоподібні матеріали, які є поверхневоактивними. Переважно вони мають температуру плавлення від приблизно 33°С до приблизно 64°С і зокрема від приблизно 35°С до приблизно 55°С. Вони звичайно мають значення ГЛБ (гідрофільноліпофільного балансу) від приблизно 1 до приблизно 14, зокрема від приблизно 7 до приблизно 14. Переважний воскоподібний і поверхневоактивний матеріал включає ефіри жирної кислоти і гліцерину (зокрема, жирної кислоти від С16 до С18 і гліцерину), складні ефіри ПЕГ і/або вільний ПЕГ (гліцериди лаурилмакроголу). Воскоподібний і поверхнево-активний матеріал можна наносити окремо або в поєднанні з іншими покриттями, зокрема, з покриттями на основі карбоксиметилцелюлози натрію (КМЦ-Na) або полівінілового спирту (ПВС). Упакована фармацевтична композиція за винаходом може включати одну або більше ніж одну одиницю дозування аторвастатину в кількості 10 міліграм, одиницю дозування аторвастатину в кількості 20 міліграм, одиницю дозування аторвастатину в кількості 40 міліграм і одиницю дозування аторвастатину в кількості 80 міліграм. Крім того, композицію переважно застосовують при лікуванні гіперхолестеринемії та гіперліпідемії. Композиція знаходиться в упаковці, причому блістерна упаковка або флакон є переважними. Таким чином, формується упакована композиція. Упаковка може бути забезпечена засобами для уловлювання і видалення вільного кисню. Крім того, композиція переважно поміщена в по суті газонепроникний матеріал в якості упаковка, в якому знаходиться атмосфера з необхідним зменшеним вмістом кисню. По суті газонепроникна упаковка переважно вибрана з групи, що складається з блістерної упаковки алюміній-алюміній, блістерної упаковки алюміній - гомополімер поліхлор-3-фторетилену/ПВХ або флакона. Упаковані фармацевтичні композиції за винаходом можна одержувати за допомогою добре відомих способів, наприклад, шляхом прямого пресування, вологого гранулювання (з водними або органічними розчинниками) або способом сухого гранулювання. Переважно здійснюють спосіб гранулювання в грануляторі з псевдозрідженим шаром. Переважним є спосіб отримання упакованої фармацевтичної композиції за винаходом, де (а) розчин активного компоненту і добавки лужного металу в розчиннику наноситься за допомогою розпорошування на носій з отриманням грануляту (б) необов'язково гранулят змішують з іншими компонентами (в) гранулят із стадій (а) або (б) пресують в пігулки (г) необов'язково на пігулки наносять покриття, і 90380 8 (д) пігулки із стадій (в) або (г) забезпечують упаковкою і поміщають в атмосферу, що включає від 1 до 16об.% кисню. Несподівано цей спосіб обробки активного компоненту приводить до композиції з покращуваною швидкістю розчинення. Також передбачається, що нанесення розчину на носій приводить до рівномірного розподілу добавки лужного металу навколо активного компоненту, таким чином, вносячи свій внесок в ефективну стабілізацію активного компоненту. Це можливо тільки з причини розчинності гідроксиду натрію і гідроксиду калію на відміну від практично нерозчинних карбонату кальцію і оксиду магнію, вживаних в композиціях за попереднім рівнем техніки. Розчинник переважно є спиртом і, зокрема, метанолом. Крім того, переважно застосування лактози або гідрату лактози у якості носія на стадії (а). Інші компоненти на стадії (б) переважно включають суміш кроскармелози натрію і кросповідону як дезінтегруючого агенту. Даний винахід далі проілюстрований наступними необмежуючими прикладами: Приклади Приклад 1 Компонент 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Аторвастатин кальцію NaOH Лаурилсульфат натрію Гідроксипропілцелюлоза Метанол Лактоза моногідрат Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелоза натрію Кросповідон Тальк Стеарат магнію Всього Кількість на пігулку, мг 41,44 2,00 8,00 8,00 близько 0,3 222,56 70,00 20,00 20,00 4,00 4,00 400 Гідроксид натрію розчиняли в метанолі і додавали аторвастатин кальцію, лаурилсульфат натрію, а також гідроксипропілцелюлозу. Одержану суміш для гранулювання наносили на лактозу шляхом розпорошування в грануляторі з псевдозрідженим шаром. Гранулят, що утворюється, висушували і просівали, змішували з компонентами 7-11 і пресували в пігулки з використанням круглих, злегка двоопуклих пуансонів. Одержані ядра пігулок далі покривали за допомогою Opadry II HP (3мас.% покриття) і переважно воскоподібним поверхнево-активним матеріалом на основі гліцеридів лаурилмакроголу, що мають температуру плавлення приблизно 50°С і значення ГЛБ приблизно 13 як другий шар (2мас.% покриття). Пігулки упаковували в алюмінієві пакети під зменшеним парціальним тиском кисню і в повітрі, і зберігали при 40°С і відносній вологості 75% протягом 2, 4 і 8 тижнів. Продукти розкладання визначали за допомогою ВЕРХ. 9 90380 Вміст кисню в блістерах вимірювали з використанням мас-спектрометра. Для відбору проби з атмосфери блістера застосовували голку для шприца. Метод включав відділення одного блістера у фользі від фармацевтичної упаковки, що містить пігулки аторвастатину. На вершину блістера наносили невелику кількість силіконового герметика з утворенням повітренепроникного ущільнення. Суху голку для шприца вводили одноразово в ущільнення, не допускаючи проколу блістера. Потім з голки відкачували повітря, щоб видалити будь-яку домішку повітря/кисню до введення безпосередньо в западину блістера. Потім виконували аналіз з простору над продуктом в тарі з використанням мас-спектрометра, і концентрацію кисню обчислювали шляхом вимірювання співвідношення відносного вмісту O2+/Ν14Ν15+. Приклад 2 Компонент 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Аторвастатин кальцію NaOH Лаурилсульфат натрію Гідроксипропіл целюлоза Метанол Лактоза 200меш Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелоза натрію Кросповідон Тальк Стеарат магнію Всього Кількість на пігулку, мг 41,44 2,00 8,00 15,00 близько 0,3 215,56 70,00 20,00 20,00 4,00 4,00 400 Ядра пігулок одержували як в Прикладі 1. Ці ядра далі покривали за допомогою Opadry II HP (3мас.% покриття). Пігулки упаковували в алюмінієві пакети під зменшеним парціальним тиском кисню і в повітрі, і зберігали при 40°С і відносній вологості 75% протягом 2, 4 і 8 тижнів. Продукти розкладання визначали за допомогою ВЕРХ. Вміст кисню в блістерах вимірювали з використанням мас-спектрометра як описано вище в Прикладі 1. Приклад 3 - Композиція для порівняння У порівняльних цілях був одержаний препарат без NaOH, що включає наступні компоненти. Компонент 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Аторвастатин кальцію Лаурилсульфат натрію Гідроксипропілцелюлоза Метанол Лактоза моногідрат Мікрокристалічна целюлоза Амберліт IRP 80 Кроскармелоза натрію Кросповідон Тальк Стеарат магнію Всього Кількість на пігулку, мг 41,44 8,00 16,00 близько 0,3 146,00 82,56 58,00 20,00 20,00 4,00 4,00 400 10 Аторвастатин кальцію, лаурилсульфат натрію і гідроксипропілцелюлозу розчиняли/суспендували в метанолі, і одержану суміш для гранулювання наносили на лактозу шляхом розпорошування в грануляторі з псевдозрідженим шаром. Одержаний гранулят висушували і просівали, змішували з компонентами 7-11 і пресували в пігулки з використанням круглих, злегка двоопуклих пуансонів. Одержані ядра пігулок додатково покривали за допомогою Opadry II HP (3мас.% покриття). Пігулки упаковували в алюмінієві пакети під зменшеним парціальним тиском кисню і в повітрі, і зберігали при 40°С і відносній вологості 75% протягом 2 і 4 тижнів. Продукти розкладання визначали за допомогою ВЕРХ. Приклад 4 Компонент Аторвастатин кальцію NaOH Лаурилсульфат натрію Гідроксипропілцелюлоза Метанол Лактоза моногідрат Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелоза натрію Кросповідон Кремній діоксид, колоїдний без10 водний 11 Стеарілфумарат натрію Всього 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Кількість на пігулку, мг 41,44 2,00 8,00 8,00 близько 0,3 222,56 70,00 20,00 20,00 2,00 6,00 400 Гідроксид натрію розчиняли в метанолі і додавали аторвастатин кальцію, лаурилсульфат натрію, а також гідроксипропілцелюлозу. Одержану суміш для гранулювання наносили на лактозу шляхом напилення в грануляторі з псевдозрідженим шаром. Одержаний гранулят висушували і просівали, змішували з компонентами 7-11 і пресували в пігулки з використанням круглих, злегка двоопуклих пуансонів. Приклад 5 - Результати випробувань стабільності А. Композиція за винаходом (Приклад 1) Результати випробувань стабільності пігулок за прикладом 1 були наступними, при цьому приведено кількість домішок, окрім лактона аторвастатину, в повітрі і атмосфері, що містить приблизно 4об.% кисню: Повітря У 0-ій момент часу Через 2 тижні Через 4 тижні Через 8 тижнів Домішки 0,6 0,7 0,8 0,8 Приблизно 4об.% кисню Домішки 0,6 0,6 0,6 0,6 Б. Композиція для порівняння (Приклад 3) Результати випробувань стабільності пігулок за прикладом 3 були наступними, при цьому приведено кількість домішок, окрім лактона аторвастатину: 11 90380 Повітря У 0-ій момент часу Через 2 тижні Через 4 тижні Домішки 0,67 0,94 1,31 Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Приблизно 4об.% кисню Домішки 0,67 0,69 0,91 12 Очевидно, що застосування всього лише незначної кількості NaOH в поєднанні з атмосферою з трохи зменшеним вмістом кисню забезпечує синергетичний ефект щодо запобігання утворенню небажаного продукту розкладання при зберіганні. Несподівано не було виявлено взагалі ніякого збільшення кількості домішок, навіть через 8 тижнів. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601