Стабілізація вітаміну b12 н-бутанолом

1. Водна вітамінна композиція, яка містить вітамін В12 та від 0,5 до 7 % маса/об'єм нбутанолу. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона є рідкою. 3. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона містить від 0,0001 до 0,05 % маса/об'єм вітаміну В12. 4. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона додатково містить від 1 до 30 % маса/об'єм бутафосфану. 5. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона додатково містить від 0,001 до 10 % маса/об'єм кислоти або основи. C2 2 97141 1 3 на вітамін В12 стабілізуючий вплив (US2566123). Вітаміни можна виготовляти також із застосуванням амінокислот (US2748054) або циклодекстрину (JP4049239), а також сульфату амонію (US2778771), йодиду натрію (JP41007474), ціаніду калію (GB692968), малеїнової кислоти (JP64011864), тіопропіонової кислоти (US2579679), глюконолактону (ES247522), лецитину (JP55049313), сечовини (JP43010862) або естерів жирних кислот та цистеїну (US2662048), або антиоксидантів (DE25222187) і так званих хелатуючих агентів (WO97/31620). Описані навіть розчини в N-метилпіролідоні (DE3337304), в яких вітамін В12 нібито є стабільним. У деяких публікаціях описана стабілізація вітаміну В12 за допомогою полівалентних спиртів (JP2311417, JP63313736, JP05124967, FR1263794, JP04235925, JP2000-319186 або HU150885). Узагалі застосування спиртів для стабілізації вітаміну В12 пропонують в публікаціях JP2005247800, WO2005/094842, WO02/02145, ВЕ576619 або JP02145521. У публікації US2005074443 описане застосування довголанцюгових спиртів для стабілізації вітаміну Β12. Утім, сам вітамін Β12 також застосовують для стабілізації інших речовин (JP2001-048780, JP2005-015368). У публікації JP46-15320 описане застосування пропіленгліколю для ізотонізації та бензилового спирту як анальгетичного засобу. Стабілізуючий ефект досягається завдяки застосуванню декстрану і желатину (гідрофільні макромолекули). У публікації JP45-011919 описане застосування спиртів пропіленгліколю, бензилового спирту, манітолу або гліцеролу для стабілізації коензиму 5,6диметилбєнзимідазоліл кобамід. Було винайдено можливість стабілізації вітаміну В12 шляхом застосування бутанолу. Хоча в публікації JP2005247800 описано застосування спиртів для стабілізації вітаміну В12, проте, наприклад, вказаний серед них хлорбутанол є не лише непридатним, а навіть шкідливим саме для використовуваного в цьому разі розчину. Також вказаний у публікаціях JP46-15320 або JP45-011919 бензиловий спирт однозначно є непридатним для застосування в описаній у цих публікаціях композиції, оскільки не всі тварини спроможні метаболізувати бензиловий спирт (ЕМЕА, Committee for veterinary medicinal products, summary report, benzyl alcohol, 1997), і тому сфера застосування композицій, які містять бензиловий спирт, є не настільки широкою, як сфера застосування композицій, до складу яких входить бутанол. Винахід стосується: • Композиції, яка містить вітамін В12 та бутанол. • Застосування такої композиції для виготовлення лікарського засобу. • Застосування бутанолу для стабілізації вітаміну В12. • Застосування бутанолу для виготовлення композицій вітаміну В12 з підвищеною стабільністю вітаміну В12. Вітаміном В12 у вузькому розумінні часто називають ціанокобаламін, проте, існують також інші сполуки, які також підпадають під поняття "вітамін 97141 4 В12"; їх також називають кобаламінами. При цьому під поняттям "вітамін В12" слід розуміти взагалі всі сполуки, які діють в організмі людей та/або тварин як коензими або можуть бути перетворені на відповідні форми коензимів. Спільним для цих форм вітаміну В12 є корін у вигляді структури з трьохвалентним кобальтом як центральним атомом та зв'язаним через D-рібофуранозу-3-фосфат-альфаглікозид залишком 5,5-диметилбензимідазолу. Більшість кобаламінів відрізняються один від одного лише аксіальними замісниками. Прикладами сполук, які можна застосовувати як вітамін В12, є: ціанокобаламін (аксіальний замісник = CN), акво+ кобаламін (В12а, аксіальний замісник = -О Н2), гідроксокобаламін (Ві2b, аксіальний замісник = -ОН), нітритокобаламін (В12с, аксіальний замісник = NO2), 5'-дезоксиаденосилкобаламін (Coenzym B12, аксіальний замісник = 5'-дезоксиаденозил) та метилкобаламін (метил В12, аксіальний замісник = СН3). Аденосилкобаламін та метилкобаламін є справжніми активними (коензимними) формами, аквокобаламін та гідроксокобаламін є накопичувальними формами, які також зустрічаються в організмі. Згідно з переважною формою виконання винаходу відповідні винаходові композиції додатково містять фармакологічно сумісну похідну фосфонової кислоти. Придатні до застосування згідно з винаходом фармакологічно сумісні похідні фосфонової кислоти зазвичай є органічними сполуками, котрі можна використовувати як стимулятори обміну речовин і тонізуючи засоби, насамперед для корисних та домашніх тварин. Як переважні приклади слід назвати здавна відомі сполуки бутафосфан та толдімфос (Toldimfos), які, зокрема, доповнюють мінеральні речовини (фосфор). Бутафосфан має хімічну назву: (1-бутиламіно1-метил)етилфосфонова кислота і структурну формулу Бутафосфан застосовують зазвичай як вільну кислоту. Толдімфос має хімічну назву: (4диметиламіно-о-толіл)фосфонова кислота і таку структурну формулу Толдімфос зазвичай застосовують як сіль натрію. Винахід стосується як застосування вільних речовин, так і їх придатних для фармацевтичного застосування солей, а також застосування відповідних гідратів і сольватів сполук або їх солей. 5 У відповідних винаходу лікарських засобах вітамін В12 зазвичай застосовують у кількості від 0,00001 до 0,1 %, переважно від 0,0001 до 0,05 % і особливо переважно від 0,001 до 0,01 %. Тут і далі - якщо не зазначено інше - наведені у відсотках значення слід розуміти як вміст у відсотках (M/V). Це означає: маса відповідної речовини в грамах на 100 мл готового розчину. Бутанолами називають ізомерні аліфатичні спирти, які мають алкільний ланцюг із чотирма атомами вуглецю; вони можуть мати лінійну або розгалужену структуру, а саме як н-бутанол, вторбутанол, третбутанол та ізобутанол. Переважними є ізобутанол та н-бутанол, і насамперед нбутанол. Бутанол застосовують зазвичай в концентраціях від 0,1 до 10 %, переважно від 0,5 до 7 % і особливо переважно від 1 до 5 %. Наведені у відсотках значення відповідають вмісту в % (M/V). У відповідних винаходу лікарських засобах застосовують фармакологічно ефективні фосфонові кислоти, наприклад толдімфос або насамперед бутафосфан, у кількості від 0,1 до 40 %, переважно від 1 до 30 % і особливо переважно від 5 до 20 %. Відповідні винаходу композиції є переважно рідкими і зазвичай містять воду або змішувану з водою речовину як розчинник. Слід навести такі приклади, як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколі, сумісні спирти, як етанол чи бензиловий спирт, N-метилпіролідон, пропіленкарбонат, глікофурол, диметилацетамід, 2-піролідон, ізопропіліденгліцерол або гліцеринформаль. Розчинники можна застосовувати також у сумішах або комбінаціях. Переважними є композиції на водній основі, котрі, природно, можуть містити також інші розчинники та співрозчинники. Окрім води або змішуваних із водою речовин, рідка композиція може містити як розчинники також олії в формі емульсії. Серед них слід назвати олії рослинного, тваринного та синтетичного походження, наприклад бавовняну олію, кунжутну олію, соєву олію, тригліцериди з ланцюгами середньої довжини С12-С18, пропіленглікольоктаноатдеканоат або також парафін. Розчинники (або суміші розчинників) зазвичай використовують у концентраціях до 98 %, переважно до 90 %, особливо переважно до 87 %. Як правило, концентрація розчинників становить понад 65 %, переважно понад 75 %, особливо переважно понад 85 %. Наведені у відсотках значення відповідають вмісту в % (M/V). Відповідні винаходу композиції можуть містити також співрозчинники, а саме переважно в тому разі, якщо до складу композицій входить вода; співрозчинники можуть підвищувати розчинність певних компонентів композиції. Зазвичай співрозчинники застосовують в кількості від 0,1 до 30 %, переважно від 1 до 10 % (наведені у відсотках значення відповідають вмісту, тобто M/V). Слід назвати, наприклад, такі співрозчинники: фармацевтично сумісні спирти, диметилсульфоксид, етиллактат, етилацетат, триацетин. Суміші вищенаведених розчинників також можуть бути застосовувані як співрозчинники. У разі необхідності 97141 6 окремі співрозчинники можна застосовувати також як розчинники. Зазвичай у відповідних винаходу композиціях застосовують лише такі співрозчинники, які вже не були використані як розчинники або як компоненти суміші розчинників. Рідкі композиції можуть містити консерванти. Слід навести такі приклади застосовуваних консервантів: аліфатичні спирти, наприклад бензиловий спирт, етанол, н-бутанол, фенол, крезоли, хлорбутанол, естери парагідроксибензойної кислоти (зокрема метил- та пропілестери), солі або вільні карбонові кислоти, наприклад сорбінова кислота, бензойна кислота, молочна кислота або пропіонова кислота. Також слід вказати четвертинні амонієві сполуки, наприклад бензалконіумхлорид, бензетоніумхлорид або цетилпіридиніумхлорид. Консерванти зазвичай застосовують у кількості від 0,001 до 5 %, переважно від 0,01 до 4 %. Якщо відповідні винаходу композиції вже містять достатню кількість компоненту, який може діяти як консервант (наприклад н-бутанол), інші консервуючі засоби зазвичай не додають. Проте, в разі необхідності можна додавати також інші консерванти. Залежно від виду композиції та форми застосування відповідні винаходу лікарські засоби можуть містити інші звичайні, фармацевтично сумісні добавки та допоміжні речовини. Слід навести такі приклади: • Антиоксиданти, наприклад сульфіти (сульфіт натрію, метабісульфіт натрію), органічні сульфіди (цистин, цистеїн, цистеамін, метіонін, тіогліцерол, тіогліколева кислота, тіомолочна кислота), феноли (токофероли, тобто різні форми вітаміну Е, та їх похідні, наприклад вітамін Ε TPGS (д-альфатокоферил-поліетиленгліколь-1000-сукцинат)), бутил гід рокси-анізол, бутил гідрокситолуол, октил- та додецилгалат), органічні кислоти (аскорбінова кислота, лимонна кислота, винна кислота, молочна кислота), а також їх солі та естери. Зазвичай їх застосовують у кількості 0,01-5 %, переважно 0,05-1 %. • Змочувальні речовини, наприклад солі жирних кислот, алкілсульфати, алкілсульфонати, лінійні алкілбензолсульфонати, алкілполіетиленгліколь-етерсульфати, алкілполіетиленгліколь-етери, алкілфенолполіетиленгліколь-етери, алкіл-поліглікозиди, N-метилглюкаміди жирної кислоти, полісорбати, естери сорбітану та жирної кислоти і полоксамери. Зазвичай їх застосовують у кількості 0,01-10 %, переважно 0,1 -5 %. • Речовини для ізотонування, наприклад хлорид натрію, глюкоза або гліцерин. Зазвичай їх застосовують у кількості 0,01-5 %, переважно 0,1-1 %. • Речовини, які здатні унеможливлювати утворення часток; наприклад полоксамери, лецитини, полівінілпіролідони, співрозчинники, антиоксиданти, наприклад дисульфіт натрію або комплексоутворювачі, наприклад натрієва сіль едитинової кислоти. Зазвичай їх застосовують у кількості 0,015 %, переважно 0,05-1 %. • Рідкі композиції можуть містити речовини, які покращують їх локальну сумісність при застосуванні. Як приклади слід назвати: акцептори віль 7 них радикалів або антиоксиданти, наприклад вітамін Е, або вітамін С, бутилгідроксианізол, бутил гідрокситолуол, цистеамін, цистеїн, глютатіон, тіогліколь, тіомолочна кислота, дисульфід натрію або також ацетилцистеїн. Комплексоутворювачі, наприклад циклодекстрини (наприклад гідроксипропіл-циклодекстрин), натрій EDTA (етилендіамінтетраоцтова кислота), полівінілпіролідон, декспантенол, солі жирних кислот, наприклад каприлат натрію, солі з полівалентними катіонами 2+ 3+ металів (наприклад Ме або Ме ), зокрема лужноземельних металів, амінокислоти, і серед них особливо аргінін або лізин, полоксамери, полоксаміни, розчинники або співрозчинники, наприклад гліцерин, поліетиенгліколь, пропіленгліколь або диметилацетамід, декстрани, креатин, креатинін, кислоти, наприклад глюконолактонова кислота, молочна кислота, ембонова кислота, лимонна кислота, винна кислота, слизова кислота або гіалуронова кислота, лецитини з вмістом фосфатидилхоліну 70-100 % із сої або білка курячих яєць. Зазвичай їх застосовують у кількості 0,01-20 %, переважно 0,1-10 %. • Фармацевтично сумісні барвники, наприклад оксиди заліза, каротиноїди тощо. Зазвичай їх застосовують у кількості 0,01-10 %, переважно 0,1-5 %. Значення рН рідких композицій становить 211, переважно 3-8 та особливо переважно 4-7. Значення рН у разі необхідності регулюється шляхом додавання фармацевтично сумісних кислот або лугів. Якщо композиції містять фармакологічно ефективні фосфонові кислоти, переважно додають основу для досягнення вищенаведених значень рН. Як основи можна застосовувати, наприклад: гідроксиди лужних або лужноземельних металів (наприклад NaOH, КОН; в разі необхідності в формі водних розчинів: натровий луг, калійний луг), або основні фосфати, наприклад фосфат натрію, гідрофосфат натрію, основні амінокислоти, наприклад лізин, аргінін, гістидин, орнітин, цитрулін, гідроксилізин, холін, меглумін, етаноламіни, наприклад триетаноламін або також буферні речовини (трис(гідроксиметил)амінометан, циклогексиламіно-1-пропансульфонова кислота). Переважно як основи застосовують: NaOH, KOH або аргінін; особливо переважним є NaOH, у разі необхідності в формі водного розчину натрового лугу. Як кислоти можна застосовувати, наприклад: неорганічні кислоти, наприклад соляну кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту, або органічні кислоти, наприклад метансульфокислоту, мурашину кислоту, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, молочну кислоту, малонову кислоту, адипінову кислоту, винну кислоту, щавлеву кислоту, фумарову кислоту, яблучну кислоту, лимонну кислоту, бурштинову кислоту, аспарагінову кислоту, глутамінову кислоту, глюконову кислоту, глюкуронову кислоту, галактуронову кислоту, глутарову кислоту, лактобіонову кислоту, мигдалеву кислоту, саліцилову кислоту, аскорбінову кислоту, бензойну кислоту, малеїнову кислоту, лимонну кислоту, октанову кислоту, лінолеву кислоту, ліноленову кислоту. 97141 8 Необхідну кількість кислоти або основи визначають залежно від необхідного значення рН. Зазвичай кислоту або основу застосовують в кількості від 0,0001 до 20 %, переважно від 0,001 до 10 %. Кислоти можна застосовувати в кількості від 0,0001 до 20 %, переважно від 0,01 до 10 %. Відповідні винаходу лікарські засоби можна виготовляти шляхом диспергування вітаміну в розчиннику. Вітамін можна диспергувати в розчиннику безпосередньо або шляхом кількісного перетворення з використанням вихідного розчину. Як вихідний розчин, крім безпосереднього розчинника, можна використовувати також інші розчинники. В разі необхідності фармакологічно сумісну похідну фосфонової кислоти також диспергують у розчиннику. Бутанол або суміші бутанолу і розчинника доповнюють. Співрозчинники, а також інші складові речовини, наприклад антиоксиданти, можна додавати вже до розчинника або домішувати пізніше. Значення рН регулюється, наприклад, за допомогою основи. Для захисту вітаміну В12 окремі фази виготовлення та розфасовування розчинів можна здійснювати в атмосфері захисного газу, наприклад азоту. Альтернативно бутанол, а в разі необхідності також фармакологічно сумісну похідну фосфонової кислоти можна спочатку розчиняти в розчиннику і лише після цього додавати до вітаміну В12. Відповідні винаходу фармацевтичні композиції взагалі є придатними для застосування для людей і тварин. Переважно їх застосовують в утримуванні корисних, племінних, зоопаркових, лабораторних, дослідних та домашніх тварин, а також у тваринництві. До корисних та племінних тварин належать ссавці, наприклад велика рогата худоба, коні, вівці, свині, кози, верблюди, водяні індійські буйволи, осли, кролики, лані, північні олені, хутрові звірі, наприклад норки, шиншили, єноти, а також птахи, наприклад перепели, кури, гуси, індики, качки, голуби та різні види птахів для утримання вдома чи в зоопарках. До лабораторних і дослідних тварин належать миші, щури, морські свинки, золотисті хом'яки, кролики, мавпи, собаки і коти. До домашніх тварин належать кролики, хом'яки, щури, морські свинки, миші, коні, рептилії, відповідні види птахів, собаки і коти. Окрім цього, слід назвати риб, а саме корисних, маточних, акваріумних та декоративних риб усіх вікових груп, які живуть у прісній та солоній воді. Серед домашніх тварин відповідні винаходу композиції застосовують переважно для коней, кроликів, котів та собак. Насамперед вони є придатними для застосування для котів та собак. Серед корисних тварин відповідні винаходу композиції застосовуються переважно для великої рогатої худоби, овець, свиней, кіз, індиків і курей. Особливо переважними корисними тваринами є велика рогата худоба і свині. Застосовувати ці композиції можна для профілактики, повторної профілактики, а також в терапевтичних цілях. 9 Відповідні винаходу рідкі композиції є переважно емульсіями або, насамперед, розчинами. Описані в цій публікації композиції можна вводити до цільового організму (людини або тварини) різними способами. Наприклад, їх можна застосовувати парентерально, зокрема шляхом ін'єкцій (наприклад підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньовенно, в молочну залозу, внутрішньочеревинно), дермально, перорально, ректально, вагінально або назально, причому переважним є пероральне та парентеральне - насамперед шляхом ін'єкцій - застосування. Особливо переважним є парентеральне застосування шляхом ін'єкцій. Застосування зазначених речовин дозволяє виготовляти лікарські засоби з хорошою стабільністю вітаміну В12, насамперед високою стійкістю до дії світла. Приклади Наведені в наступних прикладах композиції були виготовлені шляхом розмішування або розчинення зазначених вихідних речовин у воді для ін'єкцій (Aqua pro Injektione) або дистильованій воді (Aqua destillata), або демінералізованій воді (Aqua demineralisata). Для внесення належної кількості ціанокобаламіну в головну композицію рекомендується застосовувати вихідний розчин. Проте, це не є обов'язковою умовою. Значення рН розчинів можна регулювати шляхом додання кислот або основ. Розчини виготовляють і розфасовують в захисній атмосфері азоту. Розчини для ін'єкцій піддають стерильному фільтруванню і переливають у відповідні ємності. Значення, наведені у вагових відсотках, стосуються загального об'єму готового препарату (M/V). Приклад 1 10 % - бутафосфан 0,005 % - ціанокобаламін (вітамін В12) 3,0 % - н-бутанол достатня кількість гідроксиду натрію до 100 % - вода для ін'єкцій 0,0005 г вітаміну В12 розчиняють у теплі в частині води для ін'єкцій. 1,0 г бутафосфану та 0,3 г нбутанолу розчиняють у воді для ін'єкцій і доливають до вихідного розчину ціанокобаламіну. Додаючи гідроксид натрію, доводять значення рН до 5,6 (+/- 0,2) і отримують кінцеву масу, доливаючи воду для ін'єкцій до позначки 10 мл. Приклад 2 0,005 % - ціанокобаламін (вітамін В12) 3,0 % - н-бутанол достатня кількість гідроксиду натрію до 100 % вода для ін'єкцій 0,0010 г вітаміну В12 розчиняють у теплі в частині води для ін'єкцій. 0,6 г н-бутанолу розчиняють у воді для ін'єкцій і доливають до вихідного розчину ціанокобаламіну. Додаючи гідроксид натрію, доводять значення рН до 5,6 (+/- 0,2), і отримують кінцеву масу, доливаючи воду для ін'єкцій до позначки 20 мл. Приклад 3 10 % - бутафосфан 0,005 % - ціанокобаламін (вітамін В12) 2,0 % - н-бутанол достатня кількість гідроксиду натрію до 100 % - вода для ін'єкцій 97141 10 0,0025 г вітаміну В12 розчиняють у теплі в частині води для ін'єкцій. 5,0 г бутафосфану та 1,0 г нбутанолу розчиняють у воді для ін'єкцій і доливають до вихідного розчину ціанокобаламіну. Додаючи гідроксид натрію, доводять значення рН до 5,6 (+/- 0,2), і отримують кінцеву масу, доливаючи воду для ін'єкцій до позначки 50 мл. Приклад 4 20 % - бутафосфан 0,010 % - ціанокобаламін (вітамін В12) 3,0 % - н-бутанол достатня кількість гідроксиду калію до 100 % - вода для ін'єкцій 0,0010 г вітаміну В12 розчиняють у теплі в частині води для ін'єкцій. 2,0 г бутафосфану та 0,3 г нбутанолу розчиняють у воді для ін'єкцій і доливають до вихідного розчину ціанокобаламіну. Доводять значення рН до 5,6 (+/- 0,2), і отримують кінцеву масу, доливаючи воду для ін'єкцій до позначки 10 мл. Приклад 5 10 % - бутафосфан 0,005 % - ціанокобаламін (вітамін В12) 4,0 % - н-бутанол достатня кількість гідроксиду натрію до 100 % вода для ін'єкцій 0,005 г вітаміну В12 розчиняють у теплі в частині води для ін'єкцій. 10,0 г бутафосфану та 4,0 г н-бутанолу розчиняють у воді для ін'єкцій і доливають до вихідного розчину ціанокобаламіну. Додаючи гідроксид натрію, доводять значення рН до 5,6 (+/- 0,2), і отримують кінцеву масу, доливаючи воду для ін'єкцій до позначки 100 мл. Приклад 6 15 % - бутафосфан 0,0075 % - ціанокобаламін (вітамін В12) 3,0 % - н-бутанолу достатня кількість меглюміну до 100 % - вода для ін'єкцій 0,00075 г вітаміну В12 розчиняють у теплі в частині води для ін'єкцій. 1,5 г бутафосфану та 0,3 г н-бутанолу розчиняють у воді для ін'єкцій і доливають до вихідного розчину ціанокобаламіну. Додаючи меглюмін, доводять рН до 5,6 (+/- 0,2), і отримують кінцеву масу, доливаючи воду для ін'єкцій до позначки 10 мл. Приклад 7 30 % - бутафосфан 0,015 % - ціанокобаламін (вітамін В12) 3,0 % - н-бутанол достатня кількість аргініну до 100 % - вода для ін'єкцій 0,0015 г вітаміну В12 розчиняють у теплі в частині води для ін'єкцій. 3,0 г бутафосфану та 0,3 г нбутанолу розчиняють у воді для ін'єкцій і доливають до вихідного розчину ціанокобаламіну. Додаючи аргінін, доводять значення рН до 5,6 (+/- 0,2), і отримують кінцеву масу, доливаючи воду для ін'єкцій до позначки 10 мл. Приклад 8 0,010 % - ціанокобаламін (вітамін Ві2) 3,0 % н-бутанол достатня кількість аргініну до 100 % вода для ін'єкцій 0,0010 г вітаміну Ві2 розчиняють у теплі в частині води для ін'єкцій. 0,3 г н-бутанолу змішують з 11 97141 водою для ін'єкцій і доливають до вихідного розчину ціанокобаламіну. Додаючи аргінін, доводять значення рН до 5,6 (+/- 0,2), і отримують кінцеву масу, доливаючи воду для ін'єкцій до позначки 10 мл. Стійкість до дії світла Описані в цьому пункті композиції відрізняються від інших композицій підвищеною світлостійкіс 12 тю. У таблиці наведені відповідні приклади. На фіг. 1 ці результати відображені в графічній формі. (Фіг. 1: Порівняння світлостійкості композиції, що не містить н-бутанол [А], зі світлостійкістю композиції, що містить н-бутанол [В, згідно з прикладом 1]). Таблиця 1 Порівняння світлостійкості композиції, що не містить н-бутанол (А), зі світлостійкістю композиції, що містить н-бутанол (В). Композиція А Композиція В згідно з Прикладом 1 Комп’ютерна верстка Л. Купенко Початковий вміст вітаміну В12, мг/100 мл 5,50 5,53 Підписне Вміст вітаміну В12, мг/100 мл, через 3 години експозиції 3,99 4,91 Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601