Спосіб лікування кандидозу слизової оболонки верхнього відділу травного тракту

Реферат: Спосіб лікування кандидозу слизової оболонки верхнього відділу травного тракту включає лікування кандидозу з застосуванням місцевих засобів, лактобактерій та імуномодуляторів. Лікування починають з застосування комплексу лікарських антифунгальних засобів системної дії (флуконазол із розрахунку 3 мг/кг маси тіла 10-14 днів) та місцевої дії (розчин клотримазолу 1 % 3-4 рази на день) з одночасним призначенням полівітамінного комплексу з селеном тріовіт 1 драже 1 раз на день 2 місяці, пробіотику лацидофіл 1 капс. х 2 рази на день 1 місяць та імуномодулятора імунофан 1,0 в/м через день 10 ін'єкцій. UA 92222 U (54) СПОСІБ ЛІКУВАННЯ КАНДИДОЗУ СЛИЗОВОЇ ОБОЛОНКИ ВЕРХНЬОГО ВІДДІЛУ ТРАВНОГО ТРАКТУ UA 92222 U UA 92222 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до галузі медицини, а саме до способів лікування кандидозного ураження слизової оболонки верхнього відділу травного тракту, та може бути використана на усіх рівнях надання медичної допомоги, як в амбулаторних, так і в стаціонарних умовах. На теперішній час значна роль опортуністичної інфекції у перебігу низки захворювань, зокрема у важко хворих пацієнтів, є доведеною [1, 2]. Як показано дослідженнями австралійських вчених, наявність декількох локусів колонізації грибами роду Candida у організмі людини вже є фактором ризику розвитку кандидемії та кандидозного сепсису у критичних станах, що призводить до зниження ефективності лікування і як наслідок до збільшення летальності [3]. Проблема лікування пацієнтів з кандидозними ураженнями верхніх відділів шлунково-кишкового тракту постає надзвичайно гостро у зв'язку з низкою патологічних процесів, які здатні зумовлювати поглиблення тяжкості перебігу захворювання. Зважаючи на те, що інфекція грибами роду Candida є умовно-патогенною, завжди виникає питання про доцільність лікування, при яких умовах кандидозну інфекцію слід розглядати як патологічну, а при яких як трансмісивну. Нами визначено групи пацієнтів, яким беззаперечно необхідно застосування антимікотичних засобів. Це пацієнти з кандидозом стравоходу і/або шлунка, та пацієнти з IV-м ступенем обсіменіння орофарингеальної зони грибами роду Candida з наявністю або без кандидозу стравоходу. Для лікування уражень орофарингеальної зони рекомендують застосовувати низку препаратів, зокрема, оральні форми полієнових антимікотиків (ністатин, амфотеріцин В), пероральні форми азольних препаратів (кетоконазол по 5 мл тричі на день для полоскання ротової порожнини). Проте, ряд авторів вказують на необхідність застосування пероральних антимікотиків при орофарингеальному кандидозі у сукупності із полосканнями ротової порожнини антисептичними розчинами (срібла, йодиду калію, гліцерофосфату натрію) [4, 5, 6]. Серед препаратів вибору системної дії найчастіше розглядаються азольні препарати (флуконазол 3-6 мг/кг маси тіла, ітраконазол 100 мг/день), термін лікування становить до 10-14 днів [7, 8]. Локалізація патологічного процесу у стравоході та шлунку потребує призначення лише пероральних форм антифунгальних препаратів системної дії, серед яких препаратами вибору є азольні препарати (флуконазол, ітраконазол), термін прийому яких подовжується при цій локалізації до 21 дня. При відсутності ефекту лікування рекомендують застосовувати в/венно полієновий антибіотик амфотеріцин В. Препаратами резерву є воріконазол, ехінокандин [9, 10]. За даними деяких авторів, при ураженні шкіри та слизових оболонок грибами роду Candida albicans ефективним є застосування препарату групи аліламінів тербінафін у дозі 250 мг на день 2-4 тижні [11]. Враховуючи виявлені у обстежених пацієнтів зміни у стані ПОЛ-АОЗ з підвищенням рівня вторинних продуктів ПОЛ та необхідністю посилення системи антиоксидантного захисту, доцільним є включення до лікувального комплексу антиоксидантів, мікроелементів [11]. Серед таких препаратами з доведеною ефективністю є комплекси вітамінів А і Е, достатня кількість яких міститься у препараті тріовіт. Перевагою останнього є включення до складу мікроелементу селен у дозі 50 мкг. Також на необхідність включення до лікувального комплексу пробіотиків, серед яких найважливішими є ті, які містять лактобактерії, наголошують ряд дослідників [12]. Оскільки при заселенні кишечнику цими бактеріями відновлюється бар'єрна функція епітелію кишечнику, збільшуються протективні властивості кишкової мікрофлори проти умовно-патогенної мікрофлори, покращуються показники місцевого імунітету. Перевагу надають лактобактеріям Lactobacillus rhamnosus, для яких є дані щодо антиадгезивних властивостей відносно ряду бактерії, а зокрема і грибів роду Candida. Найбільший вміст Lactobacillus rhamnosus (до 95 %) містить комплекс пробіотиків лацидофіл. Імунокорекція є необхідним компонентом лікувальної тактики при лікуванні інфекцій, зумовлених грибами роду Candida, причому необхідно застосовувати препарати, здатні підсилювати ефективність Т-клітинного імунітету, оскільки саме дефекти цієї ланки виявилися найбільш вираженими у пацієнтів означеної групи [5, 6]. З широкого арсеналу імуномодуляторів, що вже тривалий час застосовуються в терапії імунодефіцитних станів, лише деякі окрім імунокорегуючої дії, мають також здатність інактивувати вільнорадикальні та перекисні сполуки. Одним з таких препаратів є імунофан регуляторний тимічний пептид IV покоління (аргініл-альфа-аспартіл-лізил-валіл-тирозіл-аргінін; гексапептид з молекулярною масою 836 Да). Імунофан має детоксикаційну дію. Вплив імунофану на продукцію специфічних противірусних та антибактеріальних антитіл еквівалентний дії деяких лікувальних вакцин, проте препарат не має суттєвого впливу на продукцію реагинових антитіл класу Е (IgE) і не посилює реакцію гіперчутливості уповільненого 1 UA 92222 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 типу. Властивістю препарату є також стимуляція утворення IgA. Особливістю даного імуномодулятора є багатофазність і тривалість (до 4 місяців) дії: швидка фаза розвивається протягом 2-3 годин і проявляється, перш за все, детоксикаційним ефектом - посилюється антиоксидантний захист організму шляхом стимуляції продукції церулоплазміну, лактоферину, активності каталази. Препарат нормалізує перекисне окислення ліпідів, інгібує розпад фосфоліпідів клітинної мембрани і синтез арахідонової кислоти з подальшим зниженням рівня холестеролу крові і продукції медіаторів запалення. Найбільш близьким аналогом до способу, що заявляється, є спосіб лікування кандидозу слизової оболонки порожнини рота у хворих на цукровий діабет [13], що включає лікування кандидозу місцевими засобами (натрію тетраборатом 1 %, 5 % маззю леворину - 7-14 днів), лактобактерії, та імуномодулятори: настоянка ехінацеї, поліоксидоній, залежно від ступеня тяжкості кандидозу. До недоліків цього способу треба віднести те, що спосіб не враховує можливість поширення інфекції грибів роду Candida у дистальніші відділи шлунково-кишкового тракту та особливості анатомічної будови слизової оболонки ротової порожнини, а саме наявність багатошарового плаского епітелію на язику, що зумовлює більш глибоке проникнення грибів у слизову оболонку, особливо при хронічній інфекції, та обмежує ефективність місцевого лікування, яке за таких умов не здатне проникати у більш глибокі шари епітелію для здійснення антифунгальної дії. В основу корисної моделі поставлено задачу розробити найбільш оптимальний комплекс лікування кандидозу слизової оболонки верхнього відділу травного тракту, який забезпечив би високу ефективність лікування. Поставлена задача вирішується комбінацією місцевого лікування 1 % розчином клотримазолу із системним антимікотичним засобом флуконазол, доза якого розраховується на вагу тіла 3 мг/кг, згідно рекомендацій Американської асоціації з вивчення інфекційних захворювань, із додаванням пробіотика лацидофіл, тріовіту та імуномодулятора імунофан, для лікування пацієнтів з кандидозом слизової оболонки верхнього відділу травного тракту (орофарингеальний кандидоз без/або з кандидозом стравоходу і/або шлунка). Загальними ознаками способу, що заявляється та аналога є застосування місцевого лікування, пробіотику з бактеріями роду Lactobacillus, імуномодулятора. Відмітними ознаками є додавання у способі, що заявляється системного антимікотику флуконазол у дозі з урахуванням маси тіла (3 мг/кг), полівітамінного комплексу із селеном тріовіт. Спосіб, що заявляється, здійснюється наступним чином. При виявленні у пацієнта орофарингеального кандидозу (IV ступінь масивності обсіменіння грибами роду Candida при мікробіологічному обстеженні зішкребу з язика і/або кандидозу стравоходу і/або шлунка застосовується комплекс лікарських засобів: місцеве лікування 1 % розчином клотримазолу 3-4 рази на день протягом 10-14 днів, пероральний прийом флуконазолу із розрахуванням дози 3 мг/кг маси тіла протягом 10-14 днів для орофарингеального кандидозу, 14-19 днів при наявності кандидозу стравоходу і/або шлунка, тріовит 1 капсула 1 раз на день протягом 60 днів, лацидофіл 1 капсула 2 рази на день протягом 30 днів, імунофан 1,0 в/м через день 8-10 днів. Спосіб, що заявляється, має основну перевагу у порівнянні з аналогом: здійснення системного лікування спричиняє більш активний антифунгальний ефект відносно грибів роду Candida при ураженні слизової оболонки верхнього відділу травного тракту. Спосіб був застосований в клініці ДУ "Інститут гастроентерології НАМН України" у 42 пацієнтів на кандидоз слизової оболонки верхнього відділу травного тракту, серед яких було 10 пацієнтів з орофарингеальним кандидозом та 32 пацієнти з орофарингеальним кандидозом і кандидозом стравоходу, середній вік яких становив (47,6±3,5) і (53,7±2,4) року, відповідно. В результаті застосування лікувального комплексу за результатами мікробіологічного дослідження через 3 місяці відсутність грибів у ротовій порожнині зареєстровано у 70,0 % пацієнтів з орофарингеальним кандидозом та відсутність грибів у ротовій порожнині та біоптаті слизової оболонки у 56,2 % з орофарингеальним кандидозом і кандидозом стравоходу, причому серед них 66,7 % - пацієнти з інвазією грибів роду Candida у слизову оболонку. Після лікування у пацієнтів спостерігалося достовірне зниження рівня В-лімфоцитів (у всіх хворих відбувалася нормалізація показника), циркулюючих імунних комплексів (в 1,8 разу). У 40,0 % пацієнтів відзначено нормалізацію рівня загальних Т-лімфоцитів, у 57,1 % - рівня CD4+ лімфоцитів та натуральних кілерів, у 77,8 % - рівня СD8+ лімфоцитів. Нормалізація співвідношення CD4+/CD8+ спостерігали у 71,4 % пацієнтів з орофарингеальним кандидозом та у 86,4 % пацієнті в з орофарингеальним кандидозом та кандидозом стравоходу. 2 UA 92222 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Як ілюстрація ефективності способу, що заявляється, наводимо приклади, що підтверджують практичне його застосування. Приклад 1. Пацієнтка Т., 38 років, госпіталізована до клініки ДУ "Інститут гастроентерології НАМН України" 09.03.2010 року зі скаргами на виражену сухість у роті, печіння язика, наявність густого білого комкуватого нальоту на язику, утруднення при проходженні їжі по стравоходу, дискомфорт за грудиною. Вважає себе хворою на гастродуоденіт з 1999 року, періодично лікується амбулаторно, у стаціонарі. Погіршення близько трьох місяців, коли з'явилися скарги з боку ротової порожнини. При об'єктивному огляді звичайного харчування, шкіряні покрови чисті, звичайного кольору. При огляді язику відмічається його "географічність", білий наліт. Органи серцево-судинної та бронхолегеневої систем без ознак патології. При пальпації органів черевної порожнини помірна чутливість при пальпації у епігастрію. Печінка, селезінка не збільшені. Фізіологічні відправлення в нормі. За даними ФГДС від 29.03.10 р. ознаки еритематозної гастропатії. За даними мікробіологічного дослідження зішкребу з язика виявлено IV ступінь обсіменіння грибами роду Candida, мікробіологічне дослідження біоптатів стравоходу та шлунка росту грибів не виявило. Проведено лікування із застосуванням флуконазолу у дозі 150 мг на добу 10 днів, місцеве лікування 1 % розчином клотримазолу, тріовіт 1 драже 1 раз на день, лацидофіл 1 капс. двічі на день протягом 1 місяця, імунофан 1,0 в/м через день № 10. При контрольному обстеженні 22.11.2010 р. скарги на незначну періодичну сухість у роті. За даними мікробіологічного обстеження виявлено ріст грибів роду Candida у зішкребі з язика І ступеня масивності обсіменіння, що відповідає фізіологічній нормі, у біоптатах стравоходу та шлунка росту грибів не виявлено. Результат лікування розцінено як задовільний. Приклад № 2. Пацієнтка А., 56 років, госпіталізована до клініки ДУ "Інститут гастроентерології НАМН України" 19.09.2011 р. зі скаргами на сухість у роті, печіння язика, важкість, відчуття розпирання в епігастрію після прийому їжі, здуття живота. На гастродуоденіт страждає вже тривалий час, погіршення близько місяця, після проведення ерадикаційної терапії з'явилися вище визначені 2 скарги. При обстеженні зниженого харчування, індекс маси тіла 16,8 кг/м . Видимі шкіряні покрови чисті, звичайного кольору. Язик суховатий, обкладений біло-жовтуватим нальотом. Живіт м'який, помірно болісний в епігастрію. Печінка біля краю правої реберної дуги, селезінка не пальпується. При мікробіологічному дослідженні зішкребу з язика виявлено ріст грибів роду Candida IV ступеня масивності обсіменіння, також виявлено ріст грибів роду Candida при 3 дослідженні біоптатів стравоходу та тіла шлунка, відповідно 10 КУО/мг. Проведено лікувальний комплекс із включенням флуконазолу 100 мг на добу протягом 14 днів, місцеве лікування 1 % розчином клотримазолу, тріовіт 1 драже 1 раз на день протягом 2 місяців, лацидофіл 1 капс. двічі на день протягом 1 місяця, імунофан 1,0 в/м через день № 10. При контрольному обстеженні 26.01.11 р. пацієнтка скарг з боку ротової порожнини не мала, іноді турбувала важкість у епігастрію. За даними мікробіологічного обстеження зішкребу з язика виявлено І ступінь обсіменіння грибами роду Candida, що відповідає фізіологічній нормі. Мікробіологічне дослідження біоптатів стравоходу та шлунка росту грибів не виявило. Результат лікування розцінено як позитивний. Приклад № 3. Пацієнтка О., 64 роки, госпіталізована до ДУ "Інститут гастроентерології НАМН України" 13.02.2012 р. зі скаргами на сухість у роті, печіння язика, наявність білого нальоту на слизовій оболонці язика, на внутрішній поверхні щік, утруднення при проходженні їжі по стравоходу, загрудинний біль. За даними ФГДС 13.02.12 р. - кандидоз стравоходу III ступеня. За даними мікробіологічного дослідження зішкребу з язика виявлено гриби роду Candida IV ступеня масивності обсіменіння, ріст грибів роду Candida при посіві біоптату стравоходу. Застосовано лікувальний комплекс з включенням флуконазолу 200 мг/добу 21 день, тріовіт 1 драже 1 раз на добу протягом 2 місяців, лацидофіл 2 капсули на добу протягом місяця, імунофан 1,0 в/м через день 10 ін'єкцій. Контроль лікування проведено 18.06.2012 року. При обстеженні скарг з боку шлунковокишкового тракту не виявлено. За даними ФГДС 19.06.2012 року ознак кандидозу стравоходу немає. За даними мікробіологічного дослідження зішкребу з язика виявлено ріст грибів роду Candida II ступеня, що відповідає фізіологічній нормі, мікробіологічне дослідження біоптатів стравоходу росту грибів не виявило. Надані рекомендації щодо профілактики грибкової інфекції. Результат лікування розцінено як позитивний. Таким чином, спосіб який заявляється, є доступним, має достатню ефективність, надає відтворні результати, може застосовуватися у широкій медичній практиці. 3 UA 92222 U 5 10 15 20 25 30 35 Завдяки способу, який пропонується, покращується ефективність лікування такої складної патології як інфекція грибами роду Candida, створюються умови для підвищення якості надання медичної допомоги. Перелік джерел: 1. Arıkan S. Correlation of In Vitro Fluconazole Susceptibility with Clinical Outcome for Severely Ill Patients with Oropharyngeal Candidiasis / Arıkan S., Akova M., Hayran M. // Clinical Infectious Diseases. - 1998. - № 26. - P. 903-908. 2. Kwok M. H. The use of topical nonabsorbable gastrointestinal antifungal prophylaxis to prevent fungal infections in critically ill immunocompetent patients: A meta-analysis / M. H. Kwok, S. A. Rochford, G. John // Critical care medicine. - 2005. - Vol. 33, № 10. - P. 2383-2392. 3. Risk factors for albicans and non-albicans candidemia in the intensive care unit / Chow J. K., Golan Y., Ruthazer R. [et al.] // Crit. Care Med. - 2008. - № 36 (7). - P. 1993-1998. 4. Левончук E.А. Кандидозы слизистых оболочек полости рта / Е.А. Левончук // Современная стоматология. - 2006. - № 3. - С. 27-32. 5. Сергеев А.Ю. Грибковые инфекции / А.Ю. Сергеев, Ю.В. Сергеев. - М.: Бином, 2003. - 439 с. 6. Сергеев А.Ю. Иммунитет при кандидозе и подходы к иммунокоррекции / А.Ю. Сергеев, С.А. Бурова // Антибиотики и химиотерапия. - 2000. - № 12. - С. 30-31. 7. Шевяков М.А. Диагностика и лечение кандидоза кишечника / М.А. Шевяков // Сучасна гастроентерологія. - 2004. - № 3. - С. 56-59. 8. Затолока П.А. Орофарингеальный кандидоз. Часть 1: микробиологические, гистологические, иммунологические аспекты проблемы / П.А. Затолока, М.Л. Доценко. - Режим доступу: http://bsmu.by/index.php?option=com_content&view=article&id=1598:2009-10-12-08-5714&catid=116:32009& Itemid=196. 9. The resistance to fluconazole in patients with esophageal candidiasis / Wilheim А. В., MirandaFilho D. de В., Nogueira R. A. [et al.] // Arq. Gastroenterol. - 2009. - № 46 (1). - P. 32-37. 10. Candida esophagitis / Başkol Mevlüt, Özbakır Ömer, Gürsoy Şebnem [et al.] // The Turkish J. of Gastroenterology. - 2001. - Vol. 12. - № 1. - P. 19-22. 11. Gonzalez-Parraga P. Role of antioxidant enzymatic defences against oxidative stress (H2O2) and the acquisition of oxidative tolerance in Candida albicans / P. Gonzalez-Parraga, J. A. Hernandez, J. С. Arguelles // Yeast. - 2003. - № 20. - P. 1161-1169. 12. Are probiotics effective in the treatment of fungal colonization of the gastrointestinal tract? Experimental and clinical studies / Zwolinska-Wcislo M., Brzozowski Т., Mach T. [et al.] // J. of physiology and pharmacology. - 2006. - № 57. - P. 35-49. 13. Патент 35558 Україна, МПК6: А61С 5/02. Спосіб лікування кандидозу слизової оболонки порожнини рота у хворих на цукровий діабет/ Ступак О.П., Ніколішін А.К., Левицький А.П.; заявник та патентовласник Ступак О.П., Ніколішін А.К., Левицький А.П. - № u200805081; заявл. 21.04.2008; опубл. 25.09.2008, Бюл. № 18, 2008 р. 40 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 45 50 Спосіб лікування кандидозу слизової оболонки верхнього відділу травного тракту, що включає лікування кандидозу з застосуванням місцевих засобів, лактобактерій та імуномодуляторів, який відрізняється тим, що лікування починають з застосування комплексу лікарських антифунгальних засобів системної дії (флуконазол із розрахунку 3 мг/кг маси тіла 10-14 днів) та місцевої дії (розчин клотримазолу 1 % 3-4 рази на день) з одночасним призначенням полівітамінного комплексу з селеном тріовіт 1 драже 1 раз на день 2 місяці, пробіотику лацидофіл 1 капс. х 2 рази на день 1 місяць та імуномодулятора імунофан 1,0 в/м через день 10 ін'єкцій. Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4