Спосіб одержання альтернатних поліоксіетиленвмісних гребінчатих кополімерів

Спосіб одержання альтернатних поліоксіетиленвмісних гребінчатих кополімерів, що включає взаємодію у розчині реакційноздатних олігомерних речовин, який відрізняється тим, що як реакційноздатні олігомерні речовини використовують монометиловий етер поліетиленгліколю формули CH3-(OC2H4)z-OH, де z = 7, 12, 16 та бінарний альтернатний гребінчатий кополімер  -олефінкомалеїновий ангідрид формули: , де k = 5, 7, 9, 11, 14, m = 12-40, а їх взаємодію проводять ацилюванням у присутності каталізатора - триетиламіну. C2 2 Винахід стосується кополімерів сполук, що містять один або більше ненасичених аліфатичних радикалів, кожний з яких містить тільки один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, та принаймні один з них - кінцевий зв'язок з гетероциклічним кільцем, яке містить кисень (циклічних ангідридів ненасичених кислот), а саме, кополімерів  олефінів, малеїнового ангідриду та метоксиполіоксиетиленілмалеінату і можуть бути використані як носії біологічно-активних речовин та лікарських засобів у медицині та ветеринарії. Відомий спосіб одержання альтернатних поліоксиетиленвмІсних кополімерів поліконденсацією аліфатичних дикарбонових кислот (декандіової або додекандіової) та поліетиленгліколів з молекулярною масою 600 Da та 300 Da [Voronov A., Vasylyev S., Kohut A., Peukert W. Surface activity of new invertable amphiphilic polyesters based on poly(ethylene glycol) and aliphatic dicarboxylic acids // Journal of Colloid and Interface Science. - 2008. Vol. 323. - N 2. - P. 379-385.]. Поліконденсацію проводили у розчині толуолу за присутності сульфатної кислоти як каталізатора. Вони були запропоновані для медичного використання, для контрольованого синтезу наночастинок, як емульгатори, диспергатори, піногасники, для спеціального використання у фармації та біопроцесах. Найбільш близьким до запропонованого є спосіб одержання альтернатних поліоксиетиленвмісних гребінчатих кополімерів взаємодією у розчині реакційноздатних олігомерних речовин. [К. Tsubaki, H. Kobayashi, J. Sato, K. Ishuzu Dilute solution properties and aggregation behavior of alternate hetero-arm copolymer brushes // Journal of Colloid and Interface science. - 2001 -Vol. 241. - P. 275-279.]. Взаємодію реакційноздатних олігомерних речовин проводили за радикальним механізмом з використанням ініціатору 2,2-азобісізобутиронітрилу у запаяній скляній ампулі за 333К і високого вакууму. Як олігомерні речовини використовували макромономери полістирилвінілбензол, який був одер UA 1 CH2-CH CH CH m (19) (11) 94186 (13) (CH2)kO C C O CH3 O 3 94186 жаний взаємодією полістириллітію з надлишком nхлорометилстиролу у суміші бензолу і тетрагідрофурану та метилполіоксиетиленілметакрилату, який одержували взаємодією монометилових етерів поліетиленоксиду з метакрилоїлхлоридом у толуолі. Однак у цьому способі взаємодія відбувається за механізмом радикальної кополімеризації з утворенням статистичних кополІмерів, що унеможливлює контрольоване одержання кополімерів альтернатної будови з заданою величиною гідрофільно-ліпофільного балансу, а отримані кополімери не проявляють інвертабельні властивості. В основу винаходу поставлене завдання створити спосіб одержання альтернатних поліоксиетиленвмісних гребінчатих кополімерів, у якому використання нових олігомерних речовин та їх взаємодія за новим механізмом - ацилуванням з використанням каталізатору забезпечили б можливість контрольованого одержання альтернат них поліоксиетиленвмісних гребінчатих кополімерів, які містять у структурі гідрофільні та ліпофільні бокові ланцюги, з заданою величиною гідрофільно-ліпофільного балансу та проявляють інвертабельні властивості. Поставлена задача вирішується тим, що у способі одержання інвертабельних амфіфільних гребінчатих кополімерів взаємодією у розчині реакцІйноздатних олігомерних речовин, згідно з вина * CH2-CH m CH ходом, як реакційноздатні олігомерні речовини використовують монометилові етери поліетиленоксиду формули CH 3  OC2H4  z  OH , де z = 7, 12, 16 та бінарні гребінчаті альтернатні кополімери  -олефіну та малеїнового ангідриду формули CH2-CH O де k = 5, 7, 9, 11, 14, z = 7, 12, 16, m = 12  40. Присутність у бокових відгалуженнях макромолекул альтернатних поліоксиетиленвмісних гребінчатих кополімерів регулярно розташованих ліпофільних ланцюгів алкільних замісників у ланках  -олефінів забезпечує розчинність кополімерів у неполярних, а присутність гідрофільних метоксиполіокиетиленових ланцюгів забезпечує розчинність кополімерів у полярних і водних середовищах. Нові альтернаты поліоксиетиленвмісні гребінчаті кополімери  -олефін-МА-МПЕГММм забезпечують утворення самоорганізованих агрегатів у середовищах різної полярності, які можуть бути використані як наноконтейнери для транспортування ліпофільних або гідрофільних біологічноактивних або лікарських речовин. Для одержання альтернатних поліоксиетиленвмісних гребінчатих кополімерів були використані:  -олефіни: 1-октен (Окт), 1-децен (ДЦ), 1додецен (ДДЦ), 1-тетрадецен (ТДЦ), 1-гептадецен (ГДЦ) (Aldrich), які перед використанням переганяли за пониженого тиску. CH CH m (CH2)kO C C O CH3 O де k = 5, 7, 9, 11, 14, m = 12  40, а їх взаємодію проводять ацилуванням у присутності каталізатора - триетиламіна. Це забезпечує одержання альтернатних поліоксиетиленвмісних гребінчатих кополімерів  олефін ко-малеїновий ангідрид кометоксиполіоксиетиленілмалеінатів (  -олефінМА-МПЕГММм) із заданою величиною гІдрофільноліпофільного балансу, які містять у бокових відгалуженнях ліпофільні ланцюги алкільних замісників у регулярно розташованих ланках  - олефінів, що чітко чергуються з гідрофільними поліоксиетиленовими ланцюгами у ланках метоксиполіоксиетиленілмалеінату та малеїнового ангідриду формули n m-n C OO (CH2)k O C CH3 CH 4 CH C HO CH C n O O (CH2CH2O)zCH3 Малеїновий ангідрид (MA) (Aldrich), який перед використанням очищували перекристалізацією з хлороформу. Монометилові етери поліоксиетиленгліколю (МПЕГМм) (Aldrich), з молекулярною масою: 350 Da, у якому z = 7 (МПЕГ350), 550 Da, у якому z = 12 (МПЕГ550) та 750 Da, у якому z = 16 (МПЕГ750) використовували без очищування. Каталізатор - триетиламін (TEA) (Aldrich), перед використанням переганяли за пониженого тиску. Пероксид бензоїлу (ПБ) (Aldrich), використовували без очищування. 1,4-діоксан та метанол, (Aldrich), перед використанням переганяли за пониженого тиску. Бінарні альтернатні гребінчаті кополімери  олефіну та малеїнового ангідриду (  -олефін-МА) одержували радикальною кополімеризацією  олефінів та МА у розчині 1,4-діоксану за концентрації комономерів 2,0 кмоль/м3 і температури 358К у присутності ПБ як ініціатора концентрації 0,022 3 кмоль/м за схемою: 5 94186 mCH2 CH (CH2)k + m CH O CH3O C C ПБ CH CH (CH2)kO C C O CH3 O m CH3 O C CH m C O O  -олефін-МА МА + nHO(CH2CH2O)CH3 CH (CH2)k O Альтернатні полїоксиетиленвмісні гребінчаті кополімери одержували ацилуванням монометилових етерів поліоксиетиленгліколю МПЕГМм бінарними альтернатними гребінчатими кополімерами CH CH2-CH O  -олефін CH2-CH 6 TEA MПЕГМм  -олефін-МА у присутності TEA, як каталізатора, за схемою: CH2 CH m (CH2)k O CH3O  -олефін-МА Синтез проводили у тришийковому реакторі, спорядженому мішалкою та зворотним холодильником, у який вносили 1,4-діоксан, бінарний кополімер  -олефін-ко-МА, МПЕГМм та нагрівали реакційну суміш до 338К за перемішування до розчинення реагентів. Після цього додавали TEA і термостатували за перемішування протягом 6 годин. По закінченні синтезу кополімер виділяли висадженням у метанол та очищували від залишку МПЕГмм багаторазовим екстрагуванням невеликою кількістю дистильованої води та висушували до постійної маси. Вихід альтернатних поліоксиетиленвмісних гребінчатих кополімерів  -олефін-МА-МПЕГММм Ŭ  -олефін-МА-МПЕГММм визначали гравіметрично і обчислювали за формулою: Ŭ  -олефін-МА-МПЕГММм= ,% [ іп /бп  МПЕГмм 100 мас., де  іп - маса одержаного сухого кополімеру  олефін-МА-МПЕГММм, г;  бп - маса бінарного кополімеру  -олефінМА, завантаженого у реактор, г;  МПЕГмм - маса МПЕГМм, завантаженого у реактор, г. Склад бінарних альтернатних кополімерів  олефін-МА та альтернатних поліоксиетиленвмІсних гребінчатих кополімерів  -олефін-МАМПЕГМмм визначали ПМР-спектроскопією (таблиця 1). CH CH C C O CH CH m-n O O n C C O HO O(CH2CH2)zCH3  -олефін-МА-МПЕГММм Середньомасову молекулярну масу кополімерів визначали гель-проникною хроматографією на хроматографі Waters Corporation з детектором коефіцієнта заломлення. Інвертабельні властивості кополімерів  олефін-МА-МПЕГММм оцінювали за їх здатністю солюбілізувати олеофільний барвник Nile Red у водному середовищі і солюбілізувати водорозчинний барвник малахітовий зелений у розчинах бензолу, що підтверджували спектрами поглинання у видимій області, які одержували за допомогою приладу Varian Саrу 5000 за 293К у поліпропіленових та скляних кюветах. Суть винаходу пояснюється прикладами. Приклад 1 Синтез альтернатного поліоксиетиленвмісного гребінчатого кополімеру 1-додецен-ко-малеїновий ангідрид кометоксиполіоксиетиленілмалеїнат(ДДЦ-МАМПЕГМ350). У тришийковий реактор, споряджений механічним перемішуванням та зворотним холодильником, вносили 82,58 г 1,4-діоксану, 7,40 г бінарного кополімеру 1-додецен-ко-малеїновий ангідрид (ДДЦ-МА), вміст ланок ДДЦ і МА у якому становив 50,1% мол та 49,9% мол відповідно, середньовагова молекулярна маса становила 7980 Da, а число ланок ДДЦ дорівнювало числу ланок MA m = 30, 9,71г МПЕГ350 та перемішували реакційну суміш до розчинення реагентів (таблиця 1). 7 94186 8 Таблиця 1 Умови синтезу альтернатних поліоксиетиленвмісних гребінчастих кополімерів  -олефін-ко-малеїновий ангідрид-ко-метоксиполіоксиетиленілмалеїнат(  -олефін-МА-МПЕГММм) № прикладу 1 2 3 4 5 6 7 Кополімер  -олефін-МА-МПЕГММм, який синтезували ДДЦ-МА-МПЕГМ350 Окт-МА-МПЕГМ350 ДЦ-МА-МПЕГМ350 ТДЦ-МА-МПЕГМ350 ГДЦ-МА-МПЕГМ350 ДЦЦ-МА-МПЕГМ550 Окт-МА-МПЕГМ750 Початкова концентрація реагентів  -олефін-МА та МПЕГМм, моль/л МПЕГМм,  -олефін-МА, 0,7 0,7 0,7 0,5 0,4 0,7 0,7 0,35* 0,35* 0,35* 0,35* 0,35* 0,35** 0,35*** *МПЕГ350, ** МПЕГ550, ***МПЕГ750 Після цього нагрівали реакційну суміш до 358К за перемішування, додавали 0,31 г TEA і термостатували протягом 6 годин. По закінченні синтезу кополімер ДДЦ-МА-МПЕГМ350 виділяли висадженням у метанол та очищували від залишку МПЕГ350 багаторазовим екстрагуванням невеликою кількістю дистильованої води та висушували до постійної ваги. Вихід кополімеру становив 55 % мас. Склад кополімеру ДДЦ-МА-МПЕГМ350 розраховували за ПМР-спектром (рис. 1, таблиця 2). Таблиця 2 Склад альтернатних поліоксиетиленвмісних гребінчастих кополімерів  -олефін-МА-МПЕГММм, визначені ПМР-спектроскопією № прикладу Кополімер  -олефін-МА-МПЕГММм Вміст ланок у складі кополімерів  -олефін-МАМПЕГММм, % мол.  -олефін 1 2 3 4 5 6 7 ДДЦ-МА-МПЕГМ350 Окт-МА-МПЕГМ350 ДЦ-МА-МПЕГМ350 ТДЦ-МА-МПЕГМ350 ГДЦ-МА-МПЕГМ350 ДДЦ-МА-МПЕГМ550 Окт-МА-МПЕГМ750 У ПМР-спектрі кополімеру ДДЦ-МА-МПЕГМ350 спостерігаються сигнали протонів метильних груп алкільного замісника ланки ДДЦ зі зміщенням 0,89 м.ч. та протонів метиленових груп цього ж замісника зі зміщенням 1,23 м.ч. Уширені сигнали зі зміщенням 2,4  3,2 м.ч. належать протонам залишків МА у ланцюгу. Сигнали зі зміщенням 3,3  3,4 м.ч. належать протонам кінцевої метоксильної групи бокового поліоксиетиленового ланцюга, а сигнали в області 3,4  3,9 м.ч. - протонам оксиетиленових фрагментів цього ж ланцюга у складі ланок естеру залишків МА і МПЕГМ350. Вміст ланок МПЕГМ350, визначено за відношенням інтенсивностей сигналів протонів поліоксиетиленового ланцюга (Іост) до подвоєної інтенсивності протонів метильних (ІДДЦме) або метиленових (ІДДЦмет) груп 50,1 50,1 50,2 50,0 50,1 50,1 50,1 МА МПЕГММм 32,3 31,9 32,3 42,0 42,1 39,9 44,9 17,6 18,0 17,5 8,0 7,8 10,0 5,0 алкільного замісника ланок ДДЦ: (Іост:29/2ІДДЦме:3) 100  [3,4:29/2.(1:3)].100  17,6% мол, де 29 - це середнє значення кількості протонів у поліоксиетиленовому ланцюгу у ланці МПЕГМ350. Приклад 2 Синтез альтернатного поліоксиетиленвмісного гребїнчатого кополімеру 1-октен-ко-малеїновий ангідрид ко-метоксиполіоксиетиленілмалеїнату (Окт-МА-МПЕГМ350). Процес проводили за прикладом 1 (таблиця 1) за використання наступних реагентів: бінарного кополімеру 1-октен-комалеїновий ангідрид (Окт-МА), вміст ланок Окт і МА у якому становив 50,1% мол та 49,9% мол відповідно, середньовагова молекулярна маса становила 8400 Da, а число ланок Окт дорівнювало числу ланок МА m = 40, МПЕГ350 та TEA. Склад 9 кополімеру Окт-МА-МПЕГМ350 розраховували за ПМР-спектром (таблиця 2). Приклад 3 Синтез альтернатного поліоксиетиленвмісного гребІнчатого кополімеру 1-децен-ко-малеїновий ангідрид-ко-метоксиполіоксиетиленілмалеїнату (ДЦ-MA-Ml ШГМ350). Процес проводили за прикладом 1 (таблиця 1) за використання наступних реагентів: бінарного кополімеру 1-децен-комалеїновий ангідрид (ДЦ-МА), вміст ланок ДЦ і МА у якому становив 50,2% мол та 49,8% мол відповідно, середньовагова молекулярна маса становила 8100 Da, а число ланок ДЦ дорівнювало числу ланок МА m = 34, МПЕГ350 та TEA. Склад кополімеру ДЦ-МА-МПЕГМ350 розраховували за ПМРспектром (таблиця 2). Приклад 4 Синтез альтернатного поліоксиетиленвмісного гребінчастого кополімеру 1-тетрадецен-комалеїновий ангідрид-кометоксиполіоксиетиленілмалеїнату (ТДЦ-МАМПЕГМ350). Процес проводили за прикладом 1 (таблиця 1) за використання наступних реагентів: бінарного кополімеру 1-тетрадецен-ко-малеїновий ангідрид (ТДЦ-МА), вміст ланок ТДЦ і МА у якому становив 50,0% мол та 50,0% мол відповідно, середньовагова молекулярна маса становила 5000 Da, а число ланок ТДЦ дорівнювало числу ланок MA m = 17, МПЕГ350 та TEA та за концентрації ТДЦ-МА у реакційній суміші 0,5 моль/л. Склад кополімеру ТДЦ-МА-МПЕГМ350 розраховували за ПМР-спектром (таблиця 2). Приклад 5 Синтез альтернатного поліоксиетиленвмісного гребінчатого кополімеру 1-гептадецен-комалеїновий ангідрид-кометоксиполіоксиетиленілмалеїнат (ГДЦ-МАМПЕГМ350). Процес проводили за прикладом 1 (таблиця 1) за використання наступних реагентів: бінарного кополімеру 1-гептадецен-ко-малеїновий ангідрид (ГДЦ-МА), вміст ланок ГДЦ і МА у якому становив 50,1% мол та 49,9% мол відповідно, середньовагова молекулярна маса становила 4100 Da, а число ланок ГДЦ дорівнювало числу ланок МА m = 12, МПЕГ350 та TEA та за концентрації ГДЦ-МА 0,4 моль/л. Склад кополімеру ГДЦ-МАМПЕГМ350 розраховували за ПМР-спектром (таблиця 2). 94186 10 Приклад 6 Синтез альтернатного поліоксиетиленвмісного гребінчатого кополімеру 1-додецен-ко-малеїновий ангідрид-ко-метоксиполіоксиетиленілмалеїнату (ДДЦ-МА-МПЕГМ55О). Процес проводили за прикладом 1 (таблиця 1) за використання наступних реагентів: бінарного кополімеру ДДЦ-МА, МПЕГ550 та TEA. Склад кополімеру ДДЦ-МА-МПЕГМ550 розраховували за ПМР-спектром (таблиця 2). Приклад 7 Синтез альтернатного поліоксиетиленвмісного гребінчатого кополімеру 1-октен-ко-малеїновий ангідрид-ко-метоксиполіоксиетиленілмалеїнату (Окт-МА-МПЕГМ750). Процес проводили за прикладом 1 (таблиця 1) за використання наступних реагентів: бінарного кополімеру Окт-МА, МПЕГ750 та TEA. Склад кополімеру Окт-МА-МПЕГМ750 розраховували за ПМР-спектром (таблиця 2). Приклад 8 Інвертабельні властивості нових альтернатних поліоксиетиленвмісних гребінчатих кополімерів підтверджували солюбілізацією олеофільного барвника Nile Red у водному середовищі та солюбілізацією водорозчинного барвника малахітового зеленого у бензольному розчині. 0,05 г кополімеру ДДЦ-МА-МПЕГМ350 та 99,95 г бензолу вносили у колбу, споряджену мішалкою і перемішували за 313К до утворення розчину. Після цього у колбу вносили 0,02 г водорозчинного барвника малахітового зеленого і перемішували до утворення забарвленого розчину. Солюбілізацію малахітового зеленого кополімером ДДЦ-МАМПЕГМ350 У бензольному розчині підтверджували спектром поглинання у видимій області світла, одержаним для цього розчину, у якому спостерігали смугу поглинання з максимумом біля 550 нм, яка відповідає малахітовому зеленому. 0,05 г кополімеру ДДЦ-МА-МПЕГМ350 та 99,95 г води вносили у колбу, споряджену мішалкою і перемішували за 313К до утворення розчину. Після цього у колбу вносили 0,02 г олеорозчинного барвника Nile Red і перемішували до утворення забарвленого розчину. Солюбілізацію барвника Nile Red кополімером ДДЦ-МА-МПЕГМ350 У водному розчині підтверджували спектрами поглинання у видимій області, одержаним для цього розчину, у якому спостерігали смугу поглинання з максимумом біля 550 нм, яка відповідає барвнику Nile Red. 11 Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков 94186 Підписне 12 Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601