Кристалічна форма ііі кислої кальцієвої солі [r-(r r)]-2-(4-фторфеніл)-b, d-дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-[(феніламіно)карбоніл]-1н-пірол-1-енантової кислоти (аторвастатин) та фармацевтична композиція на її основі

УКРАЇНА (19) UA (51) 6 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ (11) 44796 (13) C2 C07D207/34, A61K31/40 ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) КРИСТАЛІЧНА ФОРМА ІІІ КИСЛОЇ КАЛЬЦІЄ ВОЇ СОЛІ [R-(R*, R*)]-2-(4-ФТОРФЕНІЛ)-B, DДИГІДРОКСИ-5-(1-МЕТИЛЕТИЛ)-3-ФЕНІЛ-4-[(ФЕНІЛАМІНО)КАРБОНІЛ]-1Н-ПІРОЛ-1-ЕНАНТОВОЇ КИСЛОТИ (АТОРВАСТАТИН) ТА ФАРМАЦ ЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇЇ ОСНОВІ Даний винахід стосується нової кристалічної форми аторвастатину, відомої під хімічною назвою кислокальцієва сіль [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфеніл)β,δ-дигідрокси-5(1-метил-етил)-3-феніл-4[(феніламіно)карбоніл]-1Н-пірол-1-гептанової кислоти, що застосовується як фармацевтичний засіб, до способів її отримання та очищення, фармацевтичної композиції, яка містить цю сполуку та фармацевтичне придатний носій, та до фармацевтичних способів лікування. Нова кристалічна сполука згідно даного винаходу є придатною для використання як інгібітору фермента 3-гідрокси-3метилглутарил кофермент А редуктази (ГМГ КоА редуктаза), а, отже, як гіполіпідемічного та гіпохолестеролемічного засобу. Патент Сполучених Штатів № 4682893, згаданий у посиланнях, описує певні сполуки транс-6-[2(3або 4-карбоксамідо-заміщений-пірол-1іл)алкіл]-4-гідрокси-піран-2-они, включаючи транс (±)-5-(4-фторфеніл)-2-(1-метилетил)-N,4-дифеніл1-[(2-тетрагідро-4-гідрокси-6-оксо-2Н-піран-2іл)етил]-1Н-пірол-3-карбоксамід. Патент Сполучених Штатів № 5273995, згаданий у посиланнях, описує енатіомер, який має Rформу кислоти з відкритим кільцем транс-5-(4фтор феніл)-2-(1-метилетил)-N,4-дифеніл-1-[(2 (13) генівських променів на порошку, виміряні з використанням випромінювання CuKa: 4,1; 5,0; 5,8; 7,7; 8,5; 16,0; 16,6; 17,7; 18,3; 18,9; 19,5; 20,0; 20,3; 21,1; 21,7; 23,3; 24,4; 25,0 та 25,4. 5. Кристалічна форма III аторвастатину або його гідрату, що має принаймні одне з наступних значень 2q дифракції рентгенівських променів на порошку, виміряних з використанням випромінювання CuKa: 16,6 або 20,0. 6. Кристалічна форма III аторвастатину або його гідрату, що характеризується спектром твердофазного 13С ядерного магнітного резонансу з наступними хімічними зсувами, вираженими у мільйонних частках: 19,9; 22,1; 24,1; 27,0; 35,4; 40,4; 44,1; 65,6; 67,3; 69,8; 114,9; 117,2; 122,2; 124,3; 128,9; 131,8; 135,2; 140,1; 161,0; 166,7 та 184,9. 7. Фармацевтична композиція, яка містить кристалічну форму Ill аторвастатин у або його гідрату згідно з будь-яким з попередніх пунктів у суміші з принаймні одним фармацевтичне придатним екціпієнтом, розріджувачем або носієм. 8. Фармацевтична композиція згідно з п. 7 у формі таблеток, пілюль, гранул, що диспергуються, саше, капсул, порошків, драже, супозиторіїв або клізм, що утримуються. (19) UA (11) (21) 98020825 (22) 08.07.1996 (24) 15.03.2002 (46) 15.03.2002, Бюл. № 3, 2002 р. (86) PCT/US96/11367, 08.07.1996 (31) 60/001,454 (32) 17.07.1995 (33) US (72) Маккензі Анн Т., US (73) Варнер-Ламберт Компані, US (56) WO, 9416693, 04.08.1994. US, 5316765, 31.05.1994. EP, 0409281, 23.01.1991 (57) 1. Кристалічна форма III аторвастатин у або його гідрату, що має основний пік дифракції рентгенівських променів на порошку, виміряний з використанням випромінювання CuKa, при значенні 2q = 8,5. 2. Кристалічна форма III аторвастатину або його гідрату згідно з п. 1, що також має такі значення 2q, виміряні з використанням випромінювання CuKa: 16,6; 20,0; 20,3 та 24,4. 3. Кристалічна форма III аторвастатину або його гідрату згідно з п. 2, що також має такі значення 2q, виміряні з використанням випромінювання CuKa: 4,1; 17,7; 18,3 та 18,9. 4. Кристалічна форма III аторвастатину або його гідрату, що має такі значення 2q дифракції рент C2 2 44796 1 3 44796 4 тетрагідро-4-гідрокси-6-оксо-2Н-піран-2-іл)етил]вання. Також, бажано, щоб отриманий продукт 1Н-пірол-3-карбоксаміду, тобто [R-(R*,R*)]-2-(4можна було легко фільтрувати та сушити. Врешті, фтор феніл)-β,δ-дигідрокси-5-(1-метилетил)-3економічно вигідним є отримання стабільного профеніл-4-[(феніламіно)карбоніл]-1Н-пірол-1дукту, що зберігається протягом тривалого часу енантову кислоту. без створення спеціальних умов зберігання. Патенти Сполучених Штатів №№ 5003080, Вищезгадані патенти Сполучених Шта тів опи5097045, 5103024, 5124482, 5149837, 5155251, сують способи отримання аморфного аторваста5216174, 5245047, 5248793, 4280126, 5397792 та тину, який має непридатні характеристики щодо 5342952, згадані у посиланнях, описують різні спофільтрування та висушування у промисловому соби та ключові перехідні сполуки для отримання виробництві та потребує захисту від тепла, світла, аторвастатину. кисню та вологи. Аторвастатин отримують у формі кальцієвої Несподівано було виявлено, що аторвастатин солі, тобто кальцієву сіль [R-(R*,R*)]-2-(4можна отримувати у кристалічній формі. Таким фтор феніл)-β,δ-дигідрокси-5-(1-метилетил)-3чином, даний винахід пропонує нову кристалічну феніл-4-[(феніламіно)карбоніл]-1Н-пірол-1форму аторвастатину, названу форма III. За своїгептанової кислоти (2 : 1). Кальцієва сіль є зручми фізичними властивостями аторвастатин форми ною, оскільки дозволяє використовувати аторвасIII відрізняється від попереднього аморфного протатин для приготування таблеток, капсул, драже, дукту. порошків, та подібних форм для перорального Даний винахід стосується кристалічного аторзастосування. Більш того, виникає потреба отривастатину форми III та його гідратів, що характемувати аторвастатин у чистому вигляді та кристаризуються наступною дифрактограмою рентгенівлічній формі, що уможливлювало б виробництво ських променів у порошковій камері, вираженою лікарських препаратів, які б відповідали конкретвеличинами кута дифракції 2Θ, d-міжплощинними ним фармацевтичним вимогам та характеристивідстанями та відносними інтенсивностями з відкам. носною інтенсивністю > 25%, виміряними на дифКрім того, спосіб отримання аторвастатину рактометрі Сіменс D-500 з випромінюванням СuКα : має бути придатним для промислового застосуТаблиця Таблиця Розташування Хімічний зсув 2Θ d відносна інтенсивність(> 25%) 214,8 4,123 21,4140 49,20 Бокова спінова смуга 209,3 4,993 17,6832 30,82 202,3 5,768 15,3099 28,69 С12 або С25 184,9 7,670 11,5173 25,49 С12 або С25 166,7 8,451 10,4538 100,00 161,0 (слабкий, шиС16 15,962 5,5478 32,59 рокий) 16,619 5,3298 62,34 17,731 4,9981 49,29 140,1 18,267 4,8526 45,12 135,2 18,870 4,6989 39,52 Ароматичні вуглеці 131,8 19,480 4,5531 36,59 С2-С5, С3-С18, С19-С24, 128,9 19,984 4,4393 70,34 С27-С32 124,3 20,294 4,3722 69,54 122,2 21,105 4,2061 37,39 117,2 21,670 4,0976 36,50 23,318 3,8117 38,63 114,9 24,405 3,6442 65,54 69,8 24,967 3,5635 27,20 С8, С10 67,3 25,397 3,5041 33,75 65,6 44,1 Метиленові вуглеці Крім того, даний винахід стосується кристаліч40,4 С6, С7, С9, С11 ного аторвастатину форми III та його гідратів, що 35,4 характеризуються наступним спектром твердофа27,0 13 С33 зного С ядерного магнітного резонансу, де хімічні 24,1 зсуви виражено у мільйонних частках, виміряним 22,1 на спектрометрі Брюкер (Bruker) AX-250: С34 19,9 Завдяки властивості нової кристалічної форми аторвастатину інгібувати Г МГ-КоА, її застосовують як гіполіпідемічний та гіпохолестеролемічний агент. Крім того, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить ефективну кількість кристалічного аторвастатину форми III, та до за 5 44796 6 стосування її як одиничної дози у вищезгаданому Таблиця 1 способі лікування. Врешті, даний винахід стосується способу одержання аторвастатину форми III. Інтенсивності та розташування піків усіх ліній диКороткий опис фігур фракції з відносною інтенсивністю більшою 25% Далі винахід пояснюється за допомогою наведля аторвастанину форми III дених нижче прикладів, які не обмежують його об'єм, і супроводжується фігурами 1 і 2, короткі відносна інтенсивність (> 2Θ D пояснення до яких наводяться нижче. 25%) Фігура 1 4,123 21,4140 49,20 Дифрактограма аторвастатину форми III (вісь 4,993 17,6832 30,82 Υ - від 0 до максимальної інтенсивності, що стано5,768 15,3099 28,69 вить 2815 імпульсів на секунду (імп/с). 7,670 11,5173 25,49 Фігура 2 8,451 10,4538 100,00 Спектр твердофазного 13С ядерного магнітно15,962 5,5478 32,59 го резонансу з боковими спіновими смугами, по16,619 5,3298 62,34 значеними зірочками у спектрограмі для аторвас17,731 4,9981 49,29 татину форми III. 18,267 4,8526 45,12 Детальний опис винаходу 18,870 4,6989 39,52 Кристалічний аторвастатин форми III можна 19,480 4,5531 36,59 охарактеризувати з допомогою дифрактограми 19,984 4,4393 70,34 рентгенівських променів у порошковій камері 20,294 4,3722 69,54 та/або з допомогою спектрів твердофазного ядер21,105 4,2061 37,39 ного магнітного резонансу (ЯМР). 21,670 4,0976 36,50 Дифракція рентгенівських променів на поро23,318 3,8117 38,63 шку 24,405 3,6442 65,54 Аторвастатин форми III 24,967 3,5635 27,20 Аторвастатин форми ІІІ було о характеризова25,397 3,5041 33,75 но з допомогою дифрактограми рентгенівських променів на порошку. Дифрактограму рентгенівсьТвердофазний ядерний магнітний резонанс ких променів аторвастатину форми III було одер(ЯМР) жано на дифрактометрі Сіменс (Siemens) D-500 з Методика випромінюванням СuКα . Всі дані спектрів твердофазного 13С ЯМР були Обладнання отримані на ЯМР спектрометрі Bruker AX-250 з Дифрактометр Кристалофлекс Сіменс D-500 з частотою 250МГц. Спектри високої роздільної здаIBM-сумісним інтерфейсом, програмне забезпетності були отримані з використанням високоінтечення - DIFRAC AT (SOC AMIB 1986, 1992). нсивного пригнічення протонів та перехресної поДжерело випромінювання Κα - лінії Сu (20мА, ляризації при обертанні під "магічним кутом" при 40кВ, λ = 1,5406А, щілини І та II – 1°). Випромінючастоті близько 5кГц. Магічний кут встановлювали, вання фільтрується на охолодженому кремнієвому використовуючи сигнал брому бромистого калію та детекторі [Si(Li)] (Kevex Psi Peltier, щілини: III – 1°, визначаючи бокові смуги обертання як описано IV - 0,15°). Фрай та Мєйшел (Frye J.S. and Maciel G.E., J. Mag. Методика Res., 1982; 48 : 125). Для кожного експерименту Кремнієві стандарти аналізують щоденно для використовували приблизно від 300 до 450мг зразперевірки орієнтації рентгенівської трубки. ка у контейнерному роторі. Хімічні зсуви вимірюСтала Θ/2Θ спареного растера: від 4,00° до вали по відношенню до стандарту тетракис (три40° у 2Θ, швидкість растера 6°/хв, що відповідає метилсиліл)силану (сигнал метилу 3,50 0,4с на крок 0,04°. мільйонних часток) (Muntean J.V. and Stock L.M., J. Зразок виймають із склянки та напресовують у Mag. Res., 1988; 76 : 54). нульову кварцову основу в алюмінієвій підкладиУ таблиці 2 наведено спектр твердофазного нці. Товщина зразка 13 - 15мм. ЯМР для кристалічного аторвастатину форми Іll. Зразки зберігають та аналізують за кімнатної температури. У таблиці 1 наведено значення 2Θ, dміжплощинних відстаней, та відносних інтенсивностей всіх ліній у нерозмелених зразках з відносною інтенсивністю > 25% для кристалічного аторвастатину форми III. Також необхідно зазначити, що у таблиці наведено неокруглені числа, що є результатом комп'ютерної обробки. 7 44796 8 форми І. Таким чином, коли вихідним матеріалом є, наприклад, аморфний аторвастатин, комбінація Розташування атомів вуглецю та хімічні зсуви аморфного та кристалічного аторвастатину форми аторвастатину форми III І або кристалічний аторвастатин форми І, бажаний кристалічний аторвастатин форми II можна отримати суспендуванням твердої речовини у метаноРозташування Хімічний зсув лі, вміст води в якому становить приблизно 40 214,8 50%, до завершення перетворення на потрібну Бокова спінова смуга 209,3 форму, а потім фільтруванням. 202,3 Кристалічний аторвастатин форми І можна С12 або С25 184,9 отримати шляхом кристалізації за контрольованих С12абоС25 166,7 умов. Зокрема, його можна отримати з водного 161,0 (слабкий, шиС16 розчину відповідної основної солі, такої як сіль рокий) лужного металу, наприклад, літію, калію, натрію та 140,1 ін.; амонійна сіль або амін; переважно з солі на135,2 трію, додаючи сіль кальцію, таку як ацетат кальцію 131,8 та ін., або суспендуванням аморфного аторвастаАроматичні вуглеці 128,9 тину у воді. В цілому, бажаним є використання С2-С5, С3-С18, С19-С24, 124,3 додаткового гідроксильного розчинника, такого як С27-С32 122,2 нижчий спирт, наприклад, метанол та подібні. 117,2 Сполуку згідно даного винаходу можна готувати та використовувати у ви гляді різноманітних пе114,9 роральних та парентеральних препаратів. Так, 69,8 сполуку згідно даного винаходу можна вводити С8, С10 67,3 шляхом ін'єкції, такої як внутрішньовенна, внутрі65,6 шньом'язова, внутрішньошкірна, підшкірна, внут44,1 Метиленові вуглеці рішньодуоденальна або внутрішньоочеревинна. 40,4 C6, C7, C9, C11 Крім того, сполуку згідно даного винаходу можна 35,4 вводити шляхом інгаляції, наприклад, внутрішньоC33 27,0 носової. Додатковим способом введення сполуки 24,1 згідно даного винаходу є трансдермальне введенС34 22,1 ня. Для фахівців очевидно, що наступні дозовані 19,9 форми як активний компонент можуть містити або сполуку, або відповідну фармацевтично придатну Кристалічний аторвастатин форми III згідно сіль сполуки згідно даного винаходу. даного винаходу може існувати як у формі ангідФармацевтично придатні носії для приготуриду так і у гідратованій формі. В цілому, гідратовання фармацевтичної композиції зі сполуки згідно вані форми еквівалентні ангідридам і також є об'даного винаходу можуть бути як твердими, так і єктом даного винаходу. рідкими. До твердих форм препаратів належать Даний винахід також включає спосіб отриманпорошки, таблетки, пілюлі, капсули, облатки, супоня кристалічного аторвастатину форми III, за якого зиторії та гранули. Твердий носій може бути одніаторвастатин піддають дії високої відносної волоєю або декількома речовинами, які також відіграгості за умов формування кристалічного аторвасють роль розріджувачів, ароматизаторів, татину форми III. розчинників, мастил, суспендуючих агентів, зв'яТочні умови формування кристалічного аторзуючих агентів, стабілізаторів, агентів руйн ування вастатину форми III можна визначити емпірично та таблетки або покривного матеріалу. лише таким чином можна запропонувати метод, У порошках носії у вигляді тонко подрібненої що є придатним для практичного застосування. твердої речовини змішано з тонко подрібненим Таким чином, коли вихідним матеріалом є, наактивним компонентом. приклад, кристалічний аторвастатин форми II, У таблетках активний компонент змішано з ноописаний в одночасно поданій заявці на патент сієм, що має необхідні зв'язуючі властивості, у Сполучених Штатів під назвою "Кристалічна кальпридатному співвідношенні та спресовано у потріцієва сіль (2 : 1) [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфеніл)-β,δбній формі та розмірі. дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4Переважно, порошки та таблетки містять від 2 [(феніламіно)карбоніл]-1Н-пірол-1-гептанової кис- 10 до 70 відсотків активної речовини. Придатнилоти" того ж заявника, номер справи патентного ми носіями є карбонат магнію, стеарат магнію, повіреного PD-5250-01-FJT, серійний номер ___, тальк, цукор, лактоза, пектин, декстрин, крохмаль, (кристалічний аторвастатин форми І та форми IV желатин, метилцелюлоза, трагакант, натрієва сіль також описаний у цій заявці), бажаний кристалічкарбоксиметилцелюлози, низькоплавкий віск, масний аторвастатин форми III можна отримати, підло какао та подібні. Термін "препарат" охоплює даючи тверду речовину дії 95% відносної вологості активну сполуку в поєднанні із покривним матеріапротягом 11 днів. лом як носієм, що утворює капсулу, в якій активКристалічний аторвастатин форми II можна ний компонент, з іншими носіями або без них, отоотримати, виходячи з аморфного аторвастатину, чений цим носієм. Носій таким чином поєднаний з комбінації аморфного та кристалічного аторвастаактивним компонентом. Термін охоплює також тину форми І або кристалічного аторвастатину облатки та драже. Таблетки, порошки, капсули, Таблиця 2 9 44796 10 пілюлі, облатки та драже можна використовувати сполуки, що застосовується. Визначення необхідяк тверді дозовані форми для перорального заної дози для конкретного випадку належить до стосування. компетенції спеціаліста. Загалом, лікування почиДля виготовлення супозиторіїв, активний комнають з доз, менших від оптимальної дози сполупонент диспергують шляхом розмішування з попеки. Надалі, дозу поступово підвищують до досягредньо розтопленим низькоплавким воском, таким нення оптимального ефекту за даних умов. Для як суміш гліцеридів жирних кислот або масло казручності загальну денну дозу можна при бажанні као, до утворення гомогенної маси. Розтоплену розділити та вживати частинами протягом дня. гомогенну суміш виливають до форм потрібного Наступні приклади ілюструють запропоновані розміру, дають о холонути та затвердіти. винахідником способи отримання сполук згідно Рідкі препарати включають розчини, суспензії, даного винаходу, але не обмежують їх. розчини для клізм та емульсії, наприклад, водні Приклал 1 розчини або розчини у водному пропіленгліколі. Кислокальцієва сіль [R-(R*,R*)1-2-(4Для парентеральних ін'єкцій рідкі препарати мофтор феніл)-β,δ-дигідрокси-5-(1-метилетил)-3жуть бути приготовані як розчини у водному розфеніл-4-[(феніламіно)карбоніл]-1H-пірол-1чині поліетиленгліколю. гептанової кислоти (аторвастатин форми І) Придатні для перорального застосування водСуміш 75кг (2R-транс)-5-(4-фторфеніл)-2-(1ні розчини отримують шляхом розчинення активметилетил)-N,4-дифеніл-1-[2-(тетрагідро-4ного компонента у воді з додаванням, якщо необгідрокси-6-оксо-2Н-піран-2-іл)етил]-1Н-пірол-3хідно, придатних барвників, ароматизаторів, карбоксаміду (лактону аторвастатину) (Патент стабілізуючих засобів та загусників. Сполучених Штатів № 5 273 995), 308кг метилПридатні для перорального застосування водтрет-бутилового ефіру (МТБЕ) та 190л метанолу ні суспензії отримують диспергуванням тонко пореагує з водним розчином гідроксиду натрію дрібненого активного компонента у воді з в'язкою (5,72кг у 950л) при температурі 48 – 58°С протягом речовиною, такою як природні або синтетичні гу40 - 60хв, в результаті чого утворюється натрієва ми, полімери, метилцелюлоза, натрієва сіль карсіль з відкритим кільцем. Після охолодження до 25 боксиметилцелюлози та інші речовини, що здатні - 35° органічний шар зливають, а водний шар ексутворювати суспензію. трагують знову 230кг МТБЕ. Ор ганічний шар злиКрім того, можливе приготування твердих превають та насичений МТБЕ водний розчин натрієпаратів, які безпосередньо перед вживанням певої солі нагрівають до 47 - 52°С. До цього розчину реводять у рідку форму для перорального застододають розчин 11,94кг напівгідрату ацетату кальсування. Такі рідкі форми включають розчини, цію, розчиненого у 410л води, принаймні на 30 суспензії та емульсії. Крім активного компонента, хвилин. Одразу після додавання розчину ацетату ці препарати можуть містити барвники, ароматизакальцію до суміші вносять кристалічний аторвастори, стабілізатори, буферні речовини, штучні та татин форми І (1,1кг в 11л води та 5л метанолу) у природні підсолоджувачі, дисперсанти, загусники, формі суспензії. Отриману суміш нагрівають до 51 солюбілізуючі речовини та подібні. - 57°С принаймні протягом 10хв та потім охолоФармацевтичні препарати готуються переважджують до 15 - 40°С. Суміш фільтрують, промивано у вигляді разової лікарської форми. У такій фоють розчином метанолу у воді (150л на 300л), а рмі препарат поділено на одноразові дози, що міспотім 450л води. Для отримання 72,2кг кристалічтять необхідну кількість активного компоненту. ного аторвастатину форми І, тверду речовину виРазова лікарська форма може бути упакованим сушують при температурі 60 - 70°С під вакуумом препаратом, причому упаковка містить дискретні протягом 3 - 4 днів. кількості препарату і представляє упаковані таблеПриклад 2 тки, капсули та порошки у пляшечках або ампули. Кислокальцієва сіль [R-(R*,R*)]-2-(4Крім того, одноразова лікарська форма може мати фтор феніл)-β,δ-дигідрокси-5-(1-метилетил)-3вигляд окремих капсул, таблеток, облаток або феніл-4-[(феніламіно)карбоніл]-1Н-пірол-1драже, або упаковки, що містить певну кількість гептанової кислоти (аторвастатин форми II) будь-якої з названих форм. 100г суміші аморфного та кристалічного аторКількість активного компонента у дозованому вастатину форми І суспендували у суміші метанопрепараті може змінюватись або підбиратись прилу (1200мл) та води (800мл) та перемішували проблизно від 0,5мг до 100мг, переважно від 2,5мг до тягом 3 днів. Продукт фільтрували, висушували 80мг, відповідно до конкретного способу застосупри 70°С під зниженим тиском та отримували кривання та сили активного компонента. Якщо необсталічний аторвастатин форми II. хідно, композиція може також містити інші сумісні Приклад 3 терапевтичні агенти. Кислокальцієва сіль [R-(R*,R*)]-2-(4Для терапевтичного застосування як гіполіпіфтор феніл)β,δ-дигідрокси-5-(1-метилетил)-3демічного та/або гіпохолестеролемічного засобу, феніл-4-[(феніламіно)карбоніл]-1Н-пірол-1фармацевтичний спосіб згідно даного винаходу гептанової кислоти (аторвастатин форми III) встановлює початкову щоденну дозу кристалічноДля отримання аторвастатину форми III, аторго аторвастатину форми III у межах від 2,5мг до вастатин форми II (приклад 2) просіюють крізь си80мг. Переважно, щоденна доза становить від то 50 меш на сито 100 меш та витримують у посу2,5мг до 20г. Однак, дозування може змінюватись дині з відносною вологістю 95% протягом 11 днів. відповідно до вимог пацієнта, тяжкості стану та 11 44796 12 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул. Сім’ї Хо хлових, 15, м. Київ, 04119, Україна (044) 456 – 20 – 90