Спосіб покращення характеристик розчинення біологічно активного матеріалу

Реферат: Винахід стосується способу покращення характеристик розчинення біологічно активного матеріалу за допомогою процесів сухого розмелювання твердого біологічно активного матеріалу з розмелюваним подрібнюючим середовищем (матрицею) у млині, що містить велику кількість розмелювальних тіл, протягом часу, достатнього для одержання частинок біологічно активного матеріалу, диспергованих в принаймні частково розмеленому подрібнюючому середовищі. UA 110772 C2 (12) UA 110772 C2 UA 110772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Цей винахід стосується до способів покращення характеристик розчинення біологічно активного матеріалу. Цей винахід відноситься також до біологічно активних матеріалів у формі часток, отриманих зазначеними способами, і/або композицій, і до способів лікування тварин, включаючи людей, за допомогою терапевтично ефективної кількості зазначених біологічних матеріалів, використовуваних у вигляді зазначених медикаментів. Рівень техніки Погана біодоступність представляє істотну проблему для розробки терапевтичних композицій, особливо, матеріалів, що містять біологічно активні речовини, погано розчинні у воді при фізіологічних значеннях рН. Біодоступність активного матеріалу – це ступінь, у якому активний матеріал стає доступним для цільових тканин організму після системного введення, наприклад, орального або внутрішньовенного. На біодоступність впливають багато факторів, включаючи форму дозування і розчинність та швидкість розчинення активного матеріалу. Погано і повільно розчинні у воді речовини, як правило, видаляються зі шлунково-кишкового тракту до їхнього всмоктування і попадання в кровообіг. Крім того, погано розчинні активні засоби не рекомендують або навіть вважають небезпечними для внутрішньовенного введення через ризик того, що частки таких засобів можуть блокувати кровоток у капілярах. Відомо, що швидкість розчинення ліків, що складаються з твердих часток, збільшується зі збільшенням площі поверхні часток. Одним зі шляхів підвищення площі поверхні є зменшення розміру часток. Відповідно, вивчаються способи виготовлення тонко подрібнених лікарських препаратів, що забезпечують одержання часток фармацевтичних препаратів заданого діаметра і діапазону діаметрів. Наприклад, методики сухого помелу використовуються для зменшення розміру часток і, отже, для впливу на всмоктування ліків. Однак при використанні традиційного сухого помелу межа подрібнювання досягається, як правило, приблизно при 100 мікронах (100 000 нм); при досягненні такого розміру часток матеріал створює кірку в камері помелу, запобігаючи подальшому подрібнюванню часток. Як альтернатива для зменшення розміру часток може використовуватися вологе подрібнювання, однак утворення пластівців обмежує нижню межу розміру часток при такому подрібнюванні приблизно 10 мікронами (10 000 нм). Однак процес вологого подрібнювання сприяє забрудненню активної речовини, що викликає певне упередження до вологого подрібнювання у фармацевтичній практиці. Іншим альтернативним способом подрібнювання служить розмелювання на повітряному струминному млині, що дозволяє одержати частки діаметром приблизно від 1 до 50 мікронів (1000-50000 нм). На сьогодні існують кілька підходів до розробки рецептури лікарських засобів, що містять погано розчинні активні інгредієнти. Один з підходів полягає в приготуванні активного інгредієнта у вигляді розчинної солі. Якщо такий підхід не можна застосувати, використовуються альтернативні підходи для покращення розчинності активного інгредієнта. Альтернативні підходи, як правило, полягають у впливі на активну речовину фізичними умовами, які змінюють фізичні або хімічні властивості такої активної речовини і покращують його розчинність. До таких підходів відносяться такі технології як дуже тонке подрібнювання, модифікування кристалічної або поліморфної структури, розробка олійних розчинів, використання суміші розчинників, стабілізаторів поверхні або комплексоутворювачів, мікроемульсій, надкритичних рідин і виробництво твердих дисперсій або розчинів. Для покращення складу певного терапевтичного засобу може використовуватися комбінація кількох згаданих вище процесів. Чимало таких підходів ґрунтуються на переведенні ліків в аморфний стан, що, як правило, веде до більшої швидкості розчинення. Однак, підходи до складання рецептури, які приводять до одержання аморфного матеріалу, не поширені в практиці створення комерційних препаратів через міркування стійкості і можливості рекристалізації матеріалу. Як правило, такі методики одержання фармацевтичних композицій є складними. Наприклад, основною технічною складністю, з якої зустрічаються при полімеризації в емульсії, є видалення забруднюючих речовин, таких як мономери, що не вступили в реакцію, або ініціатори полімеризації (які можуть мати небажану токсичність), наприкінці технологічного процесу одержання фармацевтичного препарату. Іншим способом одержання часток меншого діаметра служить формування мікрокапсул фармацевтичного засобу, що включає дуже тонке подрібнювання, полімеризацію і спільне диспергування. Однак такі методики страждають низкою недоліків, включаючи, як мінімум, неможливість одержання досить маленьких часток, таких, як частки, одержувані при механічному розмелюванні, а також, наявність розчинників, що видаляються важко, і/або забруднюючих речовин, таких як токсичні мономери, що приводить до подорожчання процесу виробництва. 1 UA 110772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В останнє десятиліття проводяться активні наукові дослідження, спрямовані на покращення розчинності активних інгредієнтів шляхом переведення їх в ультратонкі порошки такими способами як помел і подрібнення. Такі методики можуть використовуватися для збільшення швидкості розчинення часток твердої речовини за рахунок збільшення загальної площі поверхні і зменшення середнього розміру часток. У патенті США № 6 634 576 наводяться приклади вологого помелу твердого субстрату, такого як активна фармацевтична речовина, для одержання синергичної (взаємно посилюючої) суміші. У Міжнародній заявці на патент PCT/AU2005/001977 ("Композиції наночасток і спосіб їхнього синтезу") описується, серед іншого, спосіб, що містить етап, на якому сполука-прекурсор контактує з одним з реактивів в умовах механохімічного синтезу, при якому протікає твердотільна хімічна реакція між прекурсором і таким реактивом з утворенням терапевтично активних наночасток, диспергованих у матриці носія. Механохімічний синтез, обговорюваний у Міжнародній заявці на патент PCT/AU2005/001977, відноситься до використання механічної енергії для активації, ініціювання або сприяння хімічної реакції, трансформації кристалічної структури або зміні фазового стану матеріалу або суміші матеріалів, наприклад, за рахунок перемішування реакційної суміші в присутності розмелювального засобу для передачі механічної енергії в реакційну суміш, і включає, серед іншого, "механохімічну активацію", "механохімічну обробку", "реакційний помел" і пов'язані з цим процеси. У Міжнародній заявці на патент PCT/AU2007/000910 ("Способи готування біологічно активних сполук у вигляді наночасток") описується, серед іншого, спосіб сухого розмелювання ралоксифену з лактозою і NaCI, що дозволяє одержувати наночастки ралоксифену без значних проблем, пов'язаних з агрегацією часток. Одним з обмежень такого методу служить верхня межа вмісту активного інгредієнта, який можна успішно подрібнити до наночасток. Для деяких ліків, що містять велику кількість активної речовини, цей факт може обмежити можливості виробництва комерційно вигідних форм дозування. Цей винахід представляє способи покращення характеристик розчинення біологічно активного матеріалу, що дозволяють подолати проблеми, що виникають при використанні існуючих технологій, або забезпечити альтернативну технологію. Одним із прикладів областей терапії, у яких можна було б використовувати цю технологію, є боротьба з гострим болем. Багато болезаспокійливих засобів, такі як мелоксикам (що ® продається під маркою мобік фармацевтичною компанією Boehringer Ingelheim), борються із хронічним болем, але їх слід приймати щодня для підтримки терапевтичного рівня ліків в організмі. Оскільки мелоксикам є погано розчинними у воді ліками, він повільно всмоктується (час до досягнення максимального рівня цих ліків у плазмі (Tmax) становить 4-5 годин), так що спосіб, що забезпечує краще розчинення ліків, такий як пропонується в цьому винаході, швидше за все, забезпечить значно швидше всмоктування ліків, що приводить до швидшого прояву терапевтичної дії. Мелоксикам має також тривалий період напіввиведення (15-20 годин), що означає, що його можна приймати лише один раз на день. Використовуючи такий спосіб, як пропонується в цьому винаході, що забезпечує швидше всмоктування, такі ліки, як Мелоксикам, можна було б використовувати для лікування не хронічного, а гострого болю. Що стосується мелоксикаму, то можна було б одержали ліки, які можна застосовувати для полегшення гострого болю, забезпечуючи при цьому перевагу постійного знеболюючого ефекту протягом 24 годин… Мелоксикам має також субоптимальну біодоступність на рівні 89 % при призначенні оральних капсул у порівнянні з внутрішньовенною формою дозування. Внесок у таку субоптимальну біодоступність вносить, швидше за все, і погана розчинність цих ліків у воді. Якщо погана розчинність цих ліків у воді вносить вклад у його субоптимальну біодоступність, покращення характеристик розчинення цих ліків при використанні способу, представленого в цьому описі винаходу, могло б дозволити одержати форму дозування, що містить менше активної речовини, забезпечуючи при цьому ефективну терапевтичну дію. Хоча передумови цього винаходу обговорюються в контексті покращення біодоступності матеріалів, які погано або повільно розчиняються у воді, галузі використання способів, пропонованих цим винаходом, не обмежуються покращенням біодоступності, про що свідчить представлений нижче опис винаходу. Крім того, хоча передумови цього винаходу обговорюються, у значній мірі, у контексті покращення біодоступності терапевтичних або фармацевтичних сполук, галузі застосування способів, представлених у цьому винаході, явно цим не обмежуються. Наприклад, як ясно помітно з наведеного нижче опису, галузі застосування способів, що є предметом цього винаходу, включають, не обмежуючись цим, виробництво нутрицевтиків і живильних речовин, 2 UA 110772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 комплементарних лікарських сполук, ветеринарних лікарських засобів і сільськогосподарських засобів, таких як пестициди, фунгіциди або гербіциди. Крім того, цей винахід можна був би застосувати до матеріалів, що містять біологічно активну сполуку, таких як, серед іншого, терапевтичні або фармацевтичні сполуки, нутрицевтики або живильні речовини, продукти для комплементарної медицини, такі як активні компоненти рослин або інші природні матеріали, ветеринарні терапевтичні сполуки або сільськогосподарські сполуки, такі як пестициди, фунгіциди або гербіциди. Конкретними прикладами могли б послужити спеція куркума, що містить активну речовину куркумин, або лляне насіння, що містить альфа-ліноленову кислоту - омега-3 ненасичену жирну кислоту. Як показують ці приклади, цей винахід можна було б застосувати, серед іншого, до ряду природних продуктів, таких як насіння, какао, тверді речовини какао, кава, трави, спеції, інші рослинні або харчові матеріали, що містять біологічно активні сполуки. Застосування цього винаходу до таких видів матеріалів дозволило б домогтися більшої доступності активної сполуки в таких матеріалах, використовуваних у відповідних областях. Наприклад, якщо матеріал, що є предметом цього винаходу, споживається усередину (орально), активний компонент буде мати більшу біодоступність. Сутність винаходу Один з предметів цього винаходу пов'язаний з несподіваним виявленням того, що характеристики розчинення біологічно активного матеріалу можна поліпшити, якщо розмолоти частки активного матеріалу, використовуючи сухе розмелювання, до розміру більше 1мкм. Одним дивним аспектом цього винаходу є те, що характеристики розчинення біологічно активного матеріалу можна поліпшити без істотного зменшення розміру часток, або одержуючи наночастки такого матеріалу. Іншою дивною особливістю цього винаходу є те, що кристаличність активного матеріалу не змінюється, і матеріал не стає аморфним, але характеристики розчинення такого біологічно активного матеріалу покращуються. Іншою дивною особливістю цього винаходу є те, що характеристики розчинення біологічно активного матеріалу покращуються без потреби у використанні поверхнево-активної речовини або стабілізатора. Іншою дивною особливістю цього винаходу є те, що характеристики розчинення біологічно активного матеріалу покращуються без потреби у використанні розпушувача під час процесу розмелювання. Отже, першим предметом цього винаходу є спосіб покращення характеристик розчинення біологічно активного матеріалу, що включає процеси сухого розмелювання твердого біологічно активного матеріалу з розмелюваним подрібнюючим середовищем (матрицею) у млині, що містить велику кількість розмелювальних тіл, протягом часу, достатнього для одержання часток біологічно активного матеріалу, диспергованих в, принаймні, частково розмеленому подрібнюючому середовищу. В одному із бажаних варіантів здійснення цього винаходу середній діаметр часток, визначений за кількістю часток, дорівнює або більше ніж 1 мкм. Більш бажано, середній діаметр часток біологічно активного матеріалу можна зменшити на менше ніж 5 %, менше ніж 10 %, менше ніж 20 %, менше ніж 30 %, менше ніж 40 %, менше ніж 50 %, менше ніж 60 %, менше ніж 70 %, менше ніж 80 %, менше ніж 90 %, менше ніж 95 % і менше ніж 99 %. Більш бажано, середній діаметр часток попадає в діапазон, обраний з наступних діапазонів: 1-1000 мкм, 1-500 мкм, 1-300 мкм, 1-200 мкм, 1-150 мкм, 1-100 мкм, 1-50 мкм, 1-20 мкм, 1-10 мкм, 1-7,5 мкм, 1-5 мкм і 1-2 мкм. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу середній (медіанний) діаметр часток, визначений за об'ємом часток, дорівнює або більше ніж 1 мкм, дорівнює або більше ніж 2 мкм. Більш бажано, відсоток часток, середній діаметр яких (визначений за об'ємом часток) перевищує 1 мкм, дорівнює відсотку, обраному з наступних: 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %. В альтернативному варіанті, відсоток часток, середній діаметр яких (визначений за об'ємом часток) перевищує 2 мкм, дорівнює відсотку, обраному з наступних: 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу середній (медіанний) розмір часток біологічно активного матеріалу можна зменшити на менше ніж 5 %, менше ніж 10 %, менше ніж 20 %, менше ніж 30 %, менше ніж 40 %, менше ніж 50 %, менше ніж 60 %, менше ніж 70 %, менше ніж 80 %, менше ніж 90 %, менше ніж 95 % і менше ніж 99 %. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу середній (медіанний) розмір часток попадає в діапазон, обраний з наступних діапазонів: 1-1000 мкм, 1-500 мкм, 1-300 мкм, 1-200 мкм, 1-150 мкм, 1-100 мкм, 1-50 мкм, 1-20 мкм, 1-10 мкм, 1-7,5 мкм, 1мкмі 1-2 мкм, 2мкм, 2-500 мкм, 2мкм, 2-200 мкм, 2мкм, 2-100 мкм, 2мкм, 2-20 мкм, 2-10 мкм, 2-7,5 мкм і 2-5 мкм. 3 UA 110772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу ступінь кристалічності біологічно активного матеріалу становить одну з наступних величин: не менше ніж 50 % біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, не менше ніж 60 % біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, не менше ніж 70 % біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, не менше ніж 75 % біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, не менше ніж 85 % біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, не менше ніж 90 % біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, не менше ніж 95 % біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, і не менше ніж 98 % біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину. Більш бажано, ступінь кристалічності біологічно активного матеріалу, в основному, дорівнює ступені кристалічності біологічно активного матеріалу до того, як такий матеріал був оброблений способом, описаним у цьому описі винаходу. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу вміст аморфної речовини в біологічно активному матеріалі становить одну з наступних величин: менше ніж 50 % біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, менше ніж 40 % біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, менше ніж 30 % біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, менше ніж 25 % біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, менше ніж 15 % біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, менше ніж 10 % біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, менше ніж 5 % біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, і менше ніж 2 % біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину. Переважно, вміст аморфної речовини в біологічно активному матеріалі не збільшується значно після того як біологічно активний матеріал обробляється способом, представленим у цьому описі винаходу. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу час розмелювання обраний з одного з наступних діапазонів: від 10 хвилин до 2 годин, від 10 хвилин до 1 години, від 10 хвилин до 45 хвилин, від 10 хвилин до 30 хвилин, від 5 хвилин до 30 хвилин, від 5 хвилин до 20 хвилин, від 2 хвилин до 10 хвилин, від 2 хвилин до 5 хвилин, від 1 хвилини до 20 хвилин, від 1 хвилини до 10 хвилин, і від 1 хвилини до 5 хвилин. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу подрібнююче середовище вибирається з наступного набору: кераміка, скло, полімери, феромагнетики і метали. Переважно, подрібнюючим середовищем служать сталеві кульки, діаметр яких обраний з наступних діапазонів значень: від 1 до 20 мм, від 2 до 15 мм і від 3 до 10 мм. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу подрібнюючим середовищем служать кульки з оксиду цирконію, діаметр яких обраний з наступних діапазонів значень: від 1 до 20 мм, від 2 до 15 мм і від 3 до 10 мм. Переважно, апарат для сухого розмелювання являє собою млин, обраний з наступних варіантів млинів: млин тонкого помелу (горизонтальний або вертикальна), конічний млин, баштовий млин, голландер, орбітальний млин, вібраційний подрібнювач, кулачковий вібраційний млин, кульовий млин самопливного типу, рейковий млин, роликовий млин і дробарка. Переважно, подрібнююче середовище в розмелювальному пристрої механічно перемішується 1, 2 і 3 обертовими валами. Переважно, цей спосіб реалізується так, щоб безперервно одержувати біологічно активний матеріал. Переважно, загальна (об'єднана) кількість біологічно активного матеріалу і подрібнюючого середовища в млині в будь-який час дорівнює або перевищує одне з наступних значень: 200 г, 500 г, 1 кг, 2 кг, 5 кг, 10 кг, 20 кг, 30 кг, 50 кг, 75 кг, 100 кг, 150 кг, 200 кг. Переважно, загальна (об'єднана) кількість біологічно активного матеріалу і подрібнюючого середовища в млині менше ніж 2000 кг. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу біологічно активний матеріал вибирають із групи матеріалів, що містить: фунгіциди, пестициди, гербіциди, засоби для обробки насіння, лікувальні косметичні матеріали, косметику, комплементарні ліки, натуральні продукти, вітаміни, живильні речовини, нутрицевтики, активні фармацевтичні продукти, біологічні продукти, амінокислоти, білки, пептиди, нуклеотиди, адитиви нуклеїнових кислот, харчові продукти та їхні інгредієнти й аналоги, гомологи і похідні першого порядку. Переважно, біологічно активний матеріал вибирають з групи матеріалів, що містить: ліки проти ожиріння, засоби, що стимулюють центральну нервову систему, каротеноїди, кортикостероїди, інгібітори еластази, протигрибкові засоби, протиракові засоби, протиблювотні засоби, знеболюючі засоби, серцевосудинні ліки, протизапальні засоби, такі як нестероїдні протизапальні ліки та інгібітори циклооксигенази-2, протиглистні препарати, антиаритмічні засоби, антибіотики (включаючи пеніциліни), антикоагулянти, антидепресанти, протидіабетичні засоби, протиепілептичні засоби, антигістамінні препарати, засоби, що знижують тиск, антимускаринові засоби, протимікобактеріальні засоби, протипухлинні препарати, імунодепресанти, антитиреоїдні засоби, противірусні препарати, малі транквілізатори, седативні засоби (снотворні та 4 UA 110772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нейролептики), в'яжучі засоби, блокатори альфа-адренергічних рецепторів, блокатори бетаадренорецепторів, препарати крові та їхні замінники, серцеві інотропні засоби, контрастні засоби, засоби від кашлю (відхаркувальні та муколитики), діагностичні засоби, засоби для діагностичної візуалізації, діуретики, допамінергічні засоби (ліки від хвороби Паркінсона), кровоспинні засоби, імунологічні засоби, засоби, що регулюють жировий обмін, міорелаксанти, парасимпатоміметики, кальцитонін і біфосфонати паращитопомітної залози, простагландини, радіофармацевтичні засоби, статеві гормони (включаючи стероїди), протиалергічні засоби, збуджуючі засоби та засоби, що знижують апетит, симпатоміметики, тиреоїдні засоби, судинорозширювальні засоби і ксантини. Переважно, біологічно активний матеріал вибирають з групи матеріалів, що містить: індометацин, диклофенак, напроксен, мелоксикам, метаксалон, циклоспорин А, прогестерон, целекоксиб, цилостазол, ципрофлоксацин, 2, 4-дихлорофеноксиоцтову кислоту, антрахінон, креатин моногідрат, гліфосат, галусульфурон, манкозеб, метсульфурон, сальбутамол, сірку, трибенуран і естрадіол або будь-які їхні солі або похідні. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу подрібнююче середовище складається з одного матеріалу або суміші двох і більше матеріалів у будь-якій пропорції. Переважно, основні компоненти подрібнюючого середовища обрані з наступної групи матеріалів: маніт, сорбіт, ізомальтит, ксиліт, мальтит, лактит, еритрит, арабіт, рибіт, глюкоза, фруктоза, манноза, галактоза, безводна лактоза, лактози моногідрат, цукроза, мальтоза, трегалоза, мальтодекстрини, декстрин, інулін, декстрати, полідекстроза, крохмаль, пшеничне борошно, кукурудзяне борошно, рисове борошно, рисовий крохмаль, борошно з тапіоки, крохмаль з тапіоки, картопляне борошно, картопляний крохмаль, інші види борошна і крохмалю, сухе млоко, сухе знежирене млоко, інші тверді речовини та похідні млока, соєве борошно, соєвий шрот та інші соєві продукти, целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, сумішеві матеріали на основі мікрокристалічної целюлози, попередньо (або частково) клейстеризований крохмаль, гідроксипропілметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, лимонна кислота, винна кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, аскорбінова кислота, бурштинова кислота, натрію цитрат, натрію тартрат, яблучнокислий натрій, натрію аскорбат, калію цитрат, калію тартрат, яблучнокислий калій, калію аскорбат, натрію карбонат, калію карбонат, магнію карбонат, натрію бікарбонат, калію бікарбонат і кальцію карбонат, двохосновний кальцію фосфат, трьохосновний кальцію фосфат, натрію сульфат, натрію хлорид, натрію метабісульфіт, натрію тіосульфат, амонію хлорид, глауберова сіль, амонію карбонат, натрію бісульфат, магнію сульфат, алюмокалієві галуни, калію хлорид, натрію гідросульфат, натрію гідроксид, кристалічні гідроксиди, гідрокарбонати, амонію хлорид, метиламіну гідрохлорид, амонію бромід, діоксид кремнію, термічний діоксид кремнію, оксид алюмінію, діоксид титану, тальк, крейда, слюда, каолін, бентоніт, гекторит, магнію трисилікат, матеріали на основі глини або алюмосилікати, натрію лаурилсульфат, натрію стеарилсульфат, натрію цетилсульфат, натрію цетостеарилсульфат, натрію докузат, натрію дезоксихолат, натрієва сіль N-лауроїлсаркозину, гліцерил моностеарат, гліцерин дистеарат, гліцерилпальмитостеарат, гліцерилбегенат, гліцерилкаприлат, гліцерилолеат, бензалконію хлорид, цетилтриметиламонію бромід, цетилтриметиламонію хлорид, цетримід, цетилпіридинію хлорид, цетилпіридинію бромід, бензетонію хлорид, ПЕГ 40 стеарат, ПЕГ 100 стеарат, полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, поліоксил-2-стеариловий ефір, поліоксил100-стеариловий ефір, поліоксил-20-стеариловий ефір, поліоксил-10-стеариловий ефір, поліоксил-20-цетиловий ефір, полісорбат 20, полісорбат 40, полісорбат 60, полісорбат 61, полісорбат 65, полісорбат 80, поліоксил-35-касторова олія, поліоксил-40-касторова олія, поліоксил-60-касторова олія, поліоксил-100-касторова олія, поліоксил-200-касторова олія, поліоксил-40-гідрогенізована касторова олія, поліоксил-60-гідрогенізована касторова олія, поліоксил-100-гідрогенізована касторова олія, поліоксил-200-гідрогенізована касторова олія, цетостеариловий спирт, макрогель-15-гідроксистеарат, сорбітанмонопальмітат, сорбітанмоностеарат, сорбітантриолеат, цукрози пальмітат, цукрози стеарат, цукрози дистеарат, цукрози лаурат, глікохолева кислота, натрію гліхолат, холева кислота, натрію холат, натрію дезоксихолат, дезоксихолева кислота, натрію таурохолат, таурохолева кислота, натрію тауродезоксихолат, тауродезоксихолева кислота, соєвий лецитин, фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін, фосфатидилсерин, фосфатидилінозитол, ПЕГ 4000, ПЕГ 6000, ПЕГ 8000, ПЕГ 10000, ПЕГ 20000, конденсат алкілнафталінсульфонату/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат, натрію додецилбензолсульфонат, диізопропілнафталінсульфонат, еритрит дистеарат, конденсат нафталінсульфонату і формальдегіду, нонілфенолетоксилат (ПОЕ-30), тристирилфенолетоксилат, поліоксиетилен (15) тверді алкіламіни, натрію алкілнафталінсульфонат, натрію алкілнафталінсульфонату 5 UA 110772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 конденсат, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропілнафталінсульфонат, натрію метилнафталінформальдегідсульфонат, натрію н-бутилнафталінсульфонат, тридецилового спирту етоксилат (ПОЕ-18), триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилат сульфат, біс(2гідроксиетил)алкіламіни жирного ряду. Переважно, концентрація одного (або першого) матеріалу вибирається з наступних діапазонів значень: 5-99 % (ваг./ваг.), 10-95 % (ваг./ваг.), 15-85 % (ваг./ваг.), 20-80 % (ваг./ваг.), 25-75 % (ваг./ваг.), 30-60 % (ваг./ваг.), 40-50 % (ваг./ваг.). Переважно, концентрація другого або наступного матеріалів вибирається з наступних діапазонів значень: 5-50 % (ваг./ваг.), 5-40 % (ваг./ваг.), 5-30 % (ваг./ваг.), 5-20 % (ваг./ваг.), 1040 % (ваг./ваг.), 10-30 % (ваг./ваг.), 10-20 % (ваг./ваг.), 20-40 % (ваг./ваг.), або 20-30 % (ваг./ваг.), або якщо другий або наступний матеріал є поверхнево-активною речовиною або розчинним у воді полімером, концентрація такого матеріалу вибирається з наступних діапазонів значень: 0,110 % (ваг./ваг.), 0,1-5 % (ваг./ваг.), 0,1-2,5 % (ваг./ваг.), 0,1-2 % (ваг./ваг.), 0,1-1 %, 0,5-5 % (ваг./ваг.), 0,5-3 % (ваг./ваг.), 0,5-2 % (ваг./ваг.), 0,5-1,5 %, 0,5-1 % (ваг./ваг.), 0,75-1,25 % (ваг./ваг.), 0,75-1 % і 1 % (ваг./ваг.). Переважно, подрібнююче середовище вибирається з наступної групи речовин: (a) лактози моногідрат або лактози моногідрат у комбінації, принаймні, з одним з наступних матеріалів: ксиліт, лактоза безводна, мікрокристалічна целюлоза, цукроза, глюкоза, натрію хлорид, тальк, каолін, кальцію карбонат, оксибурштинова кислота, тринатрію цитрат дигідрат, D, L-оксибурштинова кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, поліоксиетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію н-лаурилсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40-стеарат, аеросил R972 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від С5 до С18, полівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-100-стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 188, алкілнафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), диізопропілнафталінсульфонат, еритрит дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилат вільна кислота, поліоксиетилен (15) алкіламіни (тверді), натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропілнафталінсульфонат, натрію метилнафталін, формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилат сульфат, біс (2гідроксиетил) алкіламіни (тверді). (b) лактоза безводна або лактоза безводна в комбінації, принаймні, з одним з наступних матеріалів: лактози моногідрат, ксиліт, мікрокристалічна целюлоза, цукроза, глюкоза, натрію хлорид, тальк, каолін, кальцію карбонат, оксибурштинова кислота, тринатрію цитрат дигідрат, D, L-оксибурштинова кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, поліоксиетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію н-лаурилсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40-стеарат, аеросил R972 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від С5 до С18, полівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-100-стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 188, алкілнафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), диізопропілнафталінсульфонат, еритрит дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилат вільна кислота, поліоксиетилен (15) алкіламіни (тверді), натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропілнафталінсульфонат, натрію метилнафталін, формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту 6 UA 110772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилат сульфат, біс (2гідроксиетил) алкіламіни (тверді); (c) маніт або маніт в у комбінації, принаймні, з одним з наступних матеріалів: лактози моногідрат, ксиліт, лактоза безводна, мікрокристалічна целюлоза, цукроза, глюкоза, натрію хлорид, тальк, каолін, кальцію карбонат, оксибурштинова кислота, тринатрію цитрат дигідрат, D, L-оксибурштинова кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, поліоксиетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію н-лаурилсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40-стеарат, аеросил R972 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від С5 до С18, полівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-100-стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 188, алкілнафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), диізопропілнафталінсульфонат, еритрит дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилат вільна кислота, поліоксиетилен (15) алкіламіни (тверді), натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропілнафталінсульфонат, натрію метилнафталін, формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилат сульфат, біс (2гідроксиетил) алкіламіни (тверді). (d) Цукроза або цукроза в комбінації, принаймні, з одним з наступних матеріалів: лактози моногідрат, лактоза безводна, маніт, мікрокристалічна целюлоза, глюкоза, натрію хлорид, тальк, каолін, кальцію карбонат, оксибурштинова кислота, винна кислота, тринатрію цитрат дигідрат, D, L-оксибурштинова кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, поліоксиетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію н-лаурилсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40-стеарат, аеросил R972 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від С5 до С18, полівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-100-стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 188, алкілнафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), диізопропілнафталінсульфонат, еритрит дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилат вільна кислота, поліоксиетилен (15) алкіламіни (тверді), натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропілнафталінсульфонат, натрію метилнафталін, формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилат сульфат, біс (2гідроксиетил) алкіламіни (тверді). (e) Глюкоза або глюкоза в комбінації, принаймні, з одним з наступних матеріалів: лактози моногідрат, лактоза безводна, маніт, мікрокристалічна целюлоза, цукроза, натрію хлорид, тальк, каолін, кальцію карбонат, оксибурштинова кислота, винна кислота, тринатрію цитрат дигідрат, D, L-оксибурштинова кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, поліоксиетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію н-лаурилсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40-стеарат, аеросил R972 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від С5 до С18, полівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-100-стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію 7 UA 110772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 188, алкілнафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), диізопропілнафталінсульфонат, еритрит дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилат вільна кислота, поліоксиетилен (15) алкіламіни (тверді), натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропілнафталінсульфонат, натрію метилнафталін, формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилат сульфат, біс (2гідроксиетил) алкіламіни (тверді) (f) Натрію хлорид або натрію хлорид у комбінації, принаймні, з одним з наступних матеріалів: лактози моногідрат, лактоза безводна, маніт, мікрокристалічна целюлоза, цукроза, глюкоза, тальк, каолін, кальцію карбонат, оксибурштинова кислота, винна кислота, тринатрію цитрат дигідрат, D, L-оксибурштинова кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, поліоксиетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію н-лаурилсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40-стеарат, аеросил R972 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від С5 до С18, полівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-100-стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 188, алкілнафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), диізопропілнафталінсульфонат, еритрит дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилат вільна кислота, поліоксиетилен (15) алкіламіни (тверді), натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропілнафталінсульфонат, натрію метилнафталін, формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилат сульфат, біс (2гідроксиетил) алкіламіни (тверді). (g) Ксиліт або ксиліт у комбінації, принаймні, з одним з наступних матеріалів: лактози моногідрат, лактоза безводна, маніт, мікрокристалічна целюлоза, цукроза, глюкоза, натрію хлорид, тальк, каолін, кальцію карбонат, оксибурштинова кислота, винна кислота, тринатрію цитрат дигідрат, D, L-оксибурштинова кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, поліоксиетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію н-лаурилсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40-стеарат, аеросил R972 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від С5 до С18, полівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-100-стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 188, алкілнафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), диізопропілнафталінсульфонат, еритрит дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилат вільна кислота, поліоксиетилен (15) алкіламіни (тверді), натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропілнафталінсульфонат, натрію метилнафталін, формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилат сульфат, біс (2гідроксиетил) алкіламіни (тверді). 8 UA 110772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (h) Винна кислота або винна кислота в комбінації, принаймні, з одним з наступних матеріалів: лактози моногідрат, лактоза безводна, маніт, мікрокристалічна целюлоза, цукроза, глюкоза, натрію хлорид, тальк, каолін, кальцію карбонат, оксибурштинова кислота, винна кислота, тринатрію цитрат дигідрат, D, L-оксибурштинова кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, поліоксиетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію нлаурилсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40-стеарат, аеросил R972 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від С5 до С18, полівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-100стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 188, алкілнафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), диізопропілнафталінсульфонат, еритрит дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилат вільна кислота, поліоксиетилен (15) алкіламіни (тверді), натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропілнафталінсульфонат, натрію метилнафталін, формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилат сульфат, біс (2гідроксиетил) алкіламіни (тверді). (i) Мікрокристалічна целюлоза або мікрокристалічна целюлоза в комбінації, принаймні, з одним з наступних матеріалів: лактози моногідрат, ксиліт, лактоза безводна, маніт, цукроза, глюкоза, натрію хлорид, тальк, каолін, кальцію карбонат, оксибурштинова кислота, винна кислота, тринатрію цитрат дигідрат, D, L-оксибурштинова кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, поліоксиетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію нлаурилсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40-стеарат, аеросил R972 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від С5 до С18, полівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-100стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 188, алкілнафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), диізопропілнафталінсульфонат, еритрит дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилат вільна кислота, поліоксиетилен (15) алкіламіни (тверді), натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропілнафталінсульфонат, натрію метилнафталін, формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилат сульфат, біс (2гідроксиетил) алкіламіни (тверді). (j) Каолін у комбінації, принаймні, з одним з наступних матеріалів: лактози моногідрат, ксиліт, лактоза безводна, маніт, мікрокристалічна целюлоза, цукроза, глюкоза, натрію хлорид, тальк, каолін, кальцію карбонат, оксибурштинова кислота, винна кислота, тринатрію цитрат дигідрат, D, L-оксибурштинова кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, поліоксиетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію н-лаурилсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40-стеарат, аеросил R972 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від С5 до С18, полівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-100-стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407, 9 UA 110772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 полоксамер 338, полоксамер 188, алкілнафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), диізопропілнафталінсульфонат, еритрит дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилат вільна кислота, поліоксиетилен (15) алкіламіни (тверді), натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропілнафталінсульфонат, натрію метилнафталін, формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилат сульфат, біс (2гідроксиетил) алкіламіни (тверді). (k) Тальк у комбінації, принаймні, з одним з наступних матеріалів: лактози моногідрат, ксиліт, лактоза безводна, маніт, мікрокристалічна целюлоза, цукроза, глюкоза, натрію хлорид, каолін, кальцію карбонат, оксибурштинова кислота, винна кислота, тринатрію цитрат дигідрат, D, Lоксибурштинова кислота, натрію пентансульфат, натрію октадецилсульфат, поліоксиетиленові ефіри Бридж 700 і Бридж 76, натрію н-лаурилсаркозин, лецитин, докузат натрію, поліоксил-40стеарат, аеросил R972 (тонкоподрібнений гідроксид кремнію), натрію лаурилсульфат або інші алкілсульфатні поверхнево-активні речовини з довжиною ланцюга від С5 до С18, полівінілпіролідон, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-40-стеарат, натрію лаурилсульфат і поліетиленгліколь-100-стеарат, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 3000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 6000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 8000, натрію лаурилсульфат і ПЕГ 10000, натрію лаурилсульфат і Бридж 700, натрію лаурилсульфат і полоксамер 407, натрію лаурилсульфат і полоксамер 338, натрію лаурилсульфат і полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 188, алкілнафталінсульфонату конденсат/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат (розгалужений), диізопропілнафталінсульфонат, еритрит дистеарат, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти, конденсат нафталінсульфонату з формальдегідом, нонілфенолетоксилат, ПОЕ-30, фосфатні складні ефіри, тристирилфенолетоксилат вільна кислота, поліоксиетилен (15) алкіламіни (тверді), натрію алкілнафталінсульфонат, конденсат натрію алкілнафталінсульфонату, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропілнафталінсульфонат, натрію метилнафталін, формальдегідсульфонат, натрієва сіль н-бутилнафталінсульфонату, тридецилового спирту етоксилат, ПОЕ-18, триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламінтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилат сульфат, біс (2гідроксиетил) алкіламіни (тверді). Переважно, подрібнююче середовище вибирається з наступних матеріалів: матеріали, що зазвичай розглядаються як безпечні для фармацевтичних препаратів; матеріали, що розглядаються як прийнятні для використання в сільськогосподарських препаратах; і матеріали, що розглядаються як прийнятні для використання у ветеринарних препаратах. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу використовується допоміжний засіб для розмелювання або комбінація допоміжних засобів. Переважно, допоміжний засіб для розмелювання вибирається з наступних матеріалів: колоїдний діоксид кремнію, поверхневоактивна речовина, полімер, стеаринова кислота та її похідні. Переважно, поверхнево-активна речовина присутня у твердій фазі або може виготовлятися у вигляді твердої речовини. Переважно, поверхнево-активна речовина вибирається з наступних речовин: поліоксиетиленалкілові ефіри, поліоксиетиленстеарати, поліетиленгліколі (ПЕГ), полоксамери, полоксаміни, поверхнево-активні речовини на основі саркозину, полісорбати, аліфатичні спирти, алкіл- і арилсульфати, алкіл- і арилполіефірсульфонати та інші сульфатні поверхнево-активні речовини, поверхнево-активні речовини на основі триметиламонію, лецитин та інші фосфоліпіди, солі жовчних кислот, поліоксиетиленові похідні касторової олії, складні ефіри жирних кислот і поліоксиетиленсорбіту, складні ефіри жирних кислот і сорбіту, складні ефіри жирних кислот і цукрози, алкілглюкопіранозиди, алкілмальтопіранозиди, складні ефіри гліцерину та жирних кислот, алкілбензолсульфонові кислоти, алкілефіри карбонових кислот, алкіл- і арилефіри фосфорної кислоти, алкіл- і арилсульфати (складні ефіри), алкіл- і арилсульфонати (складні ефіри), складні ефіри алкілфенолів і фосфорної кислоти, складні ефіри алкілфенолів і сірчаної кислоти, алкіл- і арилфосфати, алкілполіцукриди, алкіламинетоксилати, конденсати алкілнафталінсульфонатов з формальдегідом, сульфосукцинати, лигносульфонати, цетоолеїлового спирту етоксилати, конденсовані нафталінсульфонати, діалкілсульфосукцинати, етоксильовані нонілфеноли, складні ефіри етиленгліколю, алкоксилати жирних спиртів, гідрогенізовані тверді алкіламіни, моноалкілсульфосукцинамати, 10 UA 110772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нонілфенолетоксилати, натрію олеїл-N-метилтаурат, тверді алкіламіни, лінійні та розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти. Переважно, поверхнево-активну речовину вибирають із наступних речовин: натрію лаурилсульфат, натрію стеарилсульфат, натрію цетилсульфат, натрію цетостеарилсульфат, натрію докузат, натрію дезоксихолат, натрієва сіль N-лауроїлсаркозину, гліцерилмоностеарат, гліцерин дистеарат, гліцерилпальмитостеарат, гліцерилбегенат, гліцерилкаприлат, гліцерилолеат, бензалконію хлорид, цетилтриметиламонію бромід, цетилтриметиламонію хлорид, цетримід, цетилпіридинію хлорид, цетилпіридинію бромід, бензетонію хлорид, ПЕГ 40 стеарат, ПЕГ 100 стеарат, полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 407, поліоксил-2-стеариловий ефір, поліоксил-100-стеариловий ефір, поліоксил-20-стеариловий ефір, поліоксил-10-стеариловий ефір, поліоксил-20-цетиловий ефір, полісорбат 20, полісорбат 40, полісорбат 60, полісорбат 61, полісорбат 65, полісорбат 80, поліоксил-35-касторова олія, поліоксил-40-касторова олія, поліоксил-60-касторова олія, поліоксил-100-касторова олія, поліоксил-200-касторова олія, поліоксил-40-гідрогенізована касторова олія, поліоксил-60гідрогенізована касторова олія, поліоксил-100-гідрогенізована касторова олія, поліоксил-200гідрогенізована касторова олія, цетостеариловий спирт, макрогель-15-гідроксистеарат, сорбітанмонопальмітат, сорбітанмоностеарат, сорбітантриолеат, цукрози пальмітат, цукрози стеарат, цукрози дистеарат, цукрози лаурат, глікохолева кислота, натрію глихолат, холева кислота, натрію холат, натрію дезоксихолат, дезоксихолева кислота, натрію таурохолат, таурохолева кислота, натрію тауродезоксихолат, тауродезоксихолева кислота, соєвий лецитин, фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін, фосфатидилсерин, фосфатидилінозитол, ПЕГ 4000, ПЕГ 6000, ПЕГ 8000, ПЕГ 10000, ПЕГ 20000, конденсат алкілнафталінсульфонату/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат, натрію додецилбензолсульфонат, диізопропілнафталінсульфонат, еритрит дистеарат, конденсат нафталінсульфонату і формальдегіду, нонілфенолетоксилат (ПОЕ-30), тристирилфенолетоксилат, поліоксиетилен (15) тверді алкіламіни, натрію алкілнафталінсульфонат, натрію алкілнафталінсульфонату конденсат, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропілнафталінсульфонат, натрію метилнафталінформальдегідсульфонат, натрію н-бутилнафталінсульфонат, тридецилового спирту етоксилат (ПОЕ-18), триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилат сульфат, біс (2гідроксиетил) алкіламіни жирного ряду. Переважно, полімер вибирають із наступного списку: полівінілпіролідони (ПВП), полівініловий спирт, полімери на основі акрилової кислоти і сополімери акрилової кислоти. Переважно, допоміжний засіб для розмелювання використовується в концентрації, обраній з наступних діапазонів: 0,1-10 % (ваг./ваг.), 0,1-5 % (ваг./ваг.), 0,1-2,5 % (ваг./ваг.), 0,1-2 % (ваг./ваг.), 0,1-1 %, 0,5-5 % (ваг./ваг.), 0,5-3 % (ваг./ваг.), 0,5-2 % (ваг./ваг.), 0,5-1,5 %, 0,5-1 % (ваг./ваг.), 0,75-1,25 % (ваг./ваг.), 0,75-1 % і 1 % (ваг./ваг.). Переважно, біологічно активний інгредієнт розмелюють з лактози моногідратом; манітом; глюкозою; мікрокристалічною целюлозою; винною кислотою; або лактози моногідратом і натрію додецилсульфатом. Переважно, диклофенак розмелюють з лактози моногідратом. Переважно, мелоксикам розмелюють з манітом. Переважно, диклофенак розмелюють з манітом. Переважно, мелоксикам розмелюють з глюкозою. Переважно, диклофенак розмелюють з глюкозою. Переважно, мелоксикам розмелюють з мікрокристалічною целюлозою. Переважно, диклофенак розмелюють з мікрокристалічною целюлозою. Переважно, мелоксикам розмелюють з винною кислотою. Переважно, мелоксикам розмелюють з лактози моногідратом. Переважно, мелоксикам розмелюють з манітом. Переважно, диклофенак розмелюють з лактози моногідратом і натрію додецилсульфатом. Переважно, мелоксикам розмелюють з лактози моногідратом і натрію додецилсульфатом В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу використовується засіб, що полегшує розмелювання, або комбінація засобів, що полегшують розмелювання. Переважно, засіб, що полегшує розмелювання, вибирають із наступних речовин: стабілізатори поверхні, пов'язувальні речовини, наповнювачі, мастила, підсолоджуючі добавки, смакові добавки, консерванти, буферні речовини, зволожуючі засоби, розпушувачі, шипучі засоби, засоби, які можуть входити до складу ліків, включаючи тверді форми дозування, та інші допоміжні речовини, необхідні для спеціальної доставки ліків. Переважно, засіб, що полегшує розмелювання, додають під час сухого розмелювання. Переважно, засіб, що полегшує розмелювання, додають до активного розмелювального матеріалу і подрібнюючого середовища і потім обробляють у процесі механосинтезу. Механосинтетичне розмелювання приводить до того, що механічна енергія прикладається до порошку або суміші часток, розмір 11 UA 110772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 яких міститься в мікрометровому і нанометровому діапазоні. Причини використання засобів, що полегшують розмелювання, включають, серед іншого, забезпечення кращої здатності диспергуватися, боротьбу з агломерацією і виділення або втримання часток активної речовини усередині матриці для доставки ліків. Прикладами засобів, що полегшують розмелювання, є, серед іншого, стеаринова кислота, магнію стеарат, кальцію стеарат, натрію стеарилфумарат, натрію стеариллактилат, цинку стеарат, натрію стеарат або літію стеарат, інші тверді жирні кислоти, такі як олеїнова кислота, лауринова кислота, пальмітинова кислота, ерукова кислота, бегенова кислота або їхні похідні (такі як складні ефіри і солі), амінокислоти, такі як лейцин, ізолейцин, лізин, валин, метіонін, фенілаланіл, аспартам або ацесульфам К. У бажаному варіанті виготовлення цього препарату засіб, що полегшує розмелювання, додається до суміші біологічно активного матеріалу, що перемелюється, і подрібнюючого середовища і далі обробляється в іншому розмелювальному пристрої, такому як пристрій для механосинтезу, циклорозмелювання або ударного розмелювання, такому як кульовий млин, струминний млин, або пристрій для розмелювання з використанням гомогенізації під високим тиском, або в пристрої, що використовує комбінацію зазначених механізмів розмелювання. У дуже бажаному варіанті виконання цього винаходу засіб, що полегшує розмел, додається до суміші біологічно активного матеріалу, що перемелюється, і подрібнюючого середовища за якийсь час до закінчення процесу розмелювання. Переважно, засіб, що полегшує розмелювання, додають при сухому розмелюванні в момент часу, що відповідає одному з наступних періодів: 1-5 % загального часу розмелювання, що залишився, 1-10 % загального часу розмелювання, що залишився, 1-20 % загального часу розмелювання, що залишився, 1-30 % загального часу розмелювання, що залишився, 2-5 % загального часу розмелювання, що залишився, 2-10 % загального часу розмелювання, що залишився, 5-20 % загального часу розмелювання, що залишився, і 5-20 % загального часу розмелювання, що залишився. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу, розпушувач вибирають із наступних речовин: ПВП із поперечними зшивками, кармелоза з поперечними зшивками і натрію гликолят крохмалю. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу характеристики розчинення вимірюваного зразка або прототипу покращуються на значення Х, причому: значення Х досягається через 10 хвилин, значення Х досягається через 10-20 хвилин, значення Х досягається через 10-30 хвилин, значення Х досягається через 10-40 хвилин, значення Х досягається через 10-50 хвилин, значення Х досягається через 20-30 хвилин, значення Х досягається через 20-40 хвилин, значення Х досягається через 20-50 хвилин, значення Х досягається через 30-40 хвилин, значення Х досягається через 30-50 хвилин, і значення Х досягається через 40-50 хвилин і значення Х визначається як концентрація, що дорівнює концентрації, яка досягається при розчиненні контрольного зразка або прототипу препарату біологічно активного матеріалу або сполуки за 60 хвилин. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу характеристики розчинення вимірюваного зразка або його прототипу покращуються на значення Y, причому: значення Y досягається через 5 хвилин, значення Y досягається через 10 хвилин, значення Y досягається через 10-15 хвилин, значення Y досягається через 10-20 хвилин, значення Y досягається через 10-25 хвилин, значення Y досягається через 15-20 хвилин, значення Y досягається через 15-25 хвилин, значення Y досягається через 20-25 хвилин, і значення Y визначається як концентрація, що дорівнює концентрації, яка досягається при розчиненні контрольного зразка (або прототипу препарату) біологічно активного матеріалу або сполуки за 30 хвилин. Другим предметом цього винаходу є біологічно активний матеріал, отриманий способом, представленим у цьому описі винаходу, і композиція, що включає біологічно активний матеріал, представлений у цьому описі винаходу. Переважно, середній діаметр часток, визначений за середньою кількістю часток, дорівнює або більше 1 мкм. Переважно, середній діаметр часток біологічно активного матеріалу можна зменшити на менше ніж 5 %, менше ніж 10 %, менше ніж 20 %, менше ніж 30 %, менше ніж 40 %, менше ніж 50 %, менше ніж 60 %, менше ніж 70 %, менше ніж 80 %, менше ніж 90 %, менше ніж 95 % і менше ніж 99 %. Переважно, середній діаметр часток попадає в діапазон, обраний з наступних діапазонів: 1-1000 мкм, 1-500 мкм, 1300 мкм, 1-200 мкм, 1-150 мкм, 1-100 мкм, 1-50 мкм, 1-20 мкм, 1-10 мкм, 1-7,5 мкм, 1мкмі 1-2 мкм. Переважно, середній (медіанний) діаметр часток, визначений за об'ємом часток, дорівнює або більше 1 мкм, дорівнює або більше 2 мкм. Переважно, відсоток часток, середній діаметр яких (визначений за об'ємом часток) перевищує 1 мкм, дорівнює відсотку, обраному з наступних: 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %. Переважно, відсоток часток, середній діаметр яких (визначений за об'ємом часток) перевищує 2 мкм, дорівнює відсотку, обраному з 12 UA 110772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 наступних: 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %. Переважно, середній (медіанний) діаметр часток знижений на менше ніж 5 %, менше ніж 10 %, менше ніж 20 %, менше ніж 30 %, менше ніж 40 %, менше ніж 50 %, менше ніж 60 %, менше ніж 70 %, менше ніж 80 %, менше ніж 90 %, менше ніж 95 % і менше ніж 99 %. Переважно, середній (медіанний) діаметр часток попадає в діапазон, обраний з наступних діапазонів: 1-1000 мкм, 1-500 мкм, 1-300 мкм, 1-200 мкм, 1-150 мкм, 1-100 мкм, 1-50 мкм, 1-20 мкм, 1-10 мкм, 1-7,5 мкм, 1мкмі 1-2 мкм, 2мкм, 12-500 мкм, 2мкм, 2-200 мкм, 2мкм, 2-100 мкм, 2мкм, 2-20 мкм, 2 мкм, 2-7,5 мкм і 2-5 мкм. Переважно, ступінь кристалічності біологічно активного матеріалу становить одну з наступних величин: не менше ніж 50 % біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, не менше ніж 60 % біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, не менше ніж 70 % біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, не менше ніж 75 % біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, не менше ніж 85 % біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, не менше ніж 90 % біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, не менше ніж 95 % біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, і не менше ніж 98 % біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину. Переважно, ступінь кристалічності біологічно активного матеріалу, в основному, дорівнює ступені кристалічності біологічно активного матеріалу до того, як такий матеріал був оброблений способом, описаним у цьому описі винаходу. Переважно, вміст аморфної речовини в біологічно активному матеріалі становить одну з наступних величин: менше ніж 50 % біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, менше ніж 40 % біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, менше ніж 30 % біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, менше ніж 25 % біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, менше ніж 15 % біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, менше ніж 10 % біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, менше ніж 5 % біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, і менше ніж 2 % біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину. Переважно, вміст аморфної речовини в біологічно активному матеріалі не збільшується значно після того як біологічно активний матеріал обробляється способом, представленим у цьому описі винаходу. Переважно, біологічно активний матеріал вибирають із групи матеріалів, що містить: фунгіциди, пестициди гербіциди, нутрицевтики, активні фармацевтичні продукти, біологічні продукти, амінокислоти, білки, пептиди, нуклеотіди, нуклеїнові кислоти і аналоги, гомологи і похідні першого порядку. Переважно, біологічно активний матеріал вибирають з групи матеріалів, що містить: ліки проти ожиріння, засоби, що стимулюють центральну нервову систему, каротеноїди, кортикостероїди, інгібітори еластази, протигрибкові засоби, протиракові засоби, протиблювотні засоби, знеболюючі засоби, серцево-судинні ліки, протизапальні засоби, такі як нестероїдні протизапальні ліки та інгібітори циклооксигенази-2, протиглистні препарати, антиаритмічні засоби, антибіотики (включаючи пеніциліни), антикоагулянти, антидепресанти, протидіабетичні засоби, протиепілептичні засоби, антигістамінні препарати, засоби, що знижують тиск, антимускаринові засоби, протимікобактеріальні засоби, протипухлинні препарати, імунодепресанти, антитиреоїдні засоби, противірусні препарати, малі транквілізатори, седативні засоби (снотворні та нейролептики), в'яжучі засоби, блокатори альфа-адренергічних рецепторів, блокатори бета-адренорецепторів, препарати крові та їхніх замінників, серцеві інотропні засоби, контрастні засоби, засоби від кашлю (відхаркувальні і муколітики), діагностичні засоби, засоби для діагностичної візуалізації, діуретики, допаміненергічні засоби (ліки від хвороби Паркінсона), кровоспинні засоби, імунологічні засоби, засоби, що регулюють жировий обмін, міорелаксанти, парасимпатоміметики, кальцитонін і біфосфонати паращитопомітної залози, простагландини, радіофармацевтичні засоби, статеві гормони (включаючи стероїди), протиалергичні засоби, збуджуючі засоби та засоби, що знижують апетит, симпатоміметики, тиреоїдні засоби, судинорозширювальні засоби та ксантини. Переважно, біологічно активний матеріал вибирають з групи матеріалів, що містить: індометацин, диклофенак, напроксен, мелоксикам, метаксалон, циклоспорин А, прогестерон, целекооксиб, цилостазол, ципрофлоксацин, 2, 4-дихлорофеноксиоцтову кислоту, антрахінон, креатин моногідрат, гліфосат, галусульфурон, макозеб, метсульфурон, сальбутамол, сірку, трибенуран і естрадіол або будь-які їхні солі або похідні. В одному з бажаних варіантів здійснення цього винаходу композиція містить біологічно активний інгредієнт разом з подрібнюючим середовищем, суміш матеріалів подрібнюючого середовища, допоміжні засоби для розмелювання, суміші допоміжних засобів для розмелювання, засоби, що сприяють помелу, і/або суміші засобів, що сприяють помелу, описані в цьому описі винаходу, у концентраціях і співвідношеннях, зазначених у цьому описі винаходу в частині опису способів, що є предметом цього винаходу. 13 UA 110772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Третім предметом цього винаходу є фармацевтична композия, що містить біологічно активний матеріал, отриманий способом, представленим у цьому описі винаходу, і композиції, представлені в цьому описі винаходу. Переважно, предметом винаходу є фармацевтична композия, що містить біологічно активний матеріал разом з подрібнюючим середовищем, суміш матеріалів подрібнюючого середовища, допоміжні засоби для розмелювання, суміші допоміжні засоби для розмелювання, засоби, що сприяють розмелюванню, і/або суміші засобів, що сприяють розмелюванню, описані в цьому описі винаходу, у концентраціях і співвідношеннях, зазначених у цьому описі винаходу в частині опису способів, що є предметом цього винаходу. Переважно, середній діаметр часток, визначений за середньою кількістю часток, дорівнює або більше ніж 1 мкм. Переважно, середній діаметр часток біологічно активного матеріалу знижений на менше ніж 5 %, менше ніж 10 %, менше ніж 20 %, менше ніж 30 %, менше ніж 40 %, менше ніж 50 %, менше ніж 60 %, менше ніж 70 %, менше ніж 80 %, менше ніж 90 %, менше ніж 95 % і менше ніж 99 %. Переважно, середній діаметр часток попадає в діапазон, обраний з наступних діапазонів: 1-1000 мкм, 1-500 мкм, 1-300 мкм, 1-200 мкм, 1-150 мкм, 1-100 мкм, 1-50 мкм, 1-20 мкм, 1-10 мкм, 1-7,5 мкм, 1 мкм і 1-2 мкм. Переважно, середній (медіанний) діаметр часток, визначений за об'ємом часток, дорівнює або більше ніж 1 мкм, дорівнює або більше ніж 2 мкм. Переважно, відсоток часток, середній діаметр яких (визначений за об'ємом часток) перевищує 1 мкм, дорівнює відсотку, обраному з наступних: 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %. Переважно, відсоток часток, середній діаметр яких (визначений за об'ємом часток) перевищує 2 мкм, дорівнює відсотку, обраному з наступних: 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %. Переважно, середній (медіанний) діаметр часток знижений на менше ніж 5 %, менше ніж 10 %, менше ніж 20 %, менше ніж 30 %, менше ніж 40 %, менше ніж 50 %, менше ніж 60 %, менше ніж 70 %, менше ніж 80 %, менше ніж 90 %, менше ніж 95 % і менше ніж 99 %. Переважно, середній (медіанний) діаметр часток попадає в діапазон, обраний з наступних діапазонів: 1-1000 мкм, 1500 мкм, 1-300 мкм, 1-200 мкм, 1-150 мкм, 1-100 мкм, 1-50 мкм, 1-20 мкм, 1-10 мкм, 1-7,5 мкм, 1мкмі 1-2 мкм, 2мкм, 12-500 мкм, 2мкм, 2-200 мкм, 2мкм, 2-100 мкм, 2мкм, 2-20 мкм, 2 мкм, 2-7,5 мкм і 2-5 мкм. Переважно, ступінь кристалічності біологічно активного матеріалу становить одну з наступних величин: не менше ніж 50 % біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, не менше ніж 60 % біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, не менше ніж 70 % біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, не менше ніж 75 % біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, не менше ніж 85 % біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, не менше ніж 90 % біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, не менше ніж 95 % біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину, і не менше ніж 98 % біологічно активного матеріалу становить кристалічну речовину. Переважно, ступінь кристалічності біологічно активного матеріалу, в основному, дорівнює ступені кристалічності біологічно активного матеріалу до того, як такий матеріал був оброблений способом, описаним у цьому описі винаходу. Переважно, вміст аморфної речовини в біологічно активному матеріалі становить одну з наступних величин: менше ніж 50 % біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, менше ніж 40 % біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, менше ніж 30 % біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, менше ніж 25 % біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, менше ніж 15 % біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, менше ніж 10 % біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, менше ніж 5 % біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину, і менше ніж 2 % біологічно активного матеріалу становить аморфну речовину. Переважно, вміст аморфної речовини в біологічно активному матеріалі не збільшується значно після того як біологічно активний матеріал обробляється способом, представленим у цьому описі винаходу. Переважно, біологічно активний матеріал вибирають із групи матеріалів, що містить: нові хімічні речовини, активні фармацевтичні продукти, біологічні продукти, амінокислоти, білки, пептиди, нуклеотіди, нуклеїнові кислоти та аналоги, гомологи і похідні першого порядку. Переважно, біологічно активний матеріал вибирають із групи матеріалів, що містить: ліки проти ожиріння, засоби, що стимулюють центральну нервову систему, каротеноїди, кортикостероїди, інгібітори еластази, протигрибкові засоби, протиракові засоби, протиблювотні засоби, знеболюючі засоби, серцево-судинні ліки, протизапальні засоби, такі як нестероїдні протизапальні ліки й інгібітори циклооксигенази-2, протиглистні препарати, антиаритмічні засоби, антибіотики (включаючи пеніциліни), антикоагулянти, антидепресанти, протидіабетичні засоби, протиепілептичні засоби, антигістамінні препарати, засоби, що знижують тиск, антимускаринові засоби, протимікобактеріальні засоби, протипухлинні препарати, імунодепресанти, антитиреоїдні засоби, противірусні препарати, малі транквілізатори, седативні засоби (снотворні та нейролептики), в'яжучі засоби, блокатори альфа-адренергічних 14 UA 110772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 рецепторів, блокатори бета-адренорецепторів, препарати крові та їхні замінники, серцеві інотропні засоби, контрастні засоби, засоби від кашлю (відхаркувальні та муколітики), діагностичні засоби, засоби для діагностичної візуалізації, діуретики, допаміненергічні засоби (ліки від хвороби Паркінсона), кровоспинні засоби, імунологічні засоби, засоби, що регулюють жировий обмін, міорелаксанти, парасимпатоміметики, кальцитонін і біфосфонати паращитопомітної залози, простагландини, радіофармацевтичні засоби, статеві гормони (включаючи стероїди), протиалергичні засоби, збуджуючі засоби та засоби, що знижують апетит, симпатоміметики, тиреоїдні засоби, судинорозширювальні засоби і ксантини. Переважно, біологічно активний матеріал вибирають з групи матеріалів, що містить: індометацин, диклофенак, напроксен, мелоксикам, метаксалон, циклоспорин А, прогестерон, целекооксиб, цилостазол, ципрофлоксацин, 2, 4-дихлорофеноксиоцтову кислоту, антрахінон, креатин моногідрат, гліфосат, галусульфурон, макозеб, метсульфурон, сальбутамол, сірку, трибенуран і естрадіол або будь-які їхні солі або похідні. Переважно, лікарські косметичні засоби, косметичні засоби, ліки для комплементарної медицини, натуральні продукти, вітаміни, живильні речовини і нутрацевтики вибирають із групи, що складається з: гліколеві кислоти, молочні кислоти, карагінан, мигдаль, червоне дерево, андрографіс метельчатий, аніс, ромашку англійську, абрикосові кісточки, листя мучниці, листя журавлини, листя чорниці, листя груші, бета-каротин, бузина чорна, чорна малина, чорна шкарлупа волоського горіха, ожина, ламінарія, блетила смугаста, насіння огірочника, бойзенова ягода, бразильський горіх, корінь лопуха, екстракт іглиці понтійської, каламін, глюконат кальцію, календула, карнозна кислота, центела азіатська, деревне вугілля, плоди авраамова дерева, екстракт кореня цикорію, хітозан, холін, цикорій звичайний, ломиніс виноградолистий, кава арабіка, кумарин, критмум морський, куркумин, кава, какао, какао-порошок, какао-крупка, маса какао, какао терте, какао-продукти, кизил, ехінацея, синець звичайний, аніс, астрагал, чорниця, гіркий апельсин, клопогон гронопомітний, котячий кіготь, ромашка, вітекс священний, журавлина, кульбаба, ехінацея, хвойник, бузина чорна, кипрей вузьколистий, кінський каштан, гвоздика, примула вечірня, насіння фенхеля, пажитник, піретрум, лляне насіння, рутка лікарська, часник, герань, імбир, гінкго, женьшень, гідрастис, виноградні кісточки, зелений чай, гуава, глід, сінний цвіт, лісовий горіх, безсмертник, худія городні, хрін, шовковична ягода, гібіскус, зубрівка душиста, хміль, кінський каштан, падуб парагвайський, індійський аґрус, ірландські мохи, ягоди ялівця, корінь кудзу, будяк, лаванда, лимонник, шіітаке, солодець, лонгіфолія, мушмула, насіння лотоса, гарбуз мочальний, люпин, ягоди маріон, майоран, таволга, корінь астрагала солодколистого, мімоза, омела, шовковиця, ноні, бурі водорості, вівсяні пластівці, материнка, папайя, петрушка, корінь півонії, гранат, насіння коранджі, понгамія пір'яста, насіння лободи, червона малину, шипшину, розмарин, шавлія, пальма сереноа, соя, сичуаньский перець, кінський каштан павія, індійський мигдаль, терміналія срібну, лікувальний виноград Tripterygium wilfordii, тимьян, куркума, валеріана лікарська, волоський горіх, листя білого чаю, ямс, гамамеліс, полин, деревій, валеріану, йохимбе, гарцинія, сметанне яблуко, дереза звичайна, спірулина та шкірка дуріану. Четвертим предметом цього винаходу є спосіб лікування людей, що потребують такого лікування, що полягає в призначенні людині ефективної кількості лікарського препарату, представленого в цьому описі винаходу. П'ятим предметом цього винаходу є спосіб виготовлення фармацевтичної композиції, представленої в цьому описі винаходу, що полягає в об'єднанні терапевтично ефективної кількості біологічно активного матеріалу, отриманого способом, представленим у цьому описі винаходу, разом з фармацевтично прийнятним носієм для одержання фармацевтично прийнятної форми дозування. Шостим предметом цього винаходу є спосіб виготовлення ветеринарного продукту, що полягає в об'єднанні терапевтично ефективної кількості біологічно активного матеріалу, отриманого способом, представленим у цьому описі винаходу, разом з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною для одержання форми дозування, прийнятної для використання у ветеринарії. Сьомим предметом цього винаходу є спосіб виготовлення сільськогосподарського продукту, що полягає в об'єднанні ефективної кількості біологічно активного матеріалу, приготовленого способом, представленим у цьому описі винаходу, з прийнятними допоміжними речовинами для одержання препарату, такого як, серед іншого, гранули, що диспергуються у воді, гранули, що змочуються, сухі сипучі гранули або розчинні гранули, які використовуються для готування розчину для використання в сільському господарстві. Переважно, продукт вибирають з групи, що складається з: гербіцидів, пестицидів, засобів для обробки насіння, антидотів для гербіцидів, регуляторів росту рослин і фунгіцидівСпособи, представлені в цьому описі винаходу, можуть 15 UA 110772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 використовуватися для прискорення розчинення часток біологічно активного матеріалу у воді та інших розчинниках, що приводить до кращої, швидшої і повнішої підготовки та змішуванню. Це приведе до покращення стійкої ефективності продукту, такої як покращення функцій боротьби з бур'янами, захворюваннями і шкідниками, а також до інших практичних переваг, таким як швидше очищення техніки, ємностей і розпилювача, менша кількість промивних вод і зниження впливу на навколишнє середовище. Майбутній аспект цього винаходу включає спосіб виготовлення сільськогосподарського продукту, що полягає в об'єднанні ефективної кількості біологічно активного матеріалу, приготовленого способом, представленим у цьому описі винаходу, з прийнятними допоміжними речовинами для одержання препарату, такого як, серед іншого, гранули, що диспергуються у воді, гранули, що змочуються, порошок, що змочується, або порошок для обробки насіння, що використовується для готування сухого порошку або суспензії часток для використання в сільському господарстві. Переважно, продукт вибирають із групи, що містить гербіциди, пестициди, засоби для обробки насіння, антидоти для гербіцидів, регулятори росту рослин і фунгіциди. Іншим бажаним аспектом способу, що є предметом цього винаходу, є одержання порошків активної речовини з великою площею поверхні. Такі порошки могли б забезпечити кращу ефективність у таких областях, як обробка насіння, у випадках, коли сухі порошки наносяться на насіння як фунгіциди, антидоти гербіцидів, регулятори росту рослин і для інших видів обробки. Більша площа поверхні забезпечить більшу активність на одиницю маси використовуваної активної речовини. В іншому бажаному аспекті цього винаходу, такі активні речовини як пестициди, фунгіциди та засоби для обробки насіння, оброблені способом, що є предметом цього винаходу, використовуються для готування суспензій активних речовин додаванням їх до води або інших розчинників. Оскільки такі суспензії будуть містити дуже маленькі частки, що мають велику поверхню, вони будуть мати, принаймні, три бажані особливості. По-перше, дуже маленькі частки, що мають велику поверхню, краще прилипають до поверхонь, таким як листя і вся зелень, на яку наноситься суспензія. Це приведе до кращої стійкості активної речовини до дії опадів і тривалішому строку її дії. По-друге, дуже маленькі частки, що мають велику поверхню, забезпечують краще покриття одиницею маси активної речовини, що наноситься. Наприклад, якщо на листя необхідно нанести 100 часток, і якщо діаметр часток зменшити до однієї третини вихідного діаметра способами, що є предметом цього винаходу, то дозування можна зменшити приблизно до 11 % від вихідної, що приведе до меншої вартості, меншої кількості залишків активної речовини на зібраній культурі та ослабленню впливу на навколишнє середовище. По-третє, менші частки забезпечать кращу біодоступність. Частки багатьох погано розчинних активних речовин, таких як фунгіциди і пестициди, прилипають до рослини і повільно розчиняються, забезпечуючи протягом днів і тижнів постійний захист від хвороб і шкідників. Використання способів, що є предметом цього винаходу, дозволяє забезпечити кращу біодоступність у багатьох випадках, що дозволяє знизити кількість використовуваної активної речовини. Як і в попередньому випадку, такий результат дозволить знизити вартість обробки та кількість залишків речовини на культурі, а також, послабити вплив на навколишнє середовище. У дуже бажаному варіанті здійснення цього винаходу порошок, отриманий шляхом розмелювання, надійде далі в технологічний процес вологого або сухого гранулювання, що зробить порошок сипучим і створюючим мало пилу і при цьому таким, що легко диспергується у воді або іншому розчиннику. Переважно, біологічно активний матеріал є гербіцидом, пестицидом, засобом для обробки насіння, антидотом гербіцидів, регулятором росту рослин або фунгіцидом, обраним із групи речовин, що складається з: 2-поліфенолу, 8-гідроксихінолінсульфату, ацибензолару, аллілового спирту, азоксистробіну, основного беномілу, бензалконію хлориду, біфенілу, бастіцидіну- S, бордоської рідини, боскаліду, бургундської рідини, бутиламіну, кадендазиму, кальцію полісульфіду, каптану, карбаматних фунгіцидів, кабендазіму, карвону, хлорпікрину, хлорталонілу, цислопіроксу, клотримазолу, коназолових фунгіцидів, гідроксиду міді, оксихлориду міді, сульфату міді, карбонату міді (II), сульфату міді (II), крезолу, крипродинілу, оксиду міді (I), циклогексиміду, цимоксанілу, 1, 3-хлорпропану, дегідрооцтової кислоти, дикарбоксимідних фунгіцидів, дифеноконазолу, диметоморфу, дифеніламіну, дисульфіраму, етоксихіну, фамоксадону, фенамідону, флудіоксонілу, формальдегіду, фосетілу, фосетилалюмінію, фурфуралу, гризеофульвіну, гексахлорбензолу, гексахлорбутадиєну, гексахлоропрену, гексаконазолу, імазалілу, імідаклопріду, йодметану, іпродіону, сірчистого вапна, макозебу, хлориду ртуті (II), оксиду ртуті (II), хлориду ртуті (I), металаксилу, метаму, метилброміду, метилізотіоціанату, метираму, натаміцину, ністатину, оловоорганічних фунгіцидів, окситіохіноксу, пенцикурону, пентахлорфенолу, ацетату фенілртуті, калію тіоціанату, процимідону, пропіконазолу, пропінебу, піраклостробіну, піразольних фунгіцидів, піридинових 16 UA 110772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фунгіцидів, піриметанілу, піримідинових фунгіцидів, піролових фунгіцидів, хінолинових фунгіцидів, хінонових фунгіцидів, натрію азиду, стрептоміцину, сірки, тебуканазолу, тіабендазолу, тіомерсалу, толнафтату, толілфлуаніду, тріадімерсолу, трібутиліноксиду, тріфлоксістробіну, тріфлумурону, ундециленової кислоти, фунгіцидів на основі сечовини, вінклозоліну, зираму, 3-дигідро-3-метилу-1, 3-тіазол-2-іліденксілідену, складних ефірів 4-D, складних ефірів 4-DB, 4-паратіонметилу, ацетаміприду, аклоніфену, акрінатріну, алахлору, алетрину, альфа-циперметрину, алюмінію фосфіду, амітрази, анілофосу, азаконазолу, азинфос-етилу, азинфос-метилу, беналаксилу, бенфлураліну, бенфуракарбу, бенфуресату, бенсуліду, бензоксимату, бенхоілпропетилу, бетацифлутрину, бета-циперметрину, біфеноксу, біфентрину, бінапакрилу, біоалетрину, біоалетрину S, біоресметрину, бітеранолу, бродифакуму, бромофосу, бромпропілату, бромоксинілу, складних ефірів бромоксинілу, бупирімату, бупрофезіну, бутакарбоксиму, бутахлору, бутаміфосу, бутоксикарбоксину, бутралину, бутилату, кальцію сульфату, камбдацигалотрину, карбетаміду, карбоксину, хлордимеформу, хлорфенвинфосу, хлорфлуразурону, хлормефосу, хлорнітрофену, хлорбензилату, хлорофоксиму, хлорпропилату, хлорпрофаму, хлорпіріфосу, хлорпіріфосметилу, цинметиліну, клетодиму, кломазону, складних ефірів клопіраліду, складних ефірів 2-(4-хлор-2метилфенокси)пропіонової кислоти, ціанофосу, циклоату, циклопротрину, циклоксидиму, цифлутріну, цигалотрину, циперметрину, цифенотрину, ципроконазолу, дельтаметрину, деметон-S-метилу, десмедифаму, складних ефірів дихлорпропіонової кислоти, дихлорвосу, диклофопметилдіетатилу, дикофолу, дифеноконазолу, диметахлору, диметомофу, диніконазолу, динітраміну, динобутону, діоксабензафосу, діоксакарбу, дисульфотону, диталімфосу, додеморфу, додину, едифенфосу, емамектину, емфентрину, ендосульфану, ЕФН-етіофенкарбу, епоксиконазолу, есфенвалерату, еталфуралину, етофумесату, етопрофосу, етоксиетилу, етофенпроксу, етридіазолу, етримфосу, фамоксадону, фенаміфосу, фенаримолу, феназахіну, фенітротіону, фенобукарбу, феноксапропетилу, феноксикарбу, фенпропатрину, фенпропідину, фенпропіморфу, фентіокарбу, фентіону, фенвалерату, флуазифопу, флуазифопу-Р, флухлораліну, флуцитринату, флуфеноксиму, флуфеноксурону, флуметраліну, флуородіфену, флуороглікофенетилу, складних ефірів флуороксипіру, флуреколбутилу, флурохлораліну, флусилазолу, формотіону, гамма-гексахлороциклогексану, галоксифопу, галоксифопметилу, гексафлумурону, гідропрену, імібенконазолу, індоксакарбу, складних ефірів іоксинилу, ізофенфосу, ізопрокарбу, ізопропаліну, ізоксатіону, малатіону, манебу, складних ефірів 2-метил-4-хлорфеноксиоцтової кислоти, складних ефірів мекопроп-Р, мефосфолану, метальдегіду, метидатіону, метомілу, метопрену, метоксихлору, метолахлору, мевінфосу, моналіду, миклобутанілу, N-2, напропаміду, нітрофену, нуаримолу, оксадіазону, оксикарбоксину, оксифторфену, пенконазолу, пендиметаліну, перметрину, фенізофаму, фенмедифаму, фенотрину, фентоату, фосалону, фосфолану, фосмету, складних ефірів піклораму, пірімікарбу, піріміфосетілу, піріміфосметилу, претилахлору, прохлоразу, профенофосу, профлураліну, промекарбу, пропахлору, пропанілу, пропафосу, пропахізафопу, пропаргіту, пропетамфосу, піметрозину, пірахлофосу, піридату, піріфеноксу, хіналфосу, хізалофопу-Р, ресметрину, спинетораму J, спинетораму L, спиносаду А, спиносаду В, тауфлувалінату, тебуконазолу, тебуфенозиду, тефлутрину, темефосу, тербуфосу, тертрахлоринфосу, тетраконазолу, тетрадифону, тетраметрину, тіаметоксаму, толклофосметилу, тралометрину, тиадимефону, триадіменолу, триазофосу, складних ефірів триклопіру, тридеморфу, тридіфану, трифлумізолу, трифлураліну, ксилікарбу, 3-дигідро-3метил-1, 3-тіазол-2-іліденксилідену, складних ефірів 4-D, складних ефірів 4-DB, 4паратіонметилу, ацетаміприду, ацетохлору, аклоніфену, акринатріну, алахлору, алетрину, альфа-циперметрину, алюмінію фосфіду, амітрази, анілофосу, азаконазолу, азинфос-етилу, азинфос-метилу, беналаксилу, бенфлураліну, бенфуракарбу, бенфуресату, бенсулиіду, бензоксимату, бенхоілпропетилу, бетацифлутрину, бета-циперметрину, біфеноксу, біфентрину, бінапакрилу, біоалетрину, біоалетрину S, біоресметрину, бітеранолу, бродифакуму, бромофосу, бромпропілату, бромоксинілу, складних ефірів бромоксинілу, бупирімату, бупрофезину, бутакарбоксиму, бутахлору, бутаміфосу, бутоксикарбоксину, бутраліну, бутилату, кальцію сульфату, камбдацигалотрину, карбетаміду, карбоксину, хлордимеформу, хлорфенвинфосу, хлорфлуразурону, хлормефосу, хлорнітрофену, хлорбензилату, хлорофоксиму, хлорпропілату, хлорпрофаму, хлорпірифосу, хлорпірифосметилу, цинметиліну, клетодиму, кломазону, складних ефірів клопіраліду, складних ефірів 2-(4-хлор-2-метилфенокси)пропіонової кислоти, цианофосу, циклоату, циклопротрину, циклоксидиму, цифлутрину, цигалотрину, циперметрину, цифенотрину, ципроконазолу, дельтаметрину, деметон-S-метилу, десмедифаму, складних ефірів дихлорпропіонової кислоти, дихлорвосу, диклофопметилдіетатилу, дикофолу, диметахлору, диметомофу, диніконазолу, динітраміну, динобутону, діоксабензафосу, 17 UA 110772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 діоксакарбу, дисульфотону, диталімфосу, додеморфу, додину, едифенфосу, емамектину, емфентрину, ендосульфану, ЕФН-етіофенкарбу, епоксиконазолу, есфенвалерату, еталфураліну, етофумесату, етопрофосу, етоксиетилу, етоксихіну, етофенпроксу, етридіазолу, етримфосу, фенаміфосу, фенаримолу, феназахіну, фенітротіону, фенобукарбу, феноксапропетилу, феноксикарбу, фенпропатрину, фенпропидіну, фенпропиморфу, фентіокарбу, фентіону, фенвалерату, флуазифопу, флуазифопу-Р, флухлораліну, флуцитринату, флуфеноксиму, флуфеноксурону, флуметраліну, флуородіфену, флуороглікофенетілу, складних ефірів флуороксипіру, флуреколбутилу, флурохлораліну, флусилазолу, формотіону, гамма-гексахлороциклогексану, галоксифопу, галоксифопметилу, гексафлумурону, гідропрену, імібенконазолу, індоксакарбу, складних ефірів іоксинілу, ізофенфосу, ізопрокарбу, ізопропаліну, ізоксатіону, малатіону, манебу, складних ефірів 2-метил4-хлорфеноксиоцтової кислоти, складних ефірів мекопроп-Р, мефосфолану, метальдегіда, метидатіону, метомілу, метопрену, метоксихлору, мевінфосу, моналіду, міклобутанілу, міклобутанілу, N-2, напропаміду, нітрофену, нуаримолу, оксадіазону, оксикарбоксину, оксифторфену, пенконазолу, перметрину, фенізофаму, фенмедіфаму, фенотрину, фентоату, фосалону, фосфолану, фосмету, складних ефірів піклораму, пірімікарбу, пиримифосетилу, пиримифосметилу, претилахлору, прохлоразу, профенофосу, профлуралину, промекарбу, пропахлору, пропанілу, пропафосу, пропахізафопу, пропаргіту, пропетамфосу, піметрозину, піридату, пірифеноксу, хіналфосу, хізалофопу-Р, ресметрину, спинетораму J, спинетораму L, спиносаду А, спиносаду В, тау-флувалінату, тебуфенозиду, тефлутрину, темефосу, тербуфосу, тертрахлоринфосу, тетраконазолу, тетрадифону, тетраметрину, тіаметоксаму, толклофосметилу, тралометрину, триадіменолу, триазофосу, складних ефірів триклопіру, тридеморфу, тридіфану, трифлумізолу, трифлураліну, ксилікарбу та будь-яких комбінацій зазначених речовин. Восьмим предметом цього винаходу є спосіб виготовлення фармацевтичного препарату, що полягає в об'єднанні ефективної кількості біологічно активного матеріалу, приготовленого способом, представленим у цьому описі винаходу, з прийнятними допоміжними речовинами для одержання препарату, що може доставляти терапевтично ефективну кількість активної речовини в легеневу або носову область. Така сполука може бути, не обмежуючись цим, сухим порошком для оральної інгаляції в легені або сполукою для носової інгаляції. Переважно, у способі виготовлення такої фармацевтичної сполуки використовується лактоза, маніт, цукроза, сорбіт, ксиліт або інші цукри або поліоли як середовище для спільного подрібнювання разом з поверхнево-активною речовиною, такою як, серед іншого, лецитин, дипальмітоїлфосфатидилхолін (ДПФХ), фосфатидилгліцерин (ФГ), дипальмітоїлфосфатидилетаноламін (ДПФЕ), дипальмітоїлфосфатидилинозітол (ДПФІ) або інші фосфоліпіди. Розмір часток матеріалу, одержуваного відповідно до цього винаходу, дозволяє легко переводити такий матеріал у стан аерозолю, і такий матеріал підходить для способів доставки активної речовини в необхідну область, включаючи методи доставки в легені та в ніс. Хоча спосіб, представлений у цьому описі винаходу, застосовується, зокрема, для виготовлення погано розчинних у воді біологічно активних матеріалів, обсяг винаходу цим не обмежується. Наприклад, спосіб, представлений у цьому описі винаходу, дозволяє готувати біологічно активні матеріали, добре розчинні у воді. Такі матеріали можуть мати переваги в порівнянні з традиційними матеріалами за рахунок, наприклад, швидшого настання терапевтичної дії або можливості використовувати менші дози. На відміну від цього способу, методики вологого подрібнювання з використанням води (або іншого розчинника порівнянної полярності) не можна використовувати з такими матеріалами, тому що частки матеріалу помітно розчиняються в розчиннику. Інші аспекти і переваги цього винаходу стануть очевидними для фахівців у даній галузі при вивченні наступного опису винаходу. Короткий опис фігур Фігура 1 представляє гранулометричний склад мелоксикаму, розмеленого в лактозі протягом 1 хвилини (В) або 2 хвилин (С), відповідно, у порівнянні з гранулометричним складом мелоксикаму (А), доступного на ринку. Фігура 2 представляє розчинення мелоксикаму, розмеленого в лактозі протягом 1 хвилини (В) або 2 хвилин (С), відповідно, у порівнянні з розчиненням мелоксикаму (А), доступного на ринку. Фігура 3 представляє гранулометричний склад диклофенаку, розмеленого в лактозі протягом 1 хвилини (В) або 2 хвилин (С), відповідно, у порівнянні з гранулометричним складом диклофенаку (А), доступного на ринку. 18 UA 110772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фігура 4 представляє розчинення диклофенаку, розмеленого в лактозі протягом 1 хвилини (В) або 2 хвилин (С), відповідно, у порівнянні з розчиненням диклофенаку (А), доступного на ринку. Фігура 5 представляє криві диференціальної скануючої калориметрії для маніту, 10 % мелоксикаму, розмеленого з манітом протягом 2 хвилин (приклад 3) і 20 % мелоксикаму, розмеленого з манітом протягом 2 хвилин (приклад 11). Фігура 6 представляє спектри рентгенівської дифракції для мелоксикаму (А), розмеленого лактози моногідрату (В), 20 % мелоксикаму, розмеленого з лактозою протягом 2 хвилин (приклад 10) (С) і 50 % мелоксикаму, розмеленого з лактозою і 1 % натрію додецилсульфату протягом 10 хвилин (приклад 17) (D). Фігура 7 представляє спектри рентгенівської дифракції для мелоксикаму (А), маніту (В), фізичної суміші 20 % мелоксикаму з лактозою (С) і 20 % мелоксикаму, розмеленого з манітом протягом 2 хвилин (приклад 11) (D). Фігура 8 представляє спектри рентгенівської дифракції для 20 % диклофенаку, розмеленого з лактозою і 1 % натрію додецилсульфату протягом 10 хвилин (А), 30 % диклофенаку, розмеленого з лактозою і 1 % натрію додецилсульфату протягом 10 хвилин (приклад 12) (В), 40 % диклофенаку, розмеленого з лактозою і 1 % натрію додецилсульфату протягом 10 хвилин (приклад 13) (С) і 50 % диклофенаку, розмеленого с лактозою і 1 % натрію додецилсульфату протягом 10 хвилин (приклад 14) (D). Фігура 9 представляє спектри рентгенівської дифракції для фізичної суміші 20 % диклофенаку з лактозою і 1 % натрію додецилсульфату (А), 30 % диклофенаку з лактозою і 1 % натрію додецилсульфату (В); 40 % диклофенаку з лактозою і 1 % натрію додецилсульфату (С) і 50 % диклофенаку з лактозою і 1 % натрію додецилсульфату (D). Фігура 10 представляє спектри рентгенівської дифракції диклофенаку кислоти (А), лактози моногідрату (В) і розмеленого лактози моногідрату (С). Фігура 11 представляє спектри рентгенівської дифракції мелоксикаму (А), фізичної суміші 50 % мелоксикаму з лактозою 1 % натрію додецилсульфату (В) і розмеленого лактози моногідрату (С). Докладний опис винаходу Загальна інформація Фахівці в даній галузі розуміють, що описаний тут винахід піддається й іншій змінам і модифікаціям, крім описаних у цьому документі. Слід розуміти, що всі такі зміни і модифікації входять в обсяг цього винаходу. Цей винахід також включає всі етапи, особливості, композиції і матеріали, згадані або зазначені в цьому описі винаходу, як всі разом, так і кожний окремо, і будь-які і всі комбінації будь-яких двох і більше етапів або особливостей. Обсяг цього винаходу не повинен обмежуватися конкретними варіантами його втілення, описаними в цьому документі і що є лише прикладами. Функціонально еквівалентні продукти, композиції та способи також явно входять до обсягу цього винаходу. Описаний в цьому документі винахід може включати один або кілька діапазонів значень (радіусів часток, концентрацій тощо). Слід розуміти, що діапазон значень включає всі значення, що входять в нього, включаючи крайні значення діапазону, і значення, близькі до діапазону, що приводять до таких само або, в основному, до таких само результатів, що й значення, що перебувають у безпосередній близькості до значення, що визначає межу діапазону. Всі публікації (включаючи патенти, патентні заявки, журнальні статті, лабораторні інструкції, книги або інші документи), процитовані в цьому описі винаходу, входять до нього за допомогою посилання. Таке включення не означає визнання того, що будь-яке з посилань є прототипом або становить частину загальновідомих відомостей для тих, хто працює в областях, до яких відноситься цей винахід. У цьому описі винаходу, якщо контекст не вимагає іншого тлумачення, слово "містити в собі" або його похідні, такі як "становити" або "становлячи", слід розуміти як включення певного цілого або групи цілих, але не виключення будь-яких інших цілих або груп цілих. Відзначається також, що в цьому описі, зокрема, у формулі винаходу, такі терміни як "містити в собі", "становити" або "становлячи" і подібні їм можуть мати значення, визначене в патентному законодавстві США, наприклад, вони можуть означати "включає", "включений" або "включаючи" тощо. Термін "терапевтично ефективна кількість", використовуваний у цьому описі винаходу стосовно способів лікування і певного дозування ліків, означає дозування, що забезпечує характерну фармакологічну реакцію, заради якої призначають ліки, у значної кількості осіб, що вимагають такого лікування. Підкреслюється, що "терапевтично ефективна кількість" ліків, призначена конкретному пацієнтові в конкретному випадку не завжди може бути ефективною у 19 UA 110772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 лікуванні захворювань, зазначених у цьому описі винаходу, навіть якщо фахівці вважають таке дозування "терапевтично ефективною кількістю". Слід також розуміти, що дозування ліків у певних випадках виміряються як дозування для орального прийому або, при згадуванні рівнів ліків, як концентрації ліків у крові. Термін "придушує" містить у собі загальноприйняті значення, включаючи запобігання, обмеження, зниження, зупинку або обіг розвитку або ваги симптому. Тому цей опис винаходу включає призначення ліків як для терапевтичних, так і профілактичних цілей. Термін "біологічно активний матеріал" означає біологічно активну сполуку або речовину, що включає біологічно активну сполуку. У цьому визначенні сполука, як правило, означає певний хімічний структурний елемент, а хімічна формула або формули можуть використовуватися для опису речовини. Такі сполуки, як правило, але не обов'язково, можуть ідентифікуватися в літературі за допомогою унікальної системи класифікації, такої як номер відповідно до реферативного журналу "Chemical Abstracts" (номер CAS). Деякі сполуки можуть бути складішими та мати змішану хімічну структуру. Такі сполуки можуть мати тільки емпіричну формулу і визначатися якісно. Сполука, як правило, є чистим матеріалом, хоча очікується, що до 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % речовини можуть становити інші домішки тощо. Прикладами біологічно активних сполук є, серед іншого, фармацевтичні активні речовини, фунгіциди, пестициди, гербіциди, нутрицевтики, лікувальні та інші косметичні засоби, засоби для комплементарної медицини, натуральні продукти, вітаміни, живильні речовини, біологічні засоби, амінокислоти, білки, пептиди, нуклеотіди, нуклеїнові кислоти. Речовиною, що містить біологічно активну сполуку, є будь-яка речовина, одним з компонентів якого є біологічно активна сполука. Прикладами речовин, що містять біологічно активні сполуки, є, серед іншого, фармацевтичні препарати та продукти, косметичні препарати і продукти, промислові препарати і продукти, сільськогосподарські препарати і продукти, харчові продукти, насіння, какао і тверді речовини какао, кава, трави, спеції, інші рослинні матеріали, мінерали, тваринні продукти, раковини та інші кістякові матеріали. Кожної з термінів "біологічно активний", "активний", "активний матеріал" повинен мати таке ж значення, як і біологічно активний матеріал. Термін "подрібнююче середовище" ("матриця") визначається як будь-яка інертна речовина, разом з якою може поєднуватися і поєднується та розмелюється біологічно активний матеріал. Термін "середовище, що розмелюється спільно" і "середовище" ("матриця") можуть використовуватися замість терміна "подрібнююче середовище" і навпаки. Розмір часток Існує широкий набір методик, які можна використовувати для визначення розміру часток певного матеріалу. Фахівці в даній галузі також розуміють, що майже всі такі методики полягають не в безпосередньому вимірюванні діаметра часток, як це можна було б робити за допомогою лінійки, а у вимірюванні деякого фізичного явища, що інтерпретується як таке, що вказує на розмір частки. Для процесу такої інтерпретації слід зробити деякі допущення, щоб можна було проводити математичні розрахунки. Такі допущення дають у результаті такі дані, як еквівалентний розмір сферичних часток або гідродинамічний радіус. Серед таких різноманітних методик є дві, використовувані найчастіше. Фотонно-кореляційна спектроскопія, яку називають також "динамічним розсіюванням світла", звичайно використовується для вимірювання розмірів часток, що мають діаметр менше ніж 10 мкм. Як правило, таке вимірювання дає еквівалентний гідродинамічний радіус, що виражається часто як середній розмір числового розподілу. Іншим розповсюдженим способом вимірювання розмірів часток служить лазерна дифракція, що звичайно використовується для вимірювання розмірів часток діаметром від 100 нм до 2000 мкм. Відповідно до цієї методики розраховується об'ємний розподіл еквівалентних сферичних часток, який можна виразити за допомогою таких ідентифікаторів як середній діаметр часток або % часток даного діаметра. Фахівці в даній галузі розуміють, що різні методики, такі як фотонно-кореляційна спектроскопія і лазерна дифракція, вимірюють різні властивості ансамблю часток. У результаті використання багатьох методик вимірювання буде отримано багато відповідей на питання "чому дорівнює діаметр часток?». Теоретично, різні параметри, вимірювані різними методиками, можна перетворити та порівняти, однак, це не практично для реальних систем часток. Тому діаметр часток, використовуваний для опису цього винаходу, буде наведений у вигляді двох різних наборів значень, отриманих цими двома зазвичай застосовуваними методиками вимірювання, щоб можна було робити вимірювання кожної з цих методик для подальшої оцінки у пов'язку з описом цього винаходу. 20 UA 110772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Для вимірювань за допомогою фотонно-кореляційній спектроскопії або відомого фахівцям еквівалентного методу термін "кількісно середній діаметр часток" визначається як середній діаметр часток, визначений за кількістю часток. Для вимірювань за допомогою лазерної дифракції або відомого фахівцям еквівалентного методу термін "середній діаметр часток" визначається як середній діаметр часток, визначений за об'ємом еквівалентних сферичних часток. Якщо використовується термін "середній" (медіанний), це означає, що використовується значення діаметра часток, що ділить всю кількість часток навпіл, так що 50 % загальної кількості часток мають діаметр більший або менший ніж таке значення. Медіанний діаметр часток часто записують як D50, D(0,50) або D[0,5], або аналогічно. Використовувані в цьому описі винаходу позначення D50, D(0,50) або D[0,5] слід розуміти як "медіанний діаметр часток". Термін "Dх розподілу часток за розміром" означає х-ий процентиль розподілу; отже, D90 означає 90-ий процентиль, D95 – 95-ий процентиль і т.д. Приймаючи D90 як приклад, він часто записується як D(0,90), D[0,9], або аналогічно. При позначенні медіанного діаметра часток і Dх заголовна літера "D" може використовуватися так само, як і рядкова "d", і вони мають те саме значення. Іншим зазвичай використовуваним способом опису розподілу часток за розміром, вимірюваним за допомогою лазерної дифракції або відомого фахівцям еквівалентного методу, є зазначення того, який відсоток розподілу перебуває нижче або вище певного діаметра. Термін "відсоток часток, діаметром менше ніж", що представляється часто як «% 1000 нм. Розмір часток, використовуваних в описі цього винаходу, повинен визначатися під час використання або незадовго перед використанням. Наприклад, розмір часток вимірюється через 2 місяці після того, як матеріал був розмелений з використанням одного зі способів помелу, представлених у цьому описі винаходу. Переважно, розмір часток вимірюється в один з моментів часу, обраних з наступних значень: через 1 день після розмелювання, через 2 дні після розмелювання, через 5 днів після розмелювання, через 1 місяць після розмелювання, через 2 місяці після розмелювання, через 3 місяці після розмелювання, через 4 місяці після розмелювання, через 5 місяців після розмелювання, через 6 місяців після розмелювання, через 1 рік після розмелювання, через 2 роки після розмелювання, через 5 років після розмелювання. Розмір часток багатьох з матеріалів, підданих розмелюванню з використанням способів, представлених у цьому описі винаходу, можна легко виміряти. Якщо активний матеріал погано розчиняється у воді, а середовище, у якому він подрібнюється, добре розчиняється у воді, можна просто одержати дисперсію такого матеріалу у водному розчиннику. У такому випадку, середовище для подрібнювання розчиняється, а активний матеріал залишається у зваженому стані в розчиннику. Діаметр часток у такій суспензії може бути вимірюваний такими методами як фотонно-кореляційна спектроскопія або лазерна дифракція. Підходящі методи вимірювання точного розміру часток матеріалу, що має значну розчинність у воді, при низькій розчинності подрібнюючого середовища в диспергуючому розчині на водній основі, описані нижче. 1. У випадках, коли нерозчинна матриця (подрібнююче середовище), така як мікрокристалічна целюлоза, запобігає вимірюванню активного матеріалу, можна використовувати техніку поділу, таку як фільтрація або центрифугування, для відділення нерозчинної матриці від часток активного матеріалу. Знадобляться також інші допоміжні методики для визначення того, чи не був при використанні такого методу поділу вилучений активний матеріал, так що це також слід брати до уваги. 2. Якщо активний матеріал занадто добре розчинний у воді, можна розглянути інші розчинники для вимірювання розміру часток такого матеріалу. Якщо можна знайти розчинник, у якому активний матеріал розчиняється погано, а подрібнююче середовище - добре, то вимірювання можна провести відносно нескладно. Якщо такий розчинник знайти важко, то можна використовувати інший підхід, відповідно до якого підбирається розчинник (наприклад, ізооктан), у якому не розчиняється ні подрібнююче середовище, ні активний матеріал. Потім розмір часток порошку вимірюється в іншому розчиннику, в якому розчиняється активний матеріал, але не розчиняється подрібнююче середовище. Отже, маючи результати виміру розмірів часток подрібнюючого середовища та одночасного вимірювання розмірів часток подрібнюючого середовища і активного матеріалу, можна одержати розмір часток активного матеріалу. 3. У деяких випадках для одержання інформації про гранулометричний склад активного матеріалу можна використовувати аналіз зображень. До підходящих методів вимірювання з 21 UA 110772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 використанням зображень відноситься трансмісійна електронна мікроскопія, скануюча електронна мікроскопія, оптична мікроскопія і конфокальна мікроскопія. Крім таких стандартних методик знадобиться одночасне використання деяких додаткових методів для поділу даних, отриманих для часток активного матеріалу і для часток подрібнюючого середовища. Залежно від хімічного складу використовуваних матеріалів, такими додатковими методами можуть бути елементний аналіз, спектроскопія комбінаційного розсіювання, ІЧ спектроскопія з перетворенням Фур'є або флуоресцентна спектроскопія. Інші визначення Використовувані в цьому описі винаходу вирази "сухий розмел" або "сухе розмелювання", якщо контекст не вимагає іншого, повинні означати розмелювання, фактично, під час відсутності рідин. Навіть якщо рідини присутні, то в таких кількостях, що вміст млина зберігає характеристики сухого порошку. "Сипкість" означає, що порошок має фізичні характеристики, що роблять його придатним для обробки з використанням типового устаткування, використовуваного для виготовлення фармацевтичних композицій і препаратів. Інші визначення окремих термінів, використовуваних у цьому описі винаходу, наводяться в докладному описі винаходу і є широко застосовуваними. Якщо інше не визначено, всі інші наукові та технічні терміни, використовувані в цьому описі винаходу, мають звичайні значення, відомі фахівцям в галузі, до якої відноситься цей винахід. Термін "придатний для розмелювання" означає, що подрібнююче середовище може фізично руйнуватися в умовах помелу, використовуваних у способі, представленому в цьому описі винаходу. В одному з варіантів здійснення цього винаходу розмелене подрібнююче середовище має розмір часток, порівнянний з розміром часток біологічно активного матеріалу. В іншому варіанті здійснення цього винаходу розмір часток подрібнюючого середовища істотно зменшується при розмелюванні, але не до таких невеликих значень, як діаметр часток біологічно активного матеріалу. Інші визначення окремих термінів, використовуваних у цьому описі винаходу, наводяться в докладному описі винаходу і є широко застосовуваними. Якщо інше не визначено, всі інші наукові та технічні терміни, використовувані в цьому описі винаходу, мають звичайні значення, відомі фахівцям в галузі, до якої відноситься цей винахід. Конкретна інформація В одному з варіантів здійснення цього винаходу мова йде про спосіб покращення характеристик розчинення біологічно активного матеріалу, що включає етапи: сухого розмелювання твердого біологічно активного матеріалу і придатного для розмелювання подрібнюючого середовища в млині, що містить велику кількість розмелювальних тіл, щоб одержати частки біологічно активного матеріалу, розсіяні в, принаймні, частково розмеленому подрібнюваючому середовищі (матриці). Суміш активного матеріалу і подрібнюючого середовища потім можна відокремити від що розмелювальних тіл і видалити із млина. Відповідно до одного з предметів цього винаходу, суміш активного матеріалу і подрібнюючого середовища проходить подальшу обробку. Відповідно до іншого предмета цього винаходу, подрібнююче середовище відділяється від часток біологічно активного матеріалу. Ще одним предметом цього винаходу є те, що, принаймні, частина розмеленого подрібнюючого середовища відділяється від часток біологічно активного матеріалу. Розмелювальні тіла повинні мати істотну стійкість до стирання та ерозії під час процесу сухого розмелювання. Співвідношення між кількістю подрібнюючого середовища і кількістю біологічно активного матеріалу у формі часток і ступінь розмелювання подрібнюючого середовища повинні бути достатніми для покращення характеристик розчинення розмеленого активного матеріалу. Цей винахід відноситься також до біологічно активних матеріалів, одержуваних зазначеними способами, до ліків, вироблених з використанням зазначених активних матеріалів, і до способів лікування тварин, включаючи людину, використовуючи терапевтично ефективну кількість зазначених біологічно активних матеріалів, використовуваних у вигляді зазначених ліків. Покращення характеристик розчинення Цей винахід дозволяє одержати матеріал, що має покращені характеристики розчинення. Покращені характеристики розчинення дають значні переваги, включаючи покращення біодоступності біологічно активного матеріалу in vivo. Переважно, покращений характер розчинення спостерігається in vitro. З іншого боку, покращений характер розчинення спостерігається in vivo за рахунок спостереження покращеного профілю біодоступності. Стандартні методи визначення характеристик розчинення 22 UA 110772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 матеріалу in vitro відомі фахівцям у даній галузі. Підходящий метод визначення покращених характеристик розчинення in vitro може полягати у визначенні концентрації зразка матеріалу в розчині протягом певного періоду часу і порівнянні результатів, отриманих для випробуваного і контрольного зразка. Якщо максимальна концентрація випробуваного матеріалу в розчині досягається за коротший час, ніж максимальна концентрація контрольного зразка, це могло б означати (за умови статистичної вірогідності такого розходження), що випробуваний матеріал має кращі характеристики розчинення. Зразком для вимірювання в цьому випадку служить суміш біологічно активного матеріалу з подрібнюючим середовищем і/або іншими добавками, обробленими способами, що є предметом цього винаходу. Контрольним зразком у цьому випадку служить фізична суміш (не піддана обробці способами, що є предметом цього винаходу) компонентів у зразку для вимірювання в такому ж співвідношенні між кількістю активного матеріалу, подрібнюючого середовища і/або добавки, як і в експериментальному зразку. Для випробування швидкості розчинення може також використовуватися склад прототипу експериментального зразка. У такому випадку склад контрольного зразка повинен підбиратися в такий же спосіб. Стандартні методи визначення покращених характеристик розчинення матеріалу in vivo відомі фахівцям у даній галузі. Підходящим методом визначення покращених характеристик розчинення в організмі людини може служити вимірювання швидкості всмоктування активного матеріалу після прийняття дози ліки шляхом вимірювання концентрації випробуваної сполуки в плазмі протягом певного періоду часу і порівняння результатів, отриманих для випробуваної сполуки і контролю. Якщо максимальна концентрація випробуваного матеріалу в плазмі досягається за коротший час, ніж максимальна концентрація контрольного зразка, це могло б означати (за умови статистичної вірогідності такого розходження), що випробуваний матеріал має кращу біодоступність і кращі характеристики розчинення. Переважно, покращений характер розчинення спостерігається при значеннях рН у шлунково-кишковому тракті, що дорівнює значенню рН, при якому покращений характер розчинення спостерігається in vitro. Переважно, покращений характер розчинення спостерігається при значеннях рН, що сприяють зазначеним покращенням у характері розчинення, при порівнянні результатів вимірювань для випробуваного й контрольного зразка. Підходящі методи кількісного визначення концентрації сполуки в зразку in vitro або в зразку in vivo широко відомі фахівцям у даній галузі. Підходящі методи можуть включати використання спектроскопії або радіоізотопних міток. У бажаному варіанті здійснення цього винаходу спосіб кількісного визначення розчинення визначається для розчину, значення рН якого становить одне з наступних значень: pH 1, pH 2, pH 3, pH 4, pH 5, pH 6, pH 7, pH 7,3, pH 7,4, pH 8, pH 9, pH 10, pH 11, pH 12, pH 13, pH 14 или pH 0,5. Кристаличність Методи визначення кристалічності біологічно активних матеріалів широко відомі фахівцям у даній галузі. Підходящими методами можуть служити рентгенівська дифракція, диференціальна скануюча калориметрія, спектроскопія комбінаційного розсіювання або ІЧ спектроскопія. Аморфність Методи визначення вмісту аморфної речовини в біологічно активних матеріалах широко відомі фахівцям у даній галузі. Підходящими методами можуть служити рентгенівська дифракція, диференціальна скануюча калориметрія, спектроскопія комбінаційного розсіювання або ІЧ спектроскопія. Подрібнююче середовище (матриця) Як буде описано нижче, вибір підходящого подрібнюючого середовища дозволяє домогтися особливих переваг використання способу, що є предметом цього винаходу. Значною перевагою способу, що є предметом цього винаходу, служить використання розчинної у воді подрібнюючого середовища разом з погано розчинним у воді біологічно активним матеріалом. Це приводить, принаймні, до двох переваг. Перша перевага полягає в тому, що вкладання порошку, що містить біологічно активний матеріал, у воду - наприклад, при прийманні порошку всередину в якості складової оральних ліків – подрібнююче середовище розчиняється, вивільняючи частки активного матеріалу так, що площа поверхні часток активного матеріалу з розчином стає максимальною, що приводить до швидкого розчинення активної сполуки. Другою ключовою перевагою є можливість, при необхідності, видалити або частково видалити подрібнююче середовище перед подальшою обробкою або готуванням препарату. Іншою перевагою способу, що є предметом цього винаходу, служить використання нерозчинного у воді подрібнюючого середовища, особливо, у випадках сільськогосподарського використання, коли біологічно активний матеріал, такий як фунгіцид, як правило, поставляється 23 UA 110772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 в складі сухого порошку або суспензії. Наявність нерозчинної у воді матриці (подрібнюючого середовища) забезпечує таку перевагу, як підвищена стійкість до дії опадів. Не бажаючи обмежуватися певною теорією, вважають, що фізичне руйнування (включаючи, серед іншого, зменшення розміру часток) подрібнюючого середовища, що піддається розмелюванню, забезпечує цьому винаходу перевагу, діючи як ефективніший розчинник, ніж подрібнююче середовище, що містить більші частки. До того ж, як буде описано далі, дуже значною перевагою даного винаходу є те, що певні подрібнюючі середовища, що підходять для використання в способі, що є предметом цього винаходу, підходять також для використання в ліках. Цей винахід охоплює способи виробництва ліків, що містять як біологічно активний матеріал, так і подрібнююче середовище (матрицю), або, у деяких випадках, біологічно активний матеріал і певну частку подрібнюючого середовища, ліки, отримані зазначеним способом, і способи лікування тварин, включаючи людину, використовуючи терапевтично ефективну кількість зазначених біологічно активних матеріалів у вигляді зазначених ліків. Аналогічно, як буде описано нижче, дуже значною перевагою цього винаходу є те, що певні подрібнюючі середовища, що підходять для використання в способі, що є предметом цього винаходу, придатні також як носії для сільськогосподарських хімікатів, таких як пестициди, фунгіциди або гербіциди. Цей винахід включає способи виробництва сільськогосподарської хімічної композиції, що включає як частки біологічно активного матеріалу, так і подрібнююче середовище, або, у деяких випадках, біологічно активний матеріал, деяку порцію подрібнюючого середовища і отриману в такий спосіб сільськогосподарську хімічну композицію. Ліки можуть містити тільки біологічно активний матеріал у суміші з розмеленим подрібнюючим середовищем або, більш бажано, біологічно активний матеріал і розмелену подрібнюючим середовищем в комбінації з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями, а також, будь-якими бажаними допоміжними речовинами або аналогічними засобами, звичайно використовуваними в готуванні ліків. Аналогічно, сільськогосподарська хімічна композиція може містити тільки біологічно активний матеріал у суміші з розмеленим подрібнюючим середовищем або, більш бажано, біологічно активний матеріал і розмелене подрібнююче середовище в комбінації з одним або кількома прийнятними носіями, а також, будь-якими бажаними допоміжними речовинами або аналогічними засобами, звичайно використовуваними в сільськогосподарських хімічних композицій. В одному з варіантів здійснення цього винаходу подрібнююче середовище придатне для використання в ліках і легко відділяється від біологічно активного матеріалу способами, що не залежать від розміру часток. Такі подрібнюючі середовища докладніше описані нижче в цьому описі винаходу. Такі подрібнюючі середовища мають істотну перевагу, тому що вони допускають значні можливості вибору ступеня, у якому подрібнююче середовище може бути включене разом з біологічним матеріалом до складу ліків. У дуже бажаному варіанті здійснення цього винаходу подрібнююче середовище більш тверде, ніж біологічно активний матеріал, і, отже, може покращувати характеристики розчинення біологічно активного матеріалу в умовах сухого розмелювання, використовуваного в цьому винаході. Не бажаючи обмежуватися певною теорією, вважають, що подрібнююче середовище, що піддається розмелюванню, забезпечує цьому винаходу перевагу, діючи другим способом, коли менші частки подрібнюючого середовища, отримані в умовах сухого розмелювання, забезпечують більшу взаємодію з біологічно активним матеріалом. Співвідношення між кількістю подрібнюючого середовища і кількістю біологічно активного матеріалу та ступінь розмелювання подрібнюючого середовища повинні бути достатніми для покращення характеристик розчинення біологічно активного матеріалу. Як правило, підбирається подрібнююче середовище, що не вступає в хімічні реакції з біологічно активним матеріалом в умовах розмелювання, використовуваних у цьому винаході, за винятком випадків, коли, наприклад, подрібнююче середовище підбирається так, щоб вступати в механохімічну реакцію. Такою реакцією може бути перетворення вільної основи або кислоти в сіль або навпаки. Як уже зазначалося вище, спосіб, що є предметом цього винаходу, вимагає, щоб подрібнююче середовище розмелювалося разом з біологічно активним матеріалом; тобто, подрібнююче середовище фізично руйнується в умовах сухого розмелювання, що є предметом цього винаходу, для полегшення утворення та утримання (у матриці) часток біологічно активного матеріалу, що має покращені характеристики розчинення. Точне значення необхідного ступеня руйнування залежить від певних властивостей подрібнюючого середовища (матриці) і біологічно активного матеріалу, співвідношення між кількістю біологічно активного 24 UA 110772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 матеріалу і подрібнюючого середовища та гранулометричного складу біологічно активного матеріалу. Фізичні властивості подрібнюючого середовища, необхідного для досягнення необхідного ступеня руйнування, залежать від конкретних умов розмелювання. Наприклад, більш тверде подрібнююче середовище може руйнуватися в значній мірі при використанні більше активного розмелювання. Фізичні властивості подрібнюючого середовища, що мають відношення до ступеня руйнування такого середовища в умовах сухого розмелювання, включають твердість, стиранність, вимірювану за твердістю, в'язкість руйнування і показник крихкості. Низька твердість (звичайно, нижче 7 за шкалою Мооса) біологічно активного матеріалу необхідна для розламування часток під час обробки, щоб під час розмелювання утворювалися мікроструктури композиційного матеріалу. Переважно, твердість біологічно активного матеріалу повинна бути нижче ніж 3 за шкалою Мооса. Переважно, подрібнююча суміш має низьку абразивність. Низька абразивність необхідна для зведення до мінімуму забруднення суміші біологічно активної речовини і подрібнюваючої суміші розмелювальними тілами і/або матеріалом камери подрібнювання млина для подрібнюючого середовища. Непрямим показником абразивної здатності може служити вимірювання рівня забруднюючих речовин, що виникають при розмелі. Переважно, подрібнююче середовище має невелику схильність до агрегації під час розмелювання. Хоча важко об'єктивно оцінити тенденцію до агрегації під час помелу, можна одержати суб'єктивну оцінку, спостерігаючи за рівнем "спікання" з утворенням осаду подрібнюючого середовища на розмелювальних тілах, і стінках камери помелу млина для подрібнюючого середовища в ході сухого розмелювання. Подрібнююче середовище може бути неорганічною або органічною речовиною. В одному з варіантів здійснення цього винаходу подрібнююче середовище складається з одного матеріалу або суміші двох і більше наступних матеріалів: поліоли (спирти цукрів), наприклад (не обмежуючись цим), маніт, сорбіт, ізомальтит, ксиліт, мальтит, лактит, еритрит, арабіт, рибіт, моноцукриди, наприклад (не обмежуючись цим), глюкоза, фруктоза, манноза, галактоза, дицукриди і трицукриди, наприклад (не обмежуючись цим), безводна лактоза, лактози моногідрат, цукроза, мальтоза, трегалоза, поліцукриди, наприклад (не обмежуючись цим), мальтодекстрини, декстрин, інулін, декстрати, полідекстроза, інші вуглеводи, наприклад (не обмежуючись цим), крохмаль, пшеничне борошно, кукурудзяне борошно, рисове борошно, рисовий крохмаль, борошно з тапіоки, крохмаль з тапіоки, картопляне борошно, картопляний крохмаль, інші види борошна і крохмалю, соєве борошно, соєвий шрот та інші соєві продукти, целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, сумішеві матеріали на основі мікрокристалічної целюлози, хімічно модифіковані допоміжні речовини, такі як попередньо (або частково) клейстерізований крохмаль, модифікована целюлоза, така як гідроксипропілметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропилцелюлоза, кишковорозчинні полімерні покриття, такі як ® ® гіпромелози фталат, целюлози ацетат фталат (Aquacoat ), полівінілацетат фталат (Sureteric ), ® ® гіпромелози ацетат сукцинат (AQOAT ) і поліметакрилати (Eudragit і Acryl-EZE®), молочні продукти, наприклад (не обмежуючись цим), сухе молоко, сухе знежирене молоко, інші тверді речовини та похідні молока, інші функціональні допоміжні речовини, наприклад (не обмежуючись цим), лимонна кислота, винна кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, аскорбінова кислота, бурштинова кислота, відповідні солі органічних кислот, наприклад (не обмежуючись цим), натрію цитрат, натрію тартрат, яблучнокислий натрій, натрію аскорбат, калію цитрат, калію тартрат, яблучнокислий калій, калію аскорбат, неорганічні солі, такі як натрію карбонат, калію карбонат, магнію карбонат, натрію бікарбонат, калію бікарбонат і кальцію карбонат, двохосновний кальцію фосфат, трьохосновний кальцію фосфат, натрію сульфат, натрію хлорид, натрію метабісульфіт, натрію тіосульфат, амонію хлорид, глауберова сіль, амонію карбонат, натрію бісульфат, магнію сульфат, алюмокалієві галуни, калію хлорид, натрію гідросульфат, натрію гідроксид, кристалічні гідроксиди, гідрокарбонати, гідрокарбонати фармацевтично прийнятних лужних металів, таких як, серед іншого, натрій, калій, літій, кальцій і барій, солі амонію (або солі летучих амінів), наприклад (не обмежуючись цим), амонію хлорид, метиламіну гідрохлорид, амонію бромід, інші неорганічні речовини, наприклад (не обмежуючись цим), термічний діоксид кремнію, крейда, слюда, діоксид кремнію, оксид алюмінію, діоксид титану, тальк, каолін, бентоніт, гекторит, магнію трисилікат, інші глини або матеріали на основі глини або алюмосилікати, поверхнево-активні речовини, наприклад (не обмежуючись цим), натрію лаурилсульфат, натрію стеарилсульфат, натрію цетилсульфат, натрію цетостеарилсульфат, натрію докузат, натрію дезоксихолат, натрієва сіль N-лауроїлсаркозину, гліцерил моностеарат, гліцерин дистеарат, гліцерилпальмитостеарат, гліцерилбегенат, 25 UA 110772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 гліцерилкаприлат, гліцерилолеат, бензалконію хлорид, цетилтриметиламонію бромід, цетилтриметиламонію хлорид, цетримид, цетилпіридинію хлорид, цетилпіридинію бромід, бензетонію хлорид, ПЕГ 40 стеарат, ПЕГ 100 стеарат, полоксамер 188, полоксамер 407, полоксамер 338, поліоксил-2-стеаріловий ефір, поліоксил-100-стеаріловий ефір, поліоксил-20стеаріловий ефір, поліоксил-10-стеаріловий ефір, поліоксил-20-цетиловий ефір, полісорбат 20, полісорбат 40, полісорбат 60, полісорбат 61, полісорбат 65, полісорбат 80, поліоксил-35касторова олыя, поліоксил-40-касторова олія, поліоксил-60-касторова олія, поліоксил-100касторова олія, поліоксил-200-касторова олія, поліоксил-40-гідрогенізована касторова олія, поліоксил-60-касторова олія, поліоксил-100-гідрогенізована касторова олія, поліоксил-200гідрогенізована касторова олія, цетостеаріловий спирт, макрогель-15-гідроксистеарат, сорбітанмонопальмітат, сорбітанмоностеарат, сорбітантриолеат, цукрози пальмітат, цукрози стеарат, цукрози дистеарат, цукрози лаурат, глікохолева кислота, натрію гліхолат, холева кислота, натрію холат, натрію дезоксихолат, дезоксихолева кислота, натрію таурохолат, таурохолева кислота, натрію тауродезоксихолат, тауродезоксихолева кислота, соєвий лецитин, фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін, фосфатидилсерин, фосфатидилінозитол, ПЕГ 4000, ПЕГ 6000, ПЕГ 8000, ПЕГ 10000, ПЕГ 20000, конденсат алкілнафталінсульфонату/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат, натрію додецилбензолсульфонат, діізопропілнафталінсульфонат, еритрит дистеарат, конденсат нафталінсульфонату і формальдегіду, нонілфенолетоксилат (ПОЕ-30), тристирилфенолетоксилат, поліоксиетилен (ПОЕ-15) тверді алкіламіни, натрію алкілнафталінсульфонат, натрію алкілнафталінсульфонату конденсат, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропілнафталінсульфонат, натрію метилнафталінформальдегідсульфонат, натрію н-бутилнафталінсульфонат, тридецилового спирту етоксилат (ПОЕ-18), триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилат сульфат, біс (2гідроксиетил)алкіламіни жирного ряду. У бажаному варіанті здійснення цього винаходу подрібнююче середовище є матрицею, що, як правило, вважається безпечною фахівцями у фармацевтиці. В іншому бажаному варіанті здійснення цього винаходу комбінація двох і більше підходящих речовин (матриць), таких як перелічені вище, може використовуватися в якості подрібнюючого середовища для забезпечення покращених характеристик, таких як скорочення утворення щільного осаду, і зменшення розміру часток. Використання комбінації матриць може також представляти перевагу, якщо матриці мають різну розчинність, що дозволяє видаляти або частково видаляти одну з матриць, залишаючи іншу або частину іншої матриці для інкапсуляції або часткової інкапсуляції біологічно активного матеріалу. Іншим дуже бажаним аспектом представленого способу є включення в матрицю підходящого засобу, що полегшує розмел, для покращення характеристик помелу. Покращеними характеристиками помелу є, серед іншого, скорочення утворення щільного осаду і вищий ступінь видалення порошку із млина. Прикладами підходящих засобів, що полегшують розмелювання, служать поверхневоактивні речовини, полімери і неорганічні речовини, такі як двоокис кремнію (включаючи колоїдний двоокис кремнію), алюмінію силікати і глини. Існує широкий набір поверхнево-активних речовин, які можуть бути підходящими засобами, що полегшують розмелювання. Дуже бажаним є використання твердої поверхнево-активної речовини або поверхнево-активної речовини, яку можна зробити твердою. Переважно, поверхнево-активна речовина вибирається з наступних речовин: поліоксиетиленалкілові ефіри, поліоксиетиленстеарати, поліетиленгліколі (ПЕГ), полоксамери, полоксаміни, поверхневоактивні речовини на основі саркозину, полісорбати, аліфатичні спирти, алкіл- і арилсульфати, алкіл- і арилполіефірсульфонати та інші сульфатні поверхнево-активні речовини, поверхневоактивні речовини на основі триметиламонію, лецитин та інші фосфоліпіди, солі жовчних кислот, поліоксиетиленові похідні касторової олії, складні ефіри жирних кислот і поліоксиетиленсорбіту, складні ефіри жирних кислот і сорбіту, складні ефіри жирних кислот і цукрози, алкілглюкопіранозиди, алкілмальтопіранозиди, складні ефіри гліцерину і жирних кислот, алкілбензолсульфонові кислоти, алкілефіри карбонових кислот, алкіл- і арилефіри фосфорної кислоти, алкіл- і арилсульфати (складні ефіри), алкіл- і арилсульфонати (складні ефіри), складні ефіри алкілфенолів і фосфорної кислоти, складні ефіри алкілфенолів і сірчаної кислоти, алкіл- і арилфосфати, алкілполіцукриди, алкіламінетоксилати, конденсати алкілнафталінсульфонатів з формальдегідом, сульфосукцинати, лігносульфонати, цетоолеілового спирту етоксилати, конденсовані нафтралінсульфонати, диалкілсульфосукцинати, етоксильовані нонілфенолы, складні ефіри етиленгликоля, алкоксилати жирних спиртів, гідрогенізовані тверді алкіламіни, 26 UA 110772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 моноалкілсульфосукцинамати, нонілфенолетоксилати, натрію олеіл-N-метилтаурат, тверді алкіламіни, лінійні і розгалужені додецилбензолсульфонові кислоти. Переважно, поверхнево-активну речовину вибирають із наступних речовин: натрію лаурилсульфат, натрію стеарилсульфат, натрію цетилсульфат, натрію цетостеарилсульфат, натрію докузат, натрію дезоксихолат, натрієва сіль N-лауроїлсаркозину, гліцерилмоностеарат, гліцерин дистеарат, гліцерилпальмитостеарат, гліцерилбегенат, гліцерилкаприлат, гліцерилолеат, бензалконію хлорид, цетилтриметиламонію бромід, цетилтриметиламонію хлорид, цетримид, цетилпіридинію хлорид, цетилпіридинію бромід, бензетонію хлорид, ПЕГ 40 стеарат, ПЕГ 100 стеарат, полоксамер 188, полоксамер 338, полоксамер 407, поліоксил-2стеаріловий ефір, поліоксил-100-стеаріловий ефір, поліоксил-20-стеаріловий ефір, поліоксил10-стеаріловий ефір, поліоксил-20-цетиловий ефір, полісорбат 20, полісорбат 40, полісорбат 60, полісорбат 61, полісорбат 65, полісорбат 80, поліоксил-35-касторова олія, поліоксил-40касторова олія, поліоксил-60-касторова олія, поліоксил-100-касторова олія, поліоксил-200касторова олія, поліоксил-40-гідрогенізована касторова олія, поліоксил-60-касторова олія, поліоксил-100-гідрогенізована касторова олія, поліоксил-200-касторова олія, цетостеаріловий спирт, макрогель-15-гідроксистеарат, сорбітанмонопальмітат, сорбітанмоностеарат, сорбітантриолеат, цукрози пальмітат, цукрози стеарат, цукрози дистеарат, цукрози лаурат, глікохолева кислота, натрію гліхолат, холева кислота, натрію холат, натрію дезоксихолат, дезоксихолева кислота, натрію таурохолат, таурохолева кислота, натрію тауродезоксихолат, тауродезоксихолева кислота, соєвий лецитин, фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін, фосфатидилсерин, фосфатидилінозитол, ПЕГ 4000, ПЕГ 6000, ПЕГ 8000, ПЕГ 10000, ПЕГ 20000, конденсат алкілнафталінсульфонату/суміш лігносульфонатів, кальцію додецилбензолсульфонат, натрію додецилбензолсульфонат, діізопропілнафталінсульфонат, еритрит дистеарат, конденсат нафталінсульфонату і формальдегіду, нонілфенолетоксилат (ПОЕ-30), тристирилфенолетоксилат, поліоксиетилен (15) тверді алкіламіни, натрію алкілнафталінсульфонат, натрію алкілнафталінсульфонату конденсат, натрію алкілбензолсульфонат, натрію ізопропілнафталінсульфонат, натрію метилнафталінформальдегідсульфонат, натрію н-бутилнафталінсульфонат, тридецилового спирту етоксилат (ПОЕ-18), триетаноламінізодеканолфосфат (складний ефір), триетаноламтристирилфосфат (складний ефір), тристирилфенолетоксилат сульфат, біс (2гідроксиетил)алкіламіни жирного ряду. Переважно, полімер вибирають із наступного списку: полівінілпіролідони (ПВП), полівініловий спирт, полімери на основі акрилової кислоти та сополімери акрилової кислоти. Переважно, концентрація засобу, що сприяє розмелювання, вибирається з наступних діапазонів значень: 0,1-10 % (ваг./ваг.), 0,1-5 % (ваг./ваг.), 0,1-2,5 % (ваг./ваг.), 0,1-2 % (ваг./ваг.), 0,1-1 %, 0,5-5 % (ваг./ваг.), 0,5-3 % (ваг./ваг.), 0,5-2 % (ваг./ваг.), 0,5-1,5 %, 0,5-1 % (ваг./ваг.), 0,75-1,25 % (ваг./ваг.), 0,75-1 % і 1 % (ваг./ваг.). Розмелювальні тіла У способі, що є предметом цього винаходу, використовуються переважно хімічно інертні та тверді розмелювальні тіла. Використовуваний у цьому описі винаходу термін "хімічно інертні" означає, що розмелювальні тіла не вступають у хімічну реакцію з біологічно активним матеріалом або подрібнюючим середовищем. Як описувалися вище, розмелювальні тіла досить стійкі до розламу та ерозії в ході процесу розмелювання. Бажано, щоб розмелювальні тіла мали будь-яку з різноманітних гладких, правильної форми, плоских або скривлених поверхонь і не мали гострих або виступаючих країв. Наприклад, підходящі розмелювальні тіла можуть мати еліптичну, овальну, сферичну форму або форму прямого циліндра. Переважно, розмелювальні тіла мають форму, обрану з наступних (одну або кілька): бусини, кулі, сфери, палички, прямі циліндри, барабани або прямі напівциліндри (тобто прямі циліндри з напівсферичними торцями того ж радіуса, що й циліндр). Залежно від природи біологічно активного матеріалу і подрібнюючого середовища, розмелювальні тіла, бажано, мають середній діаметр часток (тобто "розмір часток") приблизно від 0,1 мм до 30 мм, більш бажано - приблизно від 1 мм до 15 мм, ще більш бажано - приблизно від 3 мм до 10 мм. Розмелювальні тіла можуть містити різні речовини, такі як кераміку, скло, метал або полімерні композиції певної форми. Підходящими розмелювальними тілами, як правило, є сферичні тіла, що мають, як правило, гарну твердість (тобто 60-70 за шкалою С при визначенні твердості за методом Роквелла), сферичність, стійкість до стирання, і вузький розподіл по розмірах, і можуть включати, наприклад, кульки, виготовлені з хромованої сталі марки 52100, нержавіючої сталі марки 316 або 440 або високовуглецевої сталі 1065. 27 UA 110772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Кращий керамічний матеріал може бути обраний, наприклад, із широкого спектра кераміки, бажано, такої, що має достатню твердість та міцність на розлам для запобігання сколів або розламів під час розмелювання, та досить високу густину. Підходящим значенням густини для 3 розмелювального середовища є густина в діапазоні приблизно від 1 до 15 г/см , бажано, 3 приблизно від 1 до 8 г/см . Кращий керамічний матеріал можна вибрати з наступних: стеатит, алюмінію оксид, цирконію оксид, цирконій-кремній діоксид, стабілізований ітрієм цирконію оксид, стабілізований магнієм цирконію оксид, нітрид кремнію, карбід кремнію, стабілізований кобальтом карбід вольфраму тгощо, а також, суміші зазначених речовин. Кращої скляним розмелювальним середовищем служать скляні кульки (наприклад, бусини), що мають вузький розподіл по діаметру, довговічні, і такі, що включають, наприклад, кульки з вапняно-силікатного скла, яке не містить свинцю, і боросилікатного скла. Кращим полімерним розмелювальним середовищем служать переважно пластикові кульки, виготовлені з матеріалу, який можна вибрати з різноманітних асортиментів полімерних смол, що мають достатню твердість і крихкість, що дозволяє уникати відколів і розламів під час розмелювання, і стійкість до стирання, що дозволяє звести до мінімуму стирання матеріалу розмелювальних тіл, що приводить до забруднення продукту, і які не мають таких домішок, як метали, розчинники та залишки мономерів. Бажані полімерні смоли можна вибрати, наприклад, з полістиролів з поперечними пов'язками, таких як полістирол, поперечно пов'язаний дивінілбензолом, сополімерів стиролу, поліакрилатів, таких як поліметилметакрилат, полікарбонатів, полиацеталей, полімерів і сополімерів вінілхлориду, поліуретанів, поліамідів, поліетиленів високої густини, поліпропіленів тощо. Використання полімерних розмелювальних тіл для подрібнювання матеріалів до часток дуже маленького діаметра (на відміну від механохімічного синтезу) описується, наприклад, у Патентах США №№ 5 478 705 і 5 500 331. Полімерні смоли, як правило, мають густину в 3 діапазоні приблизно від 0,8 до 3,0 г/см . Кращими є полімерні смоли з вищою густиною. Як альтернативу можна використовувати розмелювальне середовище у вигляді композитних часток, що містять щільне ядро, до якого кріпиться полімерна смола. Частки-ядра можна вибирати з речовин, відомих як придатні для виготовлення розмелювальних середовищ, таких як, наприклад, скло, оксид алюмінію, оксид цирконіюкремнію, оксид цирконію, нержавіюча сталь тощо. Переважно, густина ядра перевищує 3 приблизно 2,5 г/см . В одному з варіантів здійснення цього винаходу розмелювальне середовище виготовляється з феромагнітної речовини, що полегшує видалення забруднювачів, що виникають у результаті стирання подрібнюючого середовища, з використанням методики магнітного поділу. Кожний тип розмелювальних тіл має свої переваги. Наприклад, метали мають найвищу питому вагу, що підвищує ефективність подрібнювання за рахунок збільшення ударної енергії. Вартість металу змінюється від низкою до високої, але проблемою може виявитися забруднення остаточного продукту металом. Скло має перевагу з погляду низької вартості і доступності маленьких бусинок діаметром до 0,004 мм. Однак питома вага скла менше, ніж в інших матеріалів, і потрібно значно більше часу для розмелювання. Нарешті, кераміка має переваги з погляду високої зносостійкості і низкої здатності давати забруднення, простоти очищення та високої твердості. Сухе розмелювання У процесі сухого розмелювання за даним винаходом біологічно активний матеріал і подрібнююче середовище у вигляді кристалів, порошку тощо поєднують у підходящих співвідношеннях з великою кількістю розмелювальних тіл у камері помелу, що механічно струшують (з перемішуванням або без перемішування) з певною інтенсивністю протягом заздалегідь певного часу. Як правило, подрібнюючий апарат використовується для передачі моменту руху розмелювальним тілам при прикладанні зовнішніх зусиль струшування, у результаті чого в камері помелу здійснюються різні види поступального, обертального та зворотного руху її вмісту, або при прикладанні внутрішніх зусиль перемішування за допомогою обертової осі з лезами, пропелером або крильчаткою, або лопатями на кінці, або при використанні комбінації таких дій. Під час розмелювання, рух, що передається розмелювальним тілам, може привести до прикладання зусиль зсуву та до численних ударів і зіткнень значної інтенсивності між розмелювальними тілами та частками біологічного матеріалу і подрібнюючого середовища. На характер і інтенсивність сил, прикладених розмелювальними тілами до біологічно активного матеріалу і подрібнюваючого середовища, впливає широкий спектр параметрів обробки, включаючи тип подрібнюючого апарата, інтенсивність створюваних сил, кінематичні аспекти 28