Стабілізація естерів глюкокортикоїдів кислотами

1. Неводна текуча фармацевтична композиція, що містить щонайменше один естер глюкокортикоїду та щонайменше одну кислоту, причому C2 2 (19) 1 3 гелі) або текучими (суспензії, емульсії, розчини) лікарськими формами, які містять глюкокортикоїд в розчиненій або диспергованій форм. Поряд із глюкокортикоїдами відомими є також естери глюкокортикоїдів. Переестерифікація гідроксильних груп при С17 та/або С21 підвищує силу дії глюкокортикоїдів. Вища ліпофільність покращує проникнення в клітини. Одночасно підвищується концентрацію в шкірі. Так, наприклад, гідрокортизон належить до слабких, а гідрокортизон-17-бутират - до сильних глюкокортикоїдів. Подібні ефекти слід очікувати також від глюкокортикоїдів дексаметазон/дексаметазон-21-ацетат та бетаметазон/бетаметазон-17-валерат. Однак естери глюкокортикоїдів є більш або менш чутливими до гідролізу, в результаті чого вони перетворюються на відповідні менш активні непереестерифіковані кортикоїди. Такий гідроліз зокрема відбувається в описаних вище лікарських формах для місцевого застосування, якщо їх рецептура є водною. Однак в безводних препаративних формах не слід повністю виключати можливість гідролізу в результаті поглинання вологи із навколишнього середовища. Часто використання речовин, що мають густину водяної пари, з естетичних або економічних причин знаходиться під загрозою. Однак естери кортикоїдів можна стабілізувати шляхом встановлення значення рН в трохи кислому діапазоні. При цьому гідроліз у порівнянні з сильно кислим або нейтрально основним значенням рН значно зменшується (Anderson BD et al, Strategies in the design of solution-stable, watersoluble prodrugs I: a physical-organic approach to pro-moiety selection of 21-esters of corticosteroids, J. Pharm. Sci. 74(4), 365-374, 1985; GonzaloLumbreras R et al., High-performance liquid Chromatographic Separation of corticoid alcohols and their derivatives: a hydrolysis study including application to Pharmaceuticals, J. Chromatogr. Sci. 35(9), 439-445, 1997). Крім того шляхом додавання органічних кислот вдається стабілізувати порошкові суміші, що містять естери кортикоїдів (Teijin Ltd., Powdery Pharmaceuticals, for treatment of oral cavity disorders, containing steriodal inflammation inhibitors and organic acids stabilizers, JP60028923; Teijm Ltd., Powder compositions containing beclomethasone dipropionate for nasal mucous membrane application, JP60032714). Описані порошкові рецептури містять значну кількість води, яка вводиться іншими допоміжними речовинами (наприклад, етерами целюлози). Крім того такі рецептури додатково можуть поглинати води із вологи навколишнього середовища. Тому можна припустити, що шляхом додавання кислоти значення рН у водному шарі, який потім зв'язується з частинками порошку, змінюється, що стабілізує естер кортикоїду. Однак зміна значення рН шляхом додавання органічних або неорганічних кислот можлива лише у випадку згаданих вище водних композицій або композицій, що містять воду. Нещодавно несподівано з'ясували, що шляхом введення кислот в не 88663 4 водні середовища або диспергаторів також вдається стабілізувати естери глюкокортикоїдів по відношенню до гідролізу, хоча кислоти не можуть дисоціювати в цих середовищах розчинників або диспергаторів. Таким чином винахід стосується неводних/текучих/фармацевтичних композицій, що містять щонайменше один естер глюкокортикоїду та щонайменше одну кислоту. Естерами глюкокортикоїдів зазвичай є естери глюкокортикоїдів та органічних кислот, таких як, наприклад, карбонові кислоти, або сполук вугільної кислоти. Переважно гідроксильна група переестерифікована при С17 або С21 кортикоїду, можливою є також переестерифікація обох гідроксильних груп. Кислотний компонент естеру походить, наприклад, від насичених аліфатичних карбонових кислот, що містять до 10, переважно до 8, особливо переважно до 6 атомів вуглецю. Прикладами таких естерів є: ацетати, пропіонати, бутирати, валерати, гексаноати, півалати. Ацепонат означає змішаний діестер пропіонату та ацетату, бутепрат означає змішаний діестер бутирату та ацетату. Крім того використовують естери, похідні від гетероциклічних заміщених карбонових кислот, наприклад, фуроати. Придатними є також змішані естери вугільної кислоти, які утворюються введенням алкоксикарбонільної групи, що містять переважно від 1 до 6 атомів вуглецю; як приклад слід назвати етоксикарбонільну групу. Прикладами естерів глюкокортикоїдів є аклометазонпропіонат, бетаметазондипропіонат, бетаметазонвалерат, клобетазолпропіонат, клобетазонбутират, клокортолонгексаноат, клокортолонпівалат, дексаметазонацетат, дифлукортолонвалерат, флуметазонпівалат, флукортолонгексаноат, флукортолонпівалат, флупредніденацетат, флутіказонпропіонат, гідрокортизонбутират, гідрокортизонацепонат, гідрокортизонацетат, гідрокортизонбутепрат, метилпреднізолон-ацепонат, мометазонфуроат, преднікарбат та преднізолонацетат. Під текучими композиціями мають на увазі такі текучі композиції, як розчини, суспензії, емульсії і т.д., які у випадку високої в'язкості можуть мати напівтверду консистенцію (наприклад, мазі, креми, гелі і т.д.). Неводні композиції містять основу із органічного розчинника або диспергатора. В рамках даного винаходу неводна композиція може містити до 1% (м/об), переважно до 0,5% (м/об) води, наприклад, якщо окремі компоненти, зі свого боку, містять незначну кількість води. Показник "% (м/об)" означає масу відповідної речовини в г на 100мл готової композиції.) Композиції згідно з винаходом можуть містити протонні або апротонні розчинники або диспергатори або суміші обох типів. Як протонні розчинники або диспергатори слід назвати: одно- або багатоатомні сприти: прикладами одноатомних спиртів є пропаном, ізопропанол, етанол, бутанол, ізобутанол, 2-гексилдеканол, бензиловий спирт, тетрагідрофурфуриловий спирт та октаном; прикладами багатоатомних спиртів є 5 гліцерил, діетиленгліколь, поліетиленгліколь та пропіленгліколь. Композиції згідно з винаходом переважно містять апротонні розчинники або диспергатори. Зокрема слід назвати: алкани, наприклад, гексан, парафін та діоктилциклогексан; кетони, наприклад, ацетон, етилметилкетон та метилізобутилкетон; аміди кислот, наприклад, 2-піролідон та Nметилпіролідон; моно-, ди- та тригліцериди (етсери жирних кислот та гліцероду), наприклад, кококаприлати/капрати, гліцерилмонолінолеат, гліцерилмоноолеат, гліцерилрицинолеат, середньоланцюгові тригліцериди, бавовняна, арахісова, мигдалева, кунжутна, оливкова, соняшникова, чортополохова, рапсова олія, гліцеролмоностеарат, гліцеролдистеарат та соєва олія; естери жирних кислот та одноатомних спиртів, наприклад, 2-октилдодецилміристат, цетеарилетилгексаноат, децилкокоат, децилолеат, етилолеат, ізоцетилпальмітат, ізопропілміристат, ізопропілпальмітат, ізостеарилізостеарат, октилпальмітат, октилстеарат та октиллерукат; естери жирних кислот та пропіленгліколю, наприклад, пропіленгліколькаприлат/капрат, пропіленглікольдипеларгонат, пропіленглікольлаурат та пропіленглікольмонокаприлат; інші естери жирних кислот, наприклад, дибутиладипат, дикаприлілкарбонат, діетилгексилкарбонат; циклічні карбонати, наприклад, пропіленкарбонат; алкоксильовані спирти (етери пропіленгліколю та спиртів), наприклад, лауреат, цетет, цетеарет, стеарет, моноетиловий етер діетиленгліколю та монометиловий етер дипропіленгліколю; інші етери, наприклад, дикаприліловий етер та октилдодеканол; силіконові масла, наприклад, диметикон та цетилдиметикон. Особливо переважними є композиції згідно з винаходом, які не містять протонний розчинник або диспергатор. Кислоти можуть бути розчинені або суспендовані в зазначених розчинниках. Переважно кислоти розчиняють в розчинниках. Як кислоти використовують органічні або неорганічні кислоти. Прикладами неорганічних кислот є соляна, сірчана, сірчиста та фосфорна кислота. Прикладами органічних кислот є насичені аліфатичні монокарбонові кислоти, що містять до 18 атомів вуглецю, такі як мурашина, оцтова, пропіонова, масляна, лаурилова, пальмітинова, стеаринова кислота; один або кілька разів ненасичені аліфатичні монокарбонові кислоти, що містять до 18 атомів вуглецю, такі як олеїнова або сорбінова кислота; аліфатичні гідроксикарбонові кислоти, що містять до 10 атомів вуглецю, такі як лимонна, винна молочна кислота; дикарбонові ксилоти, такі як щавлева, малонова, бурштинова або адипінова кислота; кето карбонові кислоти, такі як щавлевооцтова кислота; ароматичні карбонові кислоти, такі як бензойна або фталева кислотва; органічні си 88663 6 льфонові кислоти, такі як метансульфонова кислота; циклоаліфатичні карбонові кислоти, такі як аскорбінова кислота. Кислоти переважно використовують у концентрації від 0,01 до 10% (м/об), переважно від 0,05 до 5% (м/об) особливо переважно від 0,05 до 1% (м/об). Препаративні форми можуть містити інші звичайні фармацевтично прийнятні добавки та допоміжні речовини. Як приклади слід назвати: - консерванти, такі як, наприклад, феноли (крезоли, естери п-гідроксибензойної кислоти, такі як метилпарабен, пропілпарабен і т.д.), аліфатичні спирти (бензиловий спирт, етанол, бутанол і т.д.), четвертинні амонієві сполуки (хлорид бензалконію, хлорид цетилпіридинію); - антиоксиданти, такі як, наприклад, сульфіти (сульфіт натрію, метабісульфіт натрію), органічні сульфіди (цистин, цистеїн, цистеамін, метіонін, тіогліцерол, тіогліколева кислота, тіомолочна кислота), феноли (токоферол, а також вітамін Ε та вітамін E-TPGS (д-альфатокоферилполіетиленгліколь-1000-сукцинат)), бутилгідроксианізол, бутилгідрокси-толуол, похідні галової кислота (пропіл-, октил- та додецилгалат); - зв'язувальні агенти або емульгатори, такі як, наприклад, солі жирних кислот, жирні алкілсульфати, жирні алкілсульфонати, лінійні алкілбензолсульфонати, сульфати жирних алкілполіетиленгліколів, жирні алкілполіетиленгліколі, алкілфенолполіетиленгліколі, алкілполіглікозиди, N-метилглюкаміди жирних кислот, полісорбати, естери сорбіту та жирних кислот, лецитини та полоксамери; - фармацевтично прийнятні барвники, такі як, наприклад, оксиди заліза, каротиноїди і т.д.; - як засоби, що сприяють розтіканню, можуть бути застосовані гексилдодеканол, децилолеат, дибутиладипат, диметикон, гліцерилрицинолеат, октилдодеканол, октилстеарат, пропіленглікольдипеларгонат та переважно ізопропілміристат або ізопропілпальмітат; - активатори проникнення полегшують трансдермальне введення та загалом є відомими з рівня техніки (див., наприклад, розділ 6 Dermatopharmazie, Wissenschaftliche Veriagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2001). Як приклади слід назвати масла, що розтікаються, такі як ізопропілміристат, дипропіленглікольпеларгонат, силіконові масла або їх співполімери з поліетерами, естери жирних кислот (олеїловий естер олеїнової кислоти), тригліцериди, жирні спирти, а також лінолі. Крім того можуть бути використані ДМСО, N-метилпіролідон, 2-піролідон, монометиловий етер дипропіленгліколю, октилдодеканол, олеїлмакроголгліцериди або пропіленглікольлаурат. Лікарські засоби згідно з винаходом є придатними для обробки людей та тварин. Переважно їх використовують при утримуванні та вирощуванні сільськогосподарських, племінних тварин, тварин у зоопарку, лабораторних, піддослідних та хатніх тварин, зокрема ссавців. До сільськогосподарських та племінних тварин належать ссавці, такі як, наприклад, велика рогата 7 88663 худоба, коні, вівці, свині, кози, верблюди, водяні буйволи, віслюки, кролики, лані, олені, пушні звірі, такі як, наприклад, норка, шиншила, єнот, а також птахи, такі як, наприклад, кури, гуси, качки, голуби та страуси. Прикладами переважних сільськогосподарських тварин є велика рогата худоба, вівці, свині та кури. До лабораторних та піддослідних тварин належать собаки, коти, кролики та гризуни, такі як миші, пацюки, морські свинки та хом'яки. До хатніх тварин належать собаки, коти, коні, кролики, гризуни, такі як хом'яки, морські свинки, миші, а також рептилії, амфібії та птахи для утримування вдома та у зоопарку. Препаративні форми згідно з винаходом можуть бути застосовані всіма відомими способами, наприклад, парентерально, перорально або зокрема місцево (наприклад, дермально). Приклади Приклад 1: 0,05г дексаметазон-21-ацетату, 0,5г клотримазолу та X г кислоти (див. нижче) розчиняють в 931г середньоланцюгових тригліцеридів (Miglyol 812). Потім при ретельному перемішуванні додають 0,114г прадофлоксацин-тригідрату та 1,8г високодисперсного діоксиду кремнію (Aerosil 200). Після цього суспензію гомогенізують ротором-статором: приклад 1а: 0,1г сорбінової кислоти, приклад 1b: 0,2г сорбінової кислоти, Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 8 приклад 1с: 0,5г сорбінової кислоти, приклад 1d: 0,1г стеаринової кислоти, приклад 1е: 0,2г стеаринової кислоти, приклад 1f: 0,5г стеаринової кислоти, приклад 1g: 0,1г пропіонової кислоти, приклад 1h: 0,2g пропіонової кислоти, приклад 1і: 0,5g пропіонової кислоти Стабільність дексаметазонацетату досліджують в процесі зберігання при температурі 25°С, 40°С та 50°С протягом 6 тижнів. На кресленні Фіг. показано, що утворення продукту розкладення дексаметазону можна зменшувати шляхом використання кислот залежно від концентрації. Приклад 2: 0,1г бетаметазон-21-валерату та 0,2г пропіонової кислоти розчиняють в 940г пропіленгліколькаприлат/капрату (Miglyol 840). Потім при ретельному перемішуванні додають 2,0г гідрофобного високодисперсного діоксиду кремнію (Aerosil R 974). Після цього суспензію гомогенізують ротором-статором. Одержують безбарвну трохи мутну рідину. Приклад 3: 0,5г гідрокортизонацетату та 0,5г стеаринової кислоти розчиняють в 850г ізопропанолу. Одержують безбарвну прозору рідину. Фіг.: розкладення дексаметазонацетату до дексаметазону в прикладах 1а-1i згідно з винаходом через 6 тижнів зберігання. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601