Фармацевтична композиція антибіотиків і пребіотиків для профілактики й лікування дисбіозів у процесі антибактеріальної терапії

1. Фармацевтична композиція для профілактики ентеральних дисбіозів у процесі антибіотикотерапії, яка відрізняється тим, що включає антибіотик і лактулозу, причому антибіотик включений з розміром частинок від 20 до 160 мкм, а лактулоза - з розмірами частинок до 0,3 мм і чистотою не менше 97 %, при цьому масове співвідношення антибіотика й лактулози становить від 1:0,1 до 1:100. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона включає антибіотик, вибраний із групи: бета-лактами з інгібіторами бактеріальних бета-лактамаз, фторхінолони, азаліди, амфеніколи, глікопептиди, ансаміцини, нітрофурани, похідні фосфонової кислоти. 3. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1, 2, яка відрізняється тим, що вона додатково включає допоміжні речовини, вибрані із групи: наповнювачі, коректори смаку, ароматизатори, віддушки, узяті у фармацевтично прийнятній кількості. 4. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1, 2, яка відрізняється тим, що вона виконана в лікарській формі, що придатна для введення усередину й вибрана із групи: капсули, таблетки, порошки, пігулки, драже, гранули, саше, гелі, пасти, сиропи, емульсії, суспензії й розчини, фармацевтичну композицію вводять усередину 2-3 рази на день. 2 (19) 1 3 96699 4 150 мкм, а лактулози - до 0,3 мм і чистоту не менше 97 %, при масовому співвідношенні сульфаніламідного препарату й лактулози 1:12. 12. Спосіб одержання фармацевтичної композиції за п. 11, який додатково включає змішування з допоміжними речовинами, вибраними із групи: наповнювачі, коректори смаку, ароматизатори, віддушки. Група винаходів стосується медицини, а саме, фармацевтики й створення композицій лікарських препаратів, що містять антибіотики й пребіотики, для корекції складу мікрофлори кишечника в процесі антибіотикотерапії. Використання антибіотиків широкого спектра дії для терапії інфекційних і інших захворювань, як правило, супроводжується побічними ефектами з боку шлунково-кишкового тракту, які, головним чином, пов'язані з негативним впливом антимікробних препаратів на мікрофлору кишечника й інших порожнин. У результаті прийому усередину антибіотики придушують не тільки патогенну, але й індигенну мікрофлору травного тракту, призводять до порушень гомеостазу й сприяють розвитку дисбіозів і алергій. Порушена рівновага в мікробіоценозі кишечника в ряді випадків веде до порушень із боку імунної системи, а також активному розмноженню одноклітинних грибів, які колонізують слизову оболонку товстого кишечника. Відомо, що підтримка нормальної мікрофлори кишечника в активному стані є необхідною умовою не тільки переварювання й засвоєння живильних речовин, але також бар'єром, що перешкоджає колонізації кишечника патогенними мікроорганізмами. Кишкова мікробіота також бере участь у метаболічній детоксикації ряду токсичних продуктів, бере участь у засвоєнні мінералів і біосинтезі деяких вітамінів, обмежує розмноження патогенних і умовно-патогенних видів мікроорганізмів, що паразитують у кишечнику. Найбільш сприятливі умови для життєдіяльності мікрофлори виникають уже в дистальних відділах тонкої кишки, куди не попадають секрети шлунка й протеази підшлункової залози, а також компоненти жовчі, бактеріостатичні й бактерицидні ефекти яких слабшають у міру наближення до товстого кишечника. На тлі дисбіозу патогенні збудники кишкових інфекцій або умовно-патогенні мікроорганізми, що потрапили в організм, швидко колонізують слизову оболонку тонкої й товстої кишки, руйнуючи епітеліальні клітини й проявляючи виражений антагонізм стосовно індигенної мікрофлори. Розвивається запалення, що веде до зниження продукування коротколанцюжкових жирних кислот, що інгібують ріст патогенних мікроорганізмів. Це відбувається в процесі антибіотикотерапії препаратами широкого спектра дії, які приймають усередину. Численними дослідженнями встановлено, що навіть часткова втрата власної кишкової мікрофлори призводить до важких наслідків для організму й вимагає окремого лікування. Відновлення мікрофлори кишечника часто здійснюється шляхом призначення різноманітних пробіотиків, які не завжди сумісні із представниками індивідуальної нормофлори й протягом декіль кох днів можуть елімінувати з кишечника. Щодо розвитку небажаних ефектів при використанні цих препаратів, то вони стосуються здатності пробіотиків модулювати імунне запалення. Наприклад, відомо, що в 10% працівників фабрик із виробництва бактерійних (пробіотиків) і імунобіологічних препаратів через кілька років контактів з бактеріями розвивається алергійний дерматит. Більш фізіологічним шляхом підтримки активного стану нормальної мікрофлори кишечника є прийом пребіотиків. До пребіотиків відносяться неперетравлювані інгредієнти їжі, що сприяють поліпшенню здоров'я за рахунок вибіркової стимуляції росту й/або метаболічної активності одного або декількох домінантних видів бактерій, що живуть у товстому кишечнику. Пребіотики не абсорбуються в шлунку, транзитом доходять до товстого кишечника, в організмі людини через відсутність бета-глікозидаз не засвоюються, а використовуються мікрофлорою товстого кишечнику як живильні субстрати. Пребіотики здатні вибірково стимулювати ріст і розмноження лактобацил і біфідобактерій, тобто видів, що домінують у складі нормофлори кишечника людини. У теперішній час на фармацевтичному ринку з'являється все більше число харчових добавок і продуктів функціонального харчування, що містять у якості ефективних пребіотиків сахариди й олігосахариди, зокрема, лактулозу, що показує перспективність даного напрямку для корекції порушень мікробіоценозу кишечника в людини. Лактулоза виконує пребіотичну функцію завдяки тому, що практично не розщеплюється ферментами верхніх відділів ШКТ і доходить у незміненому вигляді до товстого кишечника. Там вона піддається процесу ферментації біфідобактеріями й служить для них фактором росту. Ферментація відбувається за рахунок анаеробних процесів. Лактулоза піддається гідролізу бактеріальними ферментами з утворенням органічних кислот, головним чином, молочної, оцтової, масляної й пропіонової. У результаті вміст кишечника підкисляється й підвищується осмотичний тиск у товстій кишці. Призначення комплексної терапії із включенням лактулози спрямовано на усунення дисбіозів, атрофічних процесів у слизовій оболонці товстої кишки і дистрофічних змін епітеліального покриву з відновленням його функціональної здатності. Однак розділений у часі прийом антибіотиків і лактулози не менш ніж у половині випадків не може виключити поразки мікрофлори кишечника антибіотиками. Найчастіше пребіотики вживають уже після виявлення симптомів дисбіозу у вигляді діареї й метеоризму. У результаті до початку прийому лактулози після проведеної антибіотикотерапії 5 корисна мікрофлора виявляється істотно підірваною або практично нежиттєздатною. У зв'язку із цим актуальним є забезпечення селективних переваг корисній мікрофлорі перед патогенними або умовно-патогенними видами бактерій у процесі лікування антибіотиками. Тому робляться спроби забезпечити захист індигенної мікрофлори кишечника за рахунок одночасного прийому антибіотика й лактулози у вигляді єдиної фармацевтичної композиції. Відома фармацевтична композиція, спосіб її готування й спосіб застосування, що включає ліки й сахариди (лактулозу). Активний компонент і сахариди приготовлені в спеціальній лікарській формі, що покрита полімерним матеріалом, розчинним в органічних кислотах. У цій композиції сахариди ферментуються ентеробактеріями з утворенням органічних кислот, які активують лікарський препарат. Композиція характеризується високою специфічністю доставки лікарського засобу в дистальний відділ товстого кишечника (RU 2155605, 2000). Недоліками даної композиції є вузькість діапазону застосування, обмежений спектр лікарських засобів, ефективних тільки в товстому кишечнику, відсутність антибіотичної активності й, отже, неможливість застосування при лікуванні захворювань, викликаних або ускладнених інфекційними агентами, низька специфічність стимулюючої дії на основні види індигенної мікрофлори, неоптимальне масове співвідношення (незбалансованість) ліків і лактулози, неоптимальна дисперсність сахаридів, при якій знижується рівень ферментації й лікувально-профілактичний ефект від прийому композиції, а також недостатня абсорбція кальцію й мінералізація кісток, наявність побічної дії на систему згортання крові (переважно, подовження часткового протромбінового часу й зниження рівня фібриногену), значна частота алергійних реакцій, складність процесу готування й застосування. Відома фармацевтична композиція, спосіб її готування й спосіб застосування, що містить пребіотик лактулозу й антибіотик із групи: пеніцилінів, цефалоспоринів, тетрациклінів, лінкозамідів, макролідів (RU 2284832, опубл. 10.10.2006, прототип). Недоліками цієї композиції є вузькість діапазону застосування, одержання композицій з не оптимальним складом у частині антибіотика й не оптимальним (у зазначеному в даній публікації невизначено широкому діапазоні) масовим співвідношенням антибіотика й лактулози (тобто їхня незбалансованість), при якому знижується антибактеріальна дія продукту й збільшується частота алергійних реакцій, складність процесу готування й застосування. Негативним є невизначеність ступеня чистоти, тобто наявність у лактулозі більшості вітчизняних виробників домішок (до 40%) лактози, фруктози й галактози, що стимулюють ріст патогенних і умовно-патогенних бактерій кишкової групи. Крім того, зайва проносна дія композиції через незбалансований вміст лактулози із зазначеними антибіотиками, зменшує час проходження кишкового вмісту й, відповідно, знижує усмоктування й засвоєння живильних речовин, а, отже, можуть проявлятися деякі зовнішні ознаки дисбак 96699 6 теріозу, наприклад, діарея. Недоліки ефективності композиції обумовлені й складом антибіотиків, рекомендованих до складу композиції, тому що вони (пеніциліни й цефалоспорини) частіше використовуються в ін'єкційній формі, при цьому діють системно й не викликають значних ушкоджень із боку мікрофлори кишечника. У той самий час, ці антибіотики (тетрацикліни й пеніциліни) відомі більше п'ятдесятьох років і вже в значній мірі втратили своє клінічне значення у зв'язку із широко розповсюдженою бактеріальною резистентністю до пеніцилінів (продукція ферменту бета-лактамази) і тетрациклінів (R-R-плазміди з геном Tc), однак все частіше викликають алергійні реакції. Технічним завданням групи винаходів, зв'язаних єдиним винахідницьким задумом, є створення ефективної фармацевтичної композиції й способу профілактики ентеральних дисбіозів при розширенні арсеналу фармацевтичних композицій і способів профілактики ентеральних дисбіозів. Технічний результат, що забезпечує рішення поставленого завдання, полягає в тому, що істотно розширено діапазон застосування композицій лактулози й антибіотиків за рахунок включення до складу композицій більш ефективних антибактеріальних препаратів для прийому усередину (фторхінолони, ансаміцини й ін.) і усунення побічних ефектів. Разом з тим, забезпечена ефективна утилізація пребіотичного компонента композиції в кишечнику, за рахунок високого ступеня однорідності (очищення) лактулози, що виключає ріст патогенних і умовно-патогенних бактерій, а також використання оптимального співвідношення антибіотика й лактулози й оптимальної дисперсності часток композиції. Уживання даної композиції не тільки створює умови для збереження й росту індигенної мікрофлори в процесі антибіотикотерапії, але й ефективно поліпшує склад крові, стан серцево-судинної системи, створює селективні переваги для росту корисних видів мікроорганізмів і інгібування росту умовно-патогенних і патогенних видів бактерій у кишечнику. Сутність винаходу в частині фармацевтичної композиції для перорального застосування за першим варіантом полягає в тому, що вона включає антибіотик і лактулозу, причому антибіотик включений із розміром часток від 20 до 160 мкм, а лактулоза - з розмірами часток до 0,3 мм і чистотою не менш 97%, при цьому масове співвідношення антибіотика й лактулози становить від 1:0,1 до 1:100. Переважно вона включає антибіотик, обраний із групи: бета-лактами з інгібіторами бактеріальних бета-лактамаз, фторхінолони, азаліди, амфеніколи, глікопептиди, ансаміцини, нітрофурани, похідні фосфонової кислоти й додатково включає допоміжні речовини, обрані із групи: наповнювачі, коректори смаку, ароматизатори, віддушки, узяті у фармацевтично прийнятній кількості; композиція виконана в лікарській формі, яка придатна для введення усередину й обрана із групи: капсули, таблетки, порошки, пігулки, драже, гранули, саше, гелі, пасти, сиропи, емульсії, суспензії й розчини; 7 фармацевтичну композицію вводять усередину 2-3 рази на день. Сутність винаходу в частині фармацевтичної композиції для перорального застосування за другим варіантом полягає в тому, що вона включає сульфаніламідний препарат і лактулозу, причому сульфаніламідний препарат включений з розміром часток від 40 до 150 мкм, а лактулоза - з розмірами часток до 0,3 мм і чистотою не менш 97%, при цьому масове співвідношення сульфаніламідного препарату й лактулози становить 1:12. Переважно вона включає як сульфаніламідний препарат сульфадимезин/сульфазин і додатково включає допоміжні речовини, обрані із групи: наповнювачі, коректори смаку, ароматизатори, віддушки, узяті у фармацевтично прийнятній кількості, й виконана в лікарській формі, яка придатна для введення усередину й обрана із групи: капсули, таблетки, порошки, пігулки, драже, гранули, саше, гелі, пасти, сиропи, емульсії, суспензії й розчини, фармацевтичну композицію вводять усередину 2-3 разу в день. За першим варіантом спосіб одержання фармацевтичної композиції, що включає антибіотик і лактулозу, причому антибіотик включений з розміром часток від 20 до 160 мкм, а лактулоза - з розмірами часток до 0,3 мм і чистотою не менш 97%, при цьому співвідношення антибіотика й лактулози становить від 1:0,1 до 1:100, здійснюють шляхом змішування антибіотика й лактулози, узятих у формі порошку, причому порошок антибіотика має розміри часток від 20 до 160 мкм, а лактулози - до 0, 3 мм і чистотою не менш 97%, при масовому співвідношенні антибіотика й лактулози від 1:0,1 до 1:100. Переважно спосіб додатково включає змішування з допоміжними речовинами, обраними із групи: наповнювачі, коректори смаку, ароматизатори, віддушки. За другим варіантом спосіб одержання фармацевтичної композиції, що включає сульфаніламідний препарат і лактулозу, причому сульфаніламідний препарат включений з розміром часток від 40 до 150 мкм, а лактулоза - з розмірами часток до 0,3 мм і чистотою не менш 97%, при цьому співвідношення сульфаніламідного препарату й лактулози становить 1:12, здійснюють шляхом змішування сульфаніламідного препарату й лактулози, узятих у формі порошку; причому порошок сульфаніламідного препарату має розміри часток від 40 до 150 мкм, а лактулози - до 0,3 мм і чистотою не менш 97%, при масовому співвідношенні сульфаніламідного препарату й лактулози -1:12. Переважно спосіб додатково включає змішування з допоміжними речовинами, обраними із групи: наповнювачі, коректори смаку, ароматизатори, віддушки. При цьому враховується, що організм людини являє собою поліорганну систему, елементи якої спеціалізовані для виконання різних функцій. Взаємодія усередині організму здійснюється складною нейрогуморальною регуляцією й корелюючими механізмами за участю метаболічних і інших факторів. Безліч окремих механізмів, що регулюють внутрішньо- і міжклітинні взаємодії, роблять протилежні ефекти, урівноважуючи один одного. Це 96699 8 підтримує в організмі сталість внутрішнього середовища й дозволяє системі в цілому підтримувати відносну динамічну рівновагу, реагуючи на зміни в навколишньому середовищі й відхилення, що виникають у процесі життєдіяльності. Порушення фізіологічного балансу, у тому числі й пов'язане з порушенням рівноваги в мікроекології, може проявлятися у вигляді захворювань різних органів. Композиція, що заявляється, спрямована на виключення або ефективне зменшення можливих відхилень від фізіологічного балансу в стані мікрофлори кишечника під впливом деструктивних факторів у вигляді антибіотиків. Сахаролітична мікрофлора кишечника (лактобацили й біфідобактерії) ферментує лактулозу за допомогою глікозидаз, що веде до збільшення продукції ферментів і підвищенню рівня сахаролітичної активності, при цьому лактулоза робить дозозалежний біфідогенний ефект. Через те, що пребіотик - лактулоза у формі за даним винаходом надходить у заявленій композиції одночасно з антибіотиком у необхідному масовому співвідношенні, при придушенні антибіотиком патогенних мікроорганізмів власна мікрофлора товстої кишки не гине, а синхронно з надходженням дисахариду гідролізує (ферментує) останній з утворенням ефективної кількості органічних кислот (молочної, масляної, оцтової й пропіонової), які підкисляють вміст товстого кишечника. При цьому в товстій кишці підвищується осмотичний тиск до 6,6 - 8,0 ат і знижується значення показника кислотності нижче рН=5,0, що приводить до надійної підтримки нормальної вибіркової проникності біологічних мембран слизової кишечника, утриманню іонів амонію, видаленню аміаку із крові в кишечник і, тим самим, створює в просвіті товстого кишечника зовсім несприятливі умови для розвитку патогенних бактерій, наприклад, сальмонел. Кислі продукти, що утворилися, і інші метаболіти придушують розвиток протеолітичної мікрофлори. У результаті в просвіті кишечника зменшується кількість патогенних бактерій і токсичних метаболітів (аміаку, скатолу, індолу й ін). На тлі ефективної підтримки гомеостазу безперешкодно забезпечується достатнє розмноження й стимуляція росту збереженої природної корисної мікрофлори кишечника. При наростанні кислотності середовища, кислота вступає в реакцію з аміногрупами білка, при цьому, шляхом захоплення OH іонів, сприяє виникненню електропозитивного білка, що придушує запальні процеси, які могли б виникнути в кишечнику в силу зовнішніх причинабо як ускладнення основного захворювання. Процес готування заявленої композиції передбачає підготовку заданих кількостей порошкоподібних антибіотика й лактулози з гарантованим постачальником ступенем чистоти не менш 97%, підсушування до 2-3% вологості й змішування в співвідношенні, передбаченому даним винаходом. Потім у суміш уводяться добавки -проти злежування, ароматизатори, смакові коректори й здійснюється зняття статичних електричних зарядів. Далі здійснюється фасування відповідно до дозування й лікарській форми. 9 Були приготовлені композиції з наступними сполученнями інгредієнтів. Лактулоза з одним з амфеніколів, причому олігосахарид (тут і далі - лактулоза) у вигляді порошку з розміром часток 0,1-0,3 мм, а антибіотик - у вигляді порошку з розміром часток 50-150 мкм, при цьому антибіотик і лактулоза взяті в масовому співвідношенні 1:0,2. Лактулоза з одним із фторхінолонів, причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0,1-0,3 мм, а антибіотик - у вигляді порошку з розміром часток 20-90 мкм, при цьому антибіотик і лактулоза взяті в масовому співвідношенні 1:3. Лактулоза з одним із глікопептидів, причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0,1-0,3 мм, а антибіотик - у вигляді порошку з розміром часток 30-100 мкм, при цьому антибіотик і лактулоза взяті в масовому співвідношенні 1:40. Лактулоза з одним з ансаміцинів, причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0,1-0,3 мм, а антибіотик - у вигляді порошку з розміром часток 20-110 мкм, при цьому антибіотик і лактулоза взяті в масовому співвідношенні 1:60. Лактулоза з одним з похідних фосфонової кислоти (фосфоміцин), причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0,1-0,3 мм, а антибіотик - у вигляді порошку з розміром часток 2090 мкм, при цьому антибіотик і лактулоза взяті в масовому співвідношенні 1:95. Лактулоза з одним з нітрофуранів, причому лактулоза у вигляді порошку з розміром часток 0,1-0,3 мм, а антибіотик - у вигляді порошку з розміром часток 60-160 мкм, при цьому антибіотик і лактулоза взяті в масовому співвідношенні 1:5,5. Лактулоза з одним із сульфаніламідних препаратів (сульфадимезин), причому лактулоза у вигляді порошку з розміром часток 0,2-0,3 мм, а сульфаніламідний препарат - у вигляді порошку з розміром часток 40-150 мкм, при цьому сульфаніламід і лактулоза взяті в масовому співвідношенні 1:12. Композиція виконувалася в лікарських формах, придатних для орального застосування, зокрема, у вигляді: капсул, таблеток, порошків, пігулок, драже, гранул, саше, гелю, пасти, сиропу, емульсії, суспензії, розчину. До складу композицій уводилися фармацевтично прийнятні кількості допоміжних речовин, що поліпшують органолептичні властивості, зокрема: наповнювачів, коректорів смаку, ароматизаторів, віддушок. Для вивчення терапевтичної дії одержуваних композицій і підтвердження їхньої придатності в якості лікувальних і лікувально-профілактичних засобів, проводили дослідження їхнього впливу на стан хворих різними інфекційними захворюваннями. Оцінювали дію препаратів на загальний стан хворих, фізичну активність, стан серцево-судинної системи, неврологічний статус і т.д. У складі дослідної групи під спостереженням перебували 87 пацієнтів у віці від 18 до 65 років, чоловіків - 32, жінок - 52. Діагноз установлювався при амбулаторному обстеженні на підставі лікарського огляду, даних лабораторних і біохімічних досліджень, даних ЕКГ, ехокардіографії й т.д. З діагнозом гастрит, дуоденіт, виразкова хво 96699 10 роба шлунка - 28 пацієнтів, з діагнозом ангіна й ГРЗ - 34 пацієнта, з гінекологічними діагнозами 25 жінок. Багато хто з цих пацієнтів протягом тривалого часу мали симптоми порушень із боку кишкового тракту (коліт, ентероколіт, CPK і т.д.). Застосування в попередньому лікуванні антибіотиків із групи: пеніцилінів, цефалоспоринів, тетрациклінів, лінкозамідів, макролідів виявилося неефективним і, як правило, викликало алергійні реакції. Всім хворим до початку прийому антибіотиків із лактулозою відповідно до заявленої композиції робили загальний аналіз крові й досліджували біохімічні показники сироватки крові: ACT, АЛТ, креатинін, глюкозу, кальцій, загальний білірубін, білок, сироваткове залізо, ЗЗЗС, натрій, калій, холестерин, сечову кислоту, сечовину, альбумін, лужну фосфотазу, ГГТ, тригліцериди, рліпопротеїди, а також проводили аналіз сечі, мікробіологічний аналіз умісту кишечника й копрограму. Пацієнти приймали препарати по 2-3 рази на день, під час або після прийому їжі в кількостях, встановлених інструкціями із застосування антибіотиків і стандартних схем лікування конкретних інфекційних захворювань. У середньому, антибіотики з лактулозою за кожним із цих варіантів реалізації приймали пацієнти дослідних підгруп по 5 8 пацієнтів. Контрольні дослідження проводили протягом 2 місяців через кожні 8-10 днів. Крім того, перша контрольна група - 48 пацієнтів аналогічного віку й фізичного стану з тими самими захворюваннями, одержували антибіотики й плацебо (замість лактулози), друга контрольна група - 44 пацієнта аналогічного віку й фізичного стану з тими самими захворюваннями, одержували антибіотики з лактулозою роздільно з інтервалом 2-2,5 години. У пацієнтів обох груп у перші дні прийому композицій стан оцінювали як незадовільний, спостерігали підвищення температури тіла, слабкість, депресію, метеоризм, запори або діарею (останні виникали, як правило, після попередніх курсів лікування антибіотиками). Поліпшення загального стану було зареєстровано в більшості пацієнтів дослідної групи після 5-8 днів прийому композицій. Через 6-9 днів після початку лікування стан хворих контрольної групи відносно основного захворювання також покращився, однак у першій групі в 76% і в другій групі в 52% пацієнтів чітко виявилися симптоми впливу антибіотиків на кишкову мікроекологію (дисбіози), що проявилися дискомфортом, слабкими болями по ходу товстого кишечника, метеоризмом і діареєю. В окремих пацієнтів дисбіози призводили до зниження апетиту й порушенню сну. До закінчення курсу прийому препаратів загальне поліпшення стану мало місце у всіх пацієнтів дослідної групи. Різко покращився стан в 43 пацієнтів, а в інших пацієнтів цієї групи практично зникли прояви основного захворювання. В 22 хворих з різними проявами атеросклерозу головні болі зменшилися в 12 випадках, запаморочення в 9, шум у вухах в 8, болі в серце в 14, артеріальний тиск нормалізувався в 16 випадках. У гінекологічних пацієнток дослідної групи для 11 оцінки ефективності лікування до його початку й після закінчення були використані: біопсія слизової оболонки шейки матки, цитологічне й мікробіологічне дослідження. Після перших чотирьох тижнів прийому препарату виявлена поява перших областей крайової епітелізації ерозий і поява в мікробіоценозах піхви лактобацил і біфідобактерій, значно знизилися виділення й повністю зникли больові відчуття. Дані морфологічного дослідження після закінчення прийому препарату свідчили про практично повне заміщення циліндричного епітелію плоским. Мазки свідчили про зниження явищ запалення. Практично у всіх пацієнтів дослідної групи функціональний стан шлунково-кишкового тракту нормалізувався, кількість м'язових волокон, жиру, жирних кислот, неперетравленої клітковини в копрограмі була в межах норми. Аналіз динаміки ряду біохімічних показників показав, що має місце значиме зниження білірубіну, P-ліпопротеїдів, тригліцеридів, АЛТ, ACT. Структурно-функціональні зміни білків плазми приводять до посилення єднальної здатності альбуміну, зростанню активності антитіл і білків системи комплементу. Результати біохімічного дослідження й клітинного складу периферичної крові також свідчать про позитивну динаміку процесу. Одночасно зростає кількість синтезованої сечовини, що говорить про поліпшення процесів переамінування й трансамінування амінокислот у печінці, тобто про нормалізацію обмінних дезінтоксикацийних процесів. Практично всі пацієнти дослідної групи відзначали поліпшення якості життя за рахунок збільшення фізичної активності, поліпшення настрою й сну, нормалізації апетиту й роботи кишечника. Негативні побічні наслідки прийому композицій з антибіотиками ніяк не проявлялися ні в процесі лікування, ні при наступному спостереженні. У першій контрольній групі в пацієнтів, що одержували антибіотик із плацебо, незалежно від зниження виразності симптомів основного захворювання під впливом антибіотика, показники внутришньокишкового гомеостазу в 87% випадків не мали виразної тенденції до поліпшення. У другій контрольній групі в пацієнтів, що одержували антибіотик і лактулозу роздільно, показники внутришньокишкового гомеостазу наближалися до показників дослідної групи тільки в 53% випадків. Комп’ютерна верстка Д. Шеверун 96699 12 Спостереження за станом більшості пацієнтів дослідної групи, що одержували заявлений препарат, тривало протягом наступних 18 місяців і підтвердило зниження рівня захворюваності гострими респіраторними вірусними захворюваннями, підвищення працездатності, нормалізацію сну, зниження частоти рецидивів основного захворювання й стабільне поліпшення якості життя, зокрема, евакуаторної діяльності кишечника. При порівнянні із середніми віковими показниками захворюваності в пацієнтів дослідної групи встановлено зниження захворюваності онкологічними захворюваннями, серцево-судинними захворюваннями, захворюваннями опорно-рухового апарата, а також скорочення строків відновлення при дрібних травмах зв'язок, кісток і суглобів. Із цього можна зробити обґрунтований висновок про те, що заявлена композиция є ефективним і безпечним засобом лікування захворювань, викликаних інфекційними агентами, при цьому композиція не робить пошкоджувальної дії на мікроекологію кишечника, здійснюючи стимулюючий ефект на лактобацили й біфідобактерії й інгібуючи ріст і розмноження сторонньої мікрофлори й здійснюючи тим самим профілактичну дію. Таким чином, створені ефективна фармацевтична композиція й спосіб профілактики ентеральних дисбіозів, розширений арсенал фармацевтичних композицій і способів профілактики ентеральних дисбіозів. При цьому істотно розширений діапазон застосування композицій лактулози й антибіотиків за рахунок включення до складу композицій більш ефективних антибактеріальних препаратів для прийому усередину (фторхінолони, ансаміцини й ін.) і усунення побічних ефектів. Разом з тим, забезпечена ефективна утилізація пребіотичного компонента композиції в кишечнику за рахунок використання оптимального співвідношення антибіотика й лактулози й оптимальної дисперсності часток композиції. Крім того, фармацевтична композиція робить стимулюючу дію на імунну систему, сприяє зменшенню запалення, активізує мінеральний обмін і синтез вітамінів, а також нормалізує діяльність кишечника, тобто забезпечує профілактичну дію. Даний винахід реалізується за допомогою універсального встаткування, широко розповсюдженого в промисловості. Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601