Композиції для лікування раку

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної композиції у формі водного розчину для ін'єкцій, що містить 4-йод-3-нітробензамід, застосування композиції для лікування раку і вірусних захворювань та способу лікування раку і вірусних захворювань. UA 100852 C2 (12) UA 100852 C2 UA 100852 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки Даний винахід стосується композицій, застосовуваних для лікування раку, вірусних захворювань та інших хворобливих станів. Конкретніше, даний винахід стосується композицій, які полегшують застосування та біодоступність сполук ароматичного нітробензаміду. Рівень техніки Рак є серйозною загрозою сучасному суспільству. Ріст злоякісних пухлин, через їхні унікальні характеристики, є серйозним викликом для сучасної медицини. Їхні характеристики включають неконтрольовану проліферацію клітин, що викликає нерегульований ріст злоякісної тканини, здатність проникати в ближні та навіть віддалені тканини, відсутність диференціювання, відсутність зумовлюваних симптомів і, найбільш важливо, відсутність ефективної терапії та профілактики. Рак може розвиватися в будь-якій тканині та будь-якому органі в будь-якому віці. Етіологія раку не має чіткого визначення, але механізми, такі як генетична схильність, розлади, пов'язані з розривом хромосом, віруси, фактори навколишнього середовища та імунологічні розлади, пов'язані зі злоякісним ростом клітин і трансформацією. Рак охоплює велику категорію медичних станів, вражає мільйони людей у всьому світі. Ракові клітини можуть виникати практично в будь-якому органі і/або тканині тіла. Рак розвивається, коли клітини в частині тіла починають безконтрольно рости або диференціюватися. Всі типи раку починаються з безконтрольного росту аномальних клітин. Існує багато типів раку, включаючи рак молочної залози, легенів, яєчників, сечового міхура, простати, підшлункової залози, шийки матки і лейкемію. У цей час деякі з основних доступних методів лікування включають хірургію, променеву терапію та хіміотерапію. Хірургія часто є крайнім заходом і може мати серйозні наслідки. Наприклад, усі методи лікування раку яєчників можуть викликати безплідність. Деякі методи лікування раку шийки матки та раку сечового міхура можуть викликати безплідність і/або сексуальну дисфункцію. Хірургічні процедури, спрямовані на лікування раку підшлункової залози, можуть спричинити часткове або повне видалення підшлункової залози, і можуть нести в собі значні ризики для пацієнта. Хірургія раку молочної залози завжди включає видалення частини або всієї молочної залози. Деякі хірургічні процедури для лікування раку простати несуть у собі ризик нетримання сечі та імпотенції. Процедури, які призначають пацієнтам із раком легенів, часто спричиняють сильний післяопераційний біль, тому що ребра мають бути розрізані, щоб забезпечити доступ і видалити ракову тканину легенів. Крім того, пацієнти, які страждають на рак легенів та інше захворювання легенів, наприклад, емфізему або хронічний бронхіт, звичайно зазнають утруднення дихання після хірургії. Променева терапія має ту перевагу, що вбиває ракові клітини, але в той же час пошкоджує неракові тканини. Хіміотерапія включає введення різних протиракових лікарських засобів пацієнтові, але часто супроводжується серйозними побічними ефектами. У всьому світі у більш ніж 10 мільйонів людей діагностують рак щороку, і за прогнозами, їхнє число зросте до 15 мільйонів випадків на рік до 2020 року. Рак є причиною шести мільйонів смертей щороку, або 12 % від усіх смертей у світі. Усе ще залишається необхідність у способах, які можуть лікувати рак. Ці способи можуть бути основою для розробки фармацевтичних композицій, застосовуваних для профілактики та лікування раку у людини та інших ссавців. Вірусні інфекції також є серйозною загрозою здоров'ю людини у всьому світі. Інфекції вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), відомі як синдром набутого імунодефіциту (СНІД), у цей час є світовою загрозою здоров'ю. ВІЛ інфекції практично завжди смертельні через ослаблену імунорезистентність, що призводить до умовно-патогенних інфекцій, злоякісних утворень і неврологічних ушкоджень. Не існує ефективного лікування СНІД, крім як лікування умовно-патогенних інфекцій, пухлин та інших ускладнень. Доступні цитостатичні (AZT) і противірусні (ацикловір) лікарські засоби є дуже токсичними та спричиняють серйозні побічні реакції. Таким чином, було б дуже бажано мати ефективне та нетоксичне лікування вірусних інфекцій, зокрема, СНІД. Вірус простого герпесу типів 1 і 2 також є поширеною у всьому світі інфекцією. Вона може виникати у пацієнтів зі СНІД як одна з умовно-патогенних інфекцій. Штам типу 1 ВПГ (ВПГ-1) звичайно спричиняє лабіальний герпес, розташований на губах, кератит і запалення рогівки. ВПГ типу 2 звичайно розташований на та навколо ділянки геніталій і звичайно переноситься, у першу чергу, через прямий контакт із герпетичною виразкою або вогнищами. ВПГ-2 пов'язаний із розвитком раку матки. Вірус простого герпесу є дуже заразним і швидко та легко передається при контакті. Не існує специфічної терапії для цієї дуже болісної вірусної інфекції. Сучасне лікування інфекцій ВПГ 1 UA 100852 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 обмежене, насамперед, системним введенням зазначених вище противірусних лікарських засобів при відповідних побічних ефектах. Противірусні агенти, застосовувані для лікування ВПГ, є неселективними інгібіторами реплікації ВПГ, що вражають також реплікацію нормальних клітин. Тому при застосуванні в дозах, досить великих для деактивації всіх активних вірусів герпесу, схованих у чутливих гангліях, ці сполуки також можуть бути дуже руйнівними для реплікації ДНК клітини хазяїна. Таким чином, має бути бажаним мати доступне нетоксичне лікування інфекцій ВПГ. Цитомегаловірус (CMV), небезпечна супутня інфекція ВІЛ, являє собою підгрупу дуже заразних вірусів, які мають схильність до того, щоб існувати в латентному стані у людини. ЦМВ дуже поширені серед дорослого населення, і не менш ніж 90 % дорослих людей зазнавали та перенесли інфекції ЦМВ. ЦМВ звичайно присутні в рідинах тіла, таких як кров, лімфа, слина, сеча, фекалії, молоко, тощо. Інфекції ЦМВ можуть викликати викидень, передчасні пологи, післяпологову смерть від втрати крові, анемію, серйозні ушкодження печінки або ЦНС. Особливо небезпечними є інфекції ЦМВ, які вражають пацієнтів зі СНІД, де ЦМВ можуть викликати легеневі, шлунково-кишкові або ниркові ускладнення. Не існує конкретної терапії для ЦМВ. На відміну від ВПГ, ЦМВ стійкий до ацикловіру та до інших відомих противірусних лікарських засобів. Таким чином, було б дуже бажано мати доступний лікарський засіб, який ефективно інгібує інфекції ЦМВ. Був ідентифікований ряд протипухлинних лікарських засобів і противірусних засобів. Ці лікарські засоби включають нітро- і нітрозосполуки та їхні метаболіти, які є предметом патенту США № 5464871, виданого 7 листопада 1995, що називається "Aromatic Nitro and Nitroso Compounds and their Metabolites Useful as Anti-viral and Anti-tumor Agents", патенту США № 5670518, виданого 23 вересня 1997, що називається "Aromatic Nitro and Nitroso Compounds and their Metabolites Useful as Anti-viral and Anti-tumor Agents", патенту США № 6004978, виданого 21 грудня 1999, що називається "Methods of Treating Cancer with Aromatic Nitro and Nitroso Compounds and their Metabolites", описи яких включені в даний документ як посилання. Застосування сполук описане в даній галузі техніки як призначене для лікування аденокарцином молочної залози, протокових карцином молочних залоз, лімфоцитарної лейкемії, саркоми Капоші у пацієнтів зі СНІД з ослабленим імунітетом, і неопластичного росту, такого як неходжкінська лімфома, та первинних лімфом. Хоча було показано, що сполуки нітробензаміду застосовують як протипухлинні та противірусні агенти, сполуки є погано розчинними у воді. Для максимізації біодоступності сполуки часто бажано, щоб сполука мала добру розчинність у водному розчині. Поліпшена розчинність у водному розчині може підвищити біодоступність для багатьох способів доставки сполук, включаючи ін'єкції, пероральне введення або крізьшкірне введення, завдяки водній природі крові та інших водних рідин тіла. Суть винаходу Даний винахід в основному стосується фармацевтичних композицій ароматичних сполук нітробензаміду або їхніх метаболітів, і солюбілізаторів, що мають поліпшену розчинність. Конкретніше, він стосується фармацевтичних композицій, що містять нітросполуку 4-йод-3нітробензамід або його сіль, сольват, ізомер, таутомер, метаболіт, аналог або проліки, і солюбілізатори з поліпшеною розчинністю. Звичайно фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу має розчинність ароматичного бензаміду у водному розчині більш ніж у 1,5 рази вищу за розчинність ароматичного бензаміду в чистій воді; переважно, розчинність більш ніж у 2 рази вищу, більш переважно, розчинність більш ніж у 5 разів вищу, навіть більш переважно, розчинність більш ніж у 10 разів вищу, та найбільш переважно, розчинність більш ніж у 50 разів вищу. Найбільш переважно, розчинність є приблизно у 55 разів вищою. Приклади придатних солюбілізаторів включають, але не обмежені ними, Твін 80, глікофурол, гліцеринформальдегід і DMA. Інші типи солюбілізаторів включають Кремофор EL, 30 % Солютол і ПЕГ 400 (50 %). Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуку ароматичного нітробензаміду або його метаболіти, і солюбілізатор, де солюбілізатор містить олігосахарид. Кращим варіантом олігосахариду є циклічний олігосахарид, такий як циклодекстрин. Конкретніше, даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять нітросполуку 4йод-3-нітробензаміду або його сіль, сольват, ізомер, таутомер, метаболіт, аналог або проліки, і циклодекстрин. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуку ароматичного нітробензаміду або його метаболіти, і солюбілізатор, де солюбілізатор містить поверхнево-активну речовину. Конкретніше, він стосується фармацевтичних композицій, що 2 UA 100852 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 містять нітросполуку 4-йод-3-нітробензамід або його сіль, сольват, ізомер, таутомер, метаболіт, аналог або проліки, і поверхнево-активну речовину, що має поліпшену розчинність. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуку ароматичного нітробензаміду або його метаболіти, і солюбілізатор, де солюбілізатор містить співрозчинник. Конкретніше, він стосується фармацевтичних композицій, що містять нітросполуку 4-йод-3-нітробензаміду або його сіль, сольват, ізомер, таутомер, метаболіт, аналог або проліки, і співрозчинник, що має поліпшену розчинність. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуку ароматичного нітробензаміду або його метаболіти, і суміш (1) циклодекстрину та поверхневоактивної речовини, (2) циклодекстрину та співрозчинника, (3) поверхнево-активної речовини та співрозчинника, або (4) циклодекстрину, поверхнево-активної речовини та співрозчинника, що має поліпшену розчинність. Конкретніше, він стосується фармацевтичних композицій, що містять нітросполуку 4-йод-3-нітробензаміду або його сіль, сольват, ізомер, таутомер, метаболіт, аналог або проліки, і суміш (1) циклодекстрину та поверхнево-активної речовини, (2) циклодекстрину та співрозчинника, (3) поверхнево-активної речовини та співрозчинника, або (4) циклодекстрину, поверхнево-активної речовини та співрозчинника, що має поліпшену розчинність. Найкраща композиція містить 25 % бета-циклодекстрину та 10 мМ фосфату при pH 7,4. Даний винахід також стосується способів лікування пацієнтів, у яких є підозра на вірусне захворювання або рак, що включають лікування пацієнта фармацевтичною композицією, яка містить сполуку ароматичного нітробензаміду або його метаболіти, і солюбілізатор, де солюбілізатором є циклодекстрин, поверхнево-активна речовина, співрозчинник або суміш (1) циклодекстрину та поверхнево-активної речовини, (2) циклодекстрину та співрозчинника, (3) поверхнево-активної речовини та співрозчинника, або (4) циклодекстрину, поверхнево-активної речовини та співрозчинника. Даний винахід також стосується, конкретніше, способів лікування пацієнта фармацевтичною композицією, що містить нітросполуку 4-йод-3-нітробензаміду або його сіль, сольват, ізомер, таутомер, метаболіт, аналог або проліки, і солюбілізатор, де солюбілізатором є циклодекстрин, поверхнево-активна речовина, співрозчинник або суміш (1) циклодекстрину та поверхневоактивної речовини, (2) циклодекстрину та співрозчинника, (3) поверхнево-активної речовини та співрозчинника, або (4) циклодекстрину, поверхнево-активної речовини та співрозчинника. Даний винахід також стосується набору, що містить сполуку ароматичного нітробензаміду або метаболіт, і солюбілізатор, де солюбілізатором є циклодекстрин, поверхнево-активна речовина, співрозчинник або суміш (1) циклодекстрину та поверхнево-активної речовини, (2) циклодекстрину та співрозчинника, (3) поверхнево-активної речовини та співрозчинника, або (4) циклодекстрину, поверхнево-активної речовини та співрозчинника. Даний винахід, конкретніше, також стосується набору, що містить нітросполуку 4-йод-3нітробензаміду або його сіль, сольват, ізомер, таутомер, метаболіт, аналог або проліки, і солюбілізатор, де солюбілізатором є циклодекстрин, поверхнево-активна речовина, співрозчинник або суміш (1) циклодекстрину та поверхнево-активної речовини, (2) циклодекстрину та співрозчинника, (3) поверхнево-активної речовини та співрозчинника, або (4) циклодекстрину, поверхнево-активної речовини та співрозчинника. Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть застосовуватися для лікування різних видів раку, включаючи лейкемію, рак молочної залози, рак яєчників, рак легенів, рак сечового міхура, рак простати, рак підшлункової залози та рак шийки матки, а також інші типи раку, описані тут. Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу також можуть застосовуватися як противірусні агенти проти різних вірусів, включаючи вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), вірус простого герпесу (ВПГ) і цитомегаловірус (ЦМВ). Композицією відповідно до даного винаходу може бути поєднання двох або більше сполук, описаних тут, і/або поєднання двох або більше форм сполук, описаних тут. Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть бути композиціями, придатними для введення пацієнтові. Включення посилань Усі публікації та заявки на патенти, згадані в цьому описі, включені в даний опис як посилання у тому ж обсязі, в якому кожна окрема публікація або патент були конкретно та окремо включені як посилання. Стислий опис малюнків Нові ознаки винаходу наведені докладно у формулі винаходу. Краще розуміння ознак і переваг даного винаходу забезпечується наведеним нижче детальним описом, в якому 3 UA 100852 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 наведені ілюстровані варіанти, де застосовуються принципи даного винаходу, і прикладеними малюнками, в яких: На фіг. 1 наведений графік розчинності 4-йод-3-нітробензаміду у воді до концентрації гідроксипропіл-β-циклодекстрину (HPBCD; також позначеного як "HPβCD"). На фіг. 2 показана розчинність 4-йод-3-нітробензаміду ("БА") у воді до концентрації N, Nдиметилацетаміду/розчинів Capmul. На фіг. 3 показані результати тестування біодоступності Фази I і II досліджень на тваринах для інкапсульованих композицій БА. На фіг. 4 показана тенденція до насичення БА у напівтвердих зразках жиру протягом часу. На фіг. 5 показана біодоступність для декількох сполук БА у самок собак. На фіг. 6 показана біодоступність для декількох сполук БА у самців собак. На фіг. 7 показані профілі фармакокінетики (ФК) для БА зниженого розміру та метаболітів (IABM і IAБА) у собак після перорального (ПО) введення 60 мг/кг БА з лаурилсульфатом натрію (ЛСН). На фіг. 8 показані профілі фармакокінетики (ФК) для БА зниженого розміру та метаболітів (IABM і IAБА) у собак після перорального (ПО) введення 60 мг/кг БА з і без 1 % лаурилсульфату натрію (ЛСН). На фіг. 9 показана біодоступність гранульованого БА з 0 %, 1 % або 2 % ЛСН у самок собак. На фіг. 10 показана біодоступність гранульованого БА з 0 %, 1 % або 2 % ЛСН у самців собак. На фіг. 11 показані профілі фармакокінетики для БА та метаболітів у собак у пероральній дозі 60 мг/кг БА в мікронізованій формі або формі зниженого розміру. На фіг. 12 показане порівняння ФК профілів у собак БА та його метаболітів (IABM, IAБА), що вводяться або ВВ вливанням, або пероральною дозою БА (тонкоподрібненою з 2 % ЛСН). Пероральне введення БА пролонгує оброблення БА та його метаболітами у собак. Детальний опис винаходу Деякі описані тут варіанти включають фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули (Ia) , де R1, R2, R3, R4 і R5 незалежно вибрані з групи, що включає водень, гідрокси, аміно, нітро, йод, бром, фтор, хлор, (C1-C6) алкіл, (C1-C6) алкокси, (C3-C7) циклоалкіл і феніл, де щонайменше два з п'яти замісників R1, R2, R3, R4 і R5 завжди є воднем щонайменше один із п'яти замісників завжди є нітро, і щонайменше один замісник, розташований поряд із нітро, завжди є йодом, і фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізомери, таутомери, метаболіти, аналоги або проліки, і щонайменше один фармацевтично прийнятний солюбілізатор. У деяких варіантах солюбілізатор містить циклодекстрин, поверхнево-активну речовину, співрозчинник або суміші двох або більше з них. У деяких варіантах розчинність сполуки формули Ia є щонайменше приблизно в 1,5 рази вищою у порівнянні з розчинністю цієї сполуки в чистій воді. У деяких варіантах розчинність сполуки формули Ia є щонайменше приблизно в 2 рази вищою у порівнянні з розчинністю цієї сполуки в чистій воді. У деяких варіантах розчинність сполуки формули Ia є щонайменше приблизно в 5 разів вищою у порівнянні з розчинністю цієї сполуки в чистій воді. У деяких варіантах розчинність сполуки формули Ia є щонайменше приблизно в 10 разів вищою у порівнянні з розчинністю цієї сполуки в чистій воді. У деяких варіантах розчинність сполуки формули Ia є щонайменше приблизно в 50 разів вищою у порівнянні з розчинністю цієї сполуки в чистій воді. У деяких варіантах композицією є пероральна композиція, така як таблетка або капсула. У деяких варіантах композицією є парентеральна композиція, така як внутрішньовенна або внутрішньочеревинна ін'єкція. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (Ia) 4 UA 100852 C2 5 10 , де R1, R2, R3, R4 і R5 незалежно вибрані з групи, що включає водень, гідрокси, аміно, нітро, йод, бром, фтор, хлор, (C1-C6) алкіл, (C1-C6) алкокси, (C3-C7) циклоалкіл і феніл, де щонайменше два з п'яти замісників R1, R2, R3, R4 і R5 завжди є воднем щонайменше один із п'яти замісників завжди є нітро, і щонайменше один замісник, розташований поряд із нітро, завжди є йодом, та їхні фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізомери, таутомери, метаболіти, аналоги або проліки, і поверхнево-активну речовину. Композиція за винаходом, де поверхнево-активна речовина містить один або більше з: полоксамеру, полісорбату, поліетоксильованого тригліцериду, поліетоксильованої жирної кислоти або сполуки формули II або III: , 15 20 25 , де M є іоном металу, що має позитивний заряд m+, m є цілим числом 1, 2 або 3, і n є цілим числом від 1 до 11, і p є цілим числом від 1 до 10. У деяких варіантах поверхнево-активна речовина містить один або більше з: лаурилсульфату натрію, лауретсульфату натрію, Полісорбату 80, Полісорбату 20, Кремофору EL, Кремофору RH40, Полоксамеру 118 або Солютолу HS-15. У деяких варіантах композицією є пероральна композиція, така як таблетка або капсула. У деяких варіантах композицією є парентеральна композиція, така як внутрішньовенна або внутрішньочеревинна ін'єкція. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (Ia) , де R1, R2, R3, R4 і R5 незалежно вибрані з групи, що включає водень, гідрокси, аміно, нітро, йод, бром, фтор, хлор, (C1-C6) алкіл, (C1-C6) алкокси, (C3-C7) циклоалкіл і феніл, де щонайменше два з п'яти замісників R1, R2, R3, R4 і R5 завжди є воднем щонайменше один із п'яти замісників завжди є нітро, і щонайменше один замісник, розташований поряд із нітро, завжди є йодом, та їхні фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізомери, таутомери, метаболіти, аналоги або проліки, і циклодекстрин. У деяких варіантах циклодекстрин містить один або більше з гідроксипропіл-β-циклодекстрину, гідроксипропіл-β-циклодекстрину, і сульфобутилового ефіру β-циклодекстрину. У деяких варіантах композицією є пероральна 5 UA 100852 C2 композиція, така як таблетка або капсула. У деяких варіантах композицією є парентеральна композиція, така як внутрішньовенна або внутрішньочеревинна ін'єкція. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (Ia) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 , де R1, R2, R3, R4 і R5 незалежно вибрані з групи, що включає водень, гідрокси, аміно, нітро, йод, бром, фтор, хлор, (C1-C6) алкіл, (C1-C6) алкокси, (C3-C7) циклоалкіл і феніл, де щонайменше два з п'яти замісників R1, R2, R3, R4 і R5 завжди є воднем щонайменше один із п'яти замісників завжди є нітро, і щонайменше один замісник, розташований поряд із нітро, завжди є йодом, та їхні фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізомери, таутомери, метаболіти, аналоги або проліки, і співрозчинник. У деяких варіантах співрозчинник вибирають із групи, що включає етанол, глікофурол, гліцеринформальдегід, бензиловий спирт, ПЕГ 400, пропіленгліколь і N, N-диметилацетамід (ДМА) У деяких варіантах композицією є пероральна композиція, така як таблетка або капсула. У деяких варіантах композицією є парентеральна композиція, така як внутрішньовенна або внутрішньочеревинна ін'єкція. Спосіб лікування стану, вибраного з раку і вірусного захворювання, що включає лікування пацієнта, який, як припускають, має такий стан, фармацевтичною композицією, що включає сполуку формули (Ia) , де R1, R2, R3, R4 і R5 незалежно вибрані з групи, що включає водень, гідрокси, аміно, нітро, йод, бром, фтор, хлор, (C1-C6) алкіл, (C1-C6) алкокси, (C3-C7) циклоалкіл і феніл, де щонайменше два з п'яти замісників R1, R2, R3, R4 і R5 завжди є воднем щонайменше один із п'яти замісників завжди є нітро, і щонайменше один замісник, розташований поряд із нітро, завжди є йодом, та їхні фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізомери, таутомери, метаболіти, аналоги або проліки, і один або більше із групи, що включає: циклодекстрин, поверхнево-активну речовину та співрозчинник. У деяких варіантах сполуки формули Ia вводять перорально. У деяких варіантах сполуки формули Ia вводять парентерально. У деяких варіантах циклодекстрин вибраний із групи, що включає гідроксипропіл-β-циклодекстрин, гідроксипропіл-γ-циклодекстрин і сульфобутиловий ефір β-циклодекстрину. У деяких варіантах поверхнево-активну речовину вибирають із групи, що включає: Полісорбат 80, Полісорбат 20, Кремофор EL, Кремофор RH40, Полоксамер 118 і Солютол HS-15. У деяких варіантах співрозчинник вибирають із групи, що включає: етанол, глікофурол, гліцеринформальдегід, бензиловий спирт, ПЕГ 400, пропіленгліколь і N, N-диметилацетамід (ДМА). У деяких варіантах рак вибраний із групи, що включає рак кори надниркових залоз, рак заднього проходу, апластичну анемію, рак жовчних проток, рак сечового міхура, рак кісток, метастази в кістках, пухлини ЦНС, рак периферичної НС, рак молочної залози, хворобу Кастлемена, рак шийки матки, дитячу неходжкінську лімфому, рак прямої та товстої кишки, рак ендометрія, рак стравоходу, пухлини сімейства Ювінга, рак ока, рак жовчного міхура, карциноїдні пухлини шлунково-кишкового тракту, стромальні пухлини шлунково-кишкового тракту, гестаційну трофобластичну пухлину, волосатоклітинний лейкоз, хворобу Ходжкіна, саркому Капоші, рак нирок, рак гортані та підглоткової ділянки, гостру лімфоцитарну лейкемію, дитячу лейкемію, хронічну лімфоцитарну лейкемію, хронічну мієлоїдну лейкемію, рак печінки, рак легенів, карциноїдні пухлини легенів, неходжкінську лімфому, рак молочних залоз у чоловіків, злоякісну мезотеліому, плазмацитому, мієлодиспластичний синдром, мієлопроліферативні розлади, рак носової порожнини і навколоносової ділянки, рак носоглотки, нейробластому, рак ротової порожнини та ротоглоткової порожнини, остеосаркому, рак яєчників, рак підшлункової залози, рак статевого члена, пухлину гіпофіза, рак простати, ретинобластому, рабдоміосаркому, рак 6 UA 100852 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 слинної залози, саркому (рак м'яких тканин у дорослих), меланому шкіри, немеланомний рак шкіри, рак шлунка, рак яєчок, рак тимуса, рак щитовидної залози, саркому матки, рак піхви, рак вульви, макроглобулінемію Вальдестрема та ракові пухлини вірусного походження. У деяких варіантах композицією є пероральна композиція, така як таблетка або капсула. У деяких варіантах композицією є парентеральна композиція, така як внутрішньовенна або внутрішньочеревинна ін'єкція. У деяких варіантах наведений набір, що містить сполуку формули (Ia) , де R1, R2, R3, R4 і R5 незалежно вибрані з групи, що включає водень, гідрокси, аміно, нітро, йод, бром, фтор, хлор, (C1-C6) алкіл, (C1-C6) алкокси, (C3-C7) циклоалкіл і феніл, де щонайменше два з п'яти замісників R1, R2, R3, R4 і R5 завжди є воднем щонайменше один із п'яти замісників завжди є нітро, і щонайменше один замісник, розташований поряд із нітро, завжди є йодом, та їхні фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізомери, таутомери, метаболіти, аналоги або проліки, і циклодекстрин, поверхнево-активну речовину та співрозчинник, або їхні суміші. У деяких варіантах циклодекстрин вибирають із групи, що включає гідроксипропіл-β-циклодекстрин, гідроксипропіл-γ-циклодекстрин і сульфобутиловий ефір β-циклодекстрину. У деяких варіантах поверхнево-активну речовину вибирають із групи, що включає: Полісорбат 80, Полісорбат 20, Кремофор EL, Кремофор RH40, Полоксамер 118 і Солютол HS-15. У деяких варіантах співрозчинник вибирають із групи, що включає: етанол, глікофурол, гліцеринформальдегід, бензиловий спирт, ПЕГ 400, пропіленгліколь і N, Nдиметилацетамід (ДМА). У деяких варіантах композицією є пероральна композиція, така як таблетка або капсула. У деяких варіантах композицією є парентеральна композиція, така як внутрішньовенна або внутрішньочеревинна ін'єкція. У деяких варіантах наведений водний розчин, що містить сполуку формули (Ia) , де R1, R2, R3, R4 і R5 незалежно вибирають із групи, що включає водень, гідрокси, аміно, нітро, йод, бром, фтор, хлор, (C1-C6) алкіл, (C1-C6) алкокси, (C3-C7) циклоалкіл і феніл, де щонайменше два з п'яти замісників R1, R2, R3, R4 і R5 завжди є воднем щонайменше один із п'яти замісників завжди є нітро, і щонайменше один замісник, розташований поряд із нітро, завжди є йодом, та їхні фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізомери, таутомери, метаболіти, аналоги або проліки, і циклодекстрин, поверхнево-активну речовину та співрозчинник, або їхні суміші. У деяких варіантах наведена стандартна лікарська форма, що містить сполуку формули (Ia) , де R1, R2, R3, R4 і R5 незалежно вибирають із групи, що включає водень, гідрокси, аміно, нітро, йод, бром, фтор, хлор, (C1-C6) алкіл, (C1-C6) алкокси, (C3-C7) циклоалкіл і феніл, де щонайменше два з п'яти замісників R1, R2, R3, R4 і R5 завжди є воднем щонайменше один із п'яти замісників завжди є нітро, і щонайменше один замісник, розташований поряд із нітро, завжди є йодом, та їхні фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізомери, таутомери, метаболіти, аналоги або проліки, і щонайменше один фармацевтично прийнятний 7 UA 100852 C2 5 10 15 20 25 30 35 солюбілізатор. У деяких варіантах солюбілізатор включає поверхнево-активну речовину і, необов'язково, один або більше із циклодекстрину, співрозчинника, ліпіду або їхніх сумішей. У деяких варіантах розчинність сполуки становить щонайменше близько 1,5 рази від розчинності цієї сполуки в чистій воді. У деяких варіантах розчинність сполуки становить щонайменше близько 2 разів від розчинності цієї сполуки в чистій воді. У деяких варіантах розчинність сполуки становить щонайменше близько 5 разів від розчинності цієї сполуки в чистій воді. У деяких варіантах розчинність сполуки становить щонайменше близько 10 разів від розчинності цієї сполуки в чистій воді. У деяких варіантах розчинність сполуки становить щонайменше близько 50 разів від розчинності цієї сполуки в чистій воді. У деяких варіантах поверхневоактивною речовиною є одна або більше сполук формули II або III: , де M є іоном металу, що має позитивний заряд m+, m є цілим числом 1, 2 або 3, і n є цілим числом від 1 до 11, і p є цілим числом від 1 до 10. У деяких варіантах поверхнево-активна речовина містить один або більше полоксамерів, полісорбатів, поліетоксильований тригліцерид або поліетоксильовану жирну кислоту. Стандартна лікарська форма, де поверхнево-активну речовину вибирають із групи, що включає: Полісорбат 80, Полісорбат 20, Кремофор EL, Кремофор RH40, Полоксамер 118 і Солютол HS-15. У деяких варіантах композицією є пероральна композиція, така як таблетка або капсула. У деяких варіантах композицією є парентеральна композиція, така як внутрішньовенна або внутрішньочеревинна ін'єкція. Парентеральна фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (Ia) , де R1, R2, R3, R4 і R5 незалежно вибирають із групи, що включає водень, гідрокси, аміно, нітро, йод, бром, фтор, хлор, (C1-C6) алкіл, (C1-C6) алкокси, (C3-C7) циклоалкіл і феніл, де щонайменше два з п'яти замісників R1, R2, R3, R4 і R5 завжди є воднем щонайменше один із п'яти замісників завжди є нітро, і щонайменше один замісник, розташований поряд із нітро, завжди є йодом, та їхні фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізомери, таутомери, метаболіти, аналоги або проліки; циклодекстрин і воду. У деяких варіантах циклодекстрин вибирають із групи, що включає гідроксипропіл-β-циклодекстрин, гідроксипропіл-γциклодекстрин і сульфобутиловий ефір β-циклодекстрину. У деяких варіантах композиція також містить співрозчинник. У деяких варіантах співрозчинник вибирають із групи, що включає: етанол, глікофурол, гліцеринформальдегід, бензиловий спирт, ПЕГ 400, пропіленгліколь і N, Nдиметилацетамід (ДМА). Визначення "Сполука(и) нітробензаміду" означає сполуку формули (Ia) , 8 UA 100852 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де R1, R2, R3, R4 і R5 незалежно вибрані з групи, що включає водень, гідрокси, аміно, нітро, йод, бром, фтор, хлор, (C1-C6) алкіл, (C1-C6) алкокси, (C3-C7) циклоалкіл і феніл, де щонайменше два з п'яти замісників R1, R2, R3, R4 і R5 завжди є воднем щонайменше один із п'яти замісників завжди є нітро, і щонайменше один замісник, розташований поряд із нітро, завжди є йодом, та їхні фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізомери, таутомери, метаболіти, аналоги або проліки. R1, R2, R3, R4 і R5 також можуть бути галогенідом, таким як хлор, фтор або бром. "Розчинність" звичайно означає кількість сполуки, розчиненої в розчиннику. Придатні розчинники включають водні та неводні розчинники. Сполука "розчинена", якщо вона перебуває "у розчині", і не виділяється спонтанно з розчину з утворенням окремої фази. Для того, щоб бути розчиненою, сполука повинна повністю дисоціювати на молекулярному рівні, але вона має залишатися в розчині так, щоб бути ефективною для лікування хвороби або стану. Розчинена сполука може бути присутньою у міцелярній, емульгованій або ліпосомальній формі. Розчин з розчиненою сполукою звичайно є прозорим. "Погана розчинність" означає невелику кількість сполуки, розчинену в розчиннику. Погана розчинність не є абсолютним терміном, але залежить від кількості сполуки, яка необхідна для ефективного лікування хвороби або стану. Сполука є погано розчинною, якщо її розчинність нижча, ніж бажана для ефективного лікування хвороби або стану. "Поліпшена розчинність" означає вищу розчинність, ніж розчинність чистої сполуки нітробензаміду. Термін "лікування" та його граматичні еквіваленти, застосовувані тут, включають спробу досягнення терапевтичної користі і/або профілактичної користі. Під терапевтичною користю розуміють ліквідацію або полегшення основного захворювання, яке лікують. Наприклад, у пацієнта з раком терапевтична користь включає знищення або полегшення раку. Також терапевтична користь досягається при знищенні або полегшенні одного або більше з фізіологічних симптомів, пов'язаних з основним захворюванням, так, щоб у пацієнта спостерігалося поліпшення, незалежно від того, що пацієнт усе ще може страждати від основного захворювання. Наприклад, спосіб відповідно до даного винаходу може застосовуватися до, або композиція відповідно до даного винаходу може вводитися пацієнтові, що має ризик розвитку раку, або пацієнтові, що має один або більше фізіологічних симптомів таких станів, навіть якщо діагностика стану не проведена. Поліпшена розчинність у воді може бути корисною, тому що багато рідин тіла, таких як кров, основані на воді (водні), і тому лікарський засіб із більшою розчинністю буде володіти більшою біодоступністю. Хоча точна розчинність сполуки в чистій воді не дорівнює розчинності у водному розчині, такому як кров, розчинність композиції в чистій воді часто є хорошим показником розчинності в інших водних розчинах. У даному винаході наведені фармацевтичні композиції, що містять сполуки нітробензаміду, які мають поліпшену розчинність у воді. У кращому варіанті даного винаходу, фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу має розчинність ароматичного бензаміду у водному розчині більш ніж у 1,5 рази вищу за розчинність сполуки ароматичного бензаміду в чистій воді; переважно, має розчинність більш ніж у 2 рази вищу, більш переважно, має розчинність більш ніж у 5 разів вищу, навіть більш переважно, має розчинність більш ніж у 10 разів вищу, і найбільш переважно, має розчинність більш ніж у 50 разів вищу. Хоча звичайно бажана висока розчинність лікарського засобу, фахівець у даній галузі техніки зрозуміє, що існують інші міркування при одержанні фармацевтичної композиції, такі як в'язкість, стабільність, потенційна токсичність тощо, які можуть дати композиції зі зниженою розчинністю, які більш бажані для конкретної терапії або способу введення, тому що кількість доступного лікарського засобу достатня для застосування. Даний винахід дозволяє фармацевтові оптимізувати ці фактори. У даному винаході наведене застосування фармацевтичних композицій, що містять сполуки нітробензаміду, для лікування різних видів раку, включаючи лейкемію, рак молочної залози, рак яєчників, рак легенів, рак сечового міхура, рак простати, рак підшлункової залози та рак шийки матки, а також інших видів раку, таких як інші види раку молочної залози, включаючи протокову карциному молочної залози, інші форми лейкемії, включаючи гостру промієлотичну карциному периферичної кровоносної системи, рак яєчників, рак легенів, рак сечового міхура, рак простати, рак підшлункової залози та рак шийки матки, а також інші типи раку, описані тут. Було описано, що сполуки нітробензаміду мають селективну цитотоксичність до злоякісних ракових клітин, але не до незлоякісних ракових клітин. Див. Rice et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 9 UA 100852 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 89:7703-7707 (1992). В одному варіанті, фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть демонструвати більш селективну токсичність до пухлинних клітин у порівнянні з непухлинними клітинами. Було описано, що цитотоксичність сполук нітробензаміду та нітрозобензаміду підвищується при спільному введенні сульфоксіміну бутіоніну BSO у ракові клітини. Див. Mendeleyev et al., Biochemical Pharmacol. 50(5):705-714 (1995). Сульфоксімін бутіоніну (BSO) інгібує гамаглутамілцистеїнсинтетазу, ключовий фермент у біосинтезі глутатіону, який частково відповідає за резистентність клітин до хіміотерапії. Див. Chen et al., Chem Biol Interact. Apr 24; 111-112:26375 (1998). У винаході також наведені фармацевтичні сполуки, застосовувані для лікування раку через введення сполуки нітробензаміду в поєднанні з BSO. В одному аспекті даного винаходу наведена фармацевтична композиція, що містить сполуку нітробензаміду та олігосахарид. У даному описі олігосахаридом є сполука з двома або більше моносахаридами або одиницями цукру, які ковалентно зв'язані, особливо глікозидними зв'язками. Олігосахариди звичайно мають менше ніж 20 моносахаридів, звичайно від 3 до 6 моносахаридів. Олігосахариди можуть бути прямими або розгалуженими. Моносахаридом може бути, наприклад, тріоза, тетроза, пентоза, гексоза або гептоза. Кращими моносахаридами є гліцеральдегід, дигідроксіацетон, еритроза, треоза, арабіноза, ліксоза, рибоза, дезоксирибоза, ксилоза, рибулоза, ксилулоза, алоза, альтоза, галактоза, глюкоза, гулоза, ідоза, маноза, тагатоза, фруктоза, маногептулоза та седогептулоза. Олігосахаридом може бути, наприклад, мальтодекстрин. Кращим варіантом олігосахариду є циклічний олігосахарид, такий як циклодекстрин. Циклодекстрини являють собою циклічні вуглеводи, які одержують із крохмалю. Немодифіковані циклодекстрини відрізняються кількістю глюкопіранозних одиниць, з'єднаних разом у циліндричній структурі. Вихідні циклодекстрини містять 6, 7 або 8 глюкопіранозних одиниць і називаються альфа-, бета- і гама-циклодекстрин, відповідно. Кожна циклодекстриніва субодиниця має вторинні гідроксильні групи в положеннях 2 і 3, і первинну гідроксильну групу в положенні 6. Циклодекстрини можуть бути зображені як порожнисті зрізані конуси з гідрофільними зовнішніми поверхнями та гідрофобними внутрішніми порожнинами. У водних розчинах ці гідрофобні порожнини забезпечують укриті ділянки для гідрофобних органічних сполук, які можуть підходити повністю або частково за структурою до цих порожнин. Цей процес, відомий як комплексоутворення, може давати підвищену уявну розчинність у воді та стабільність комплексного лікарського засобу. Хімічна модифікація вихідних циклодекстринів (звичайно в гідроксильних групах) дає похідні іноді з поліпшеною безпекою, зберігаючи або поліпшуючи здатність циклодекстрину до комплексоутворення. Деякі кращі похідні циклодекстринів включають: похідні 2-гідроксипропілу, наприклад, гідроксипропіл-β-циклодекстрин (Kleptose® від Roquette) (HPBCD) і гідроксипропіл-γциклодекстрин (Cavamax W8® від Wacker), і похідні сульфоалкілового ефіру (SAE-CD), наприклад, сульфобутиловий ефір β-циклодекстрину (Captisol® від Cydex) (SBEBCD). SAE-CD являють собою клас негативно заряджених циклодекстринів, які варіюють за природою алкільного спейсера, форми солі, ступеня заміщення та вихідного циклодекстрину. Аніонний сульфобутиловий ефірний замісник значно поліпшує розчинність у воді вихідного циклодекстрину. Навпаки, нековалентне утворення комплексів з Captisol® циклодекстрином звичайно дозволяє одержати підвищену розчинність і стабільність лікарських засобів у водних розчинах. Краще масове співвідношення циклодекстрину до сполуки (Ia) становить від 1:100 до 5000:1. Кращою композицією є 1 г БА до 25 г циклодекстрину. Близько 25 % циклодекстрину є найкращим. Також може використовуватися циклодекстрин у кількості 40 %. Інший аспект даного винаходу включає фармацевтичну композицію, що містить сполуку нітробензаміду та поверхнево-активну речовину, яка має поліпшену розчинність у порівнянні з чистою сполукою нітробензаміду. Поверхнево-активними сполуками є сполуки, які мають поверхнево-активні властивості. Поверхнево-активні речовини є амфіфільними молекулами, які одержують хімічними методами або очищають із природних джерел або процесів. Вони можуть бути аніонними, катіонними, неіонними та цвітеріонними. Типові поверхнево-активні речовини описані в Emulsions: Theory and Practice, Paul Becher, Robert E. Krieger Publishing, Malabar, FIa., 1965; Pharmaceutical Dosage Forms: Dispersed Systems, Vol. I; Martin M. Rigear, Surfactants, і патенті США № 5595723. Можуть застосовуватися фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу, що містять поверхнево-активні речовини, які можуть бути емульсіями, суспензіями або іншими препаратами, наприклад, ліпосомальними препаратами. Що стосується ліпосомальних препаратів, можуть застосовуватися будь-які відомі методи одержання ліпосом для лікування 10 UA 100852 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 стану. Див., наприклад, Bangham et al., J. MoI. Biol, 23: 238-252 (1965) і Szoka et al., Proc Natl Acad. Sci 75: 4194-4198 (1978), включені у даний опис як посилання. Ліганди також можуть бути приєднані до ліпосом для спрямування цих композицій у конкретні місця дії. Поверхнево-активні речовини відповідно до даного винаходу також можуть бути змочувальним агентом (наприклад, лецитин, лізолецитин і/або довголанцюговий жирний спирт). Однією групою поверхнево-активних речовин відповідно до даного винаходу є неіонні поверхнево-активні речовини. Приклади корисних неіонних поверхнево-активних речовин включають полоксамери або плуроніки, які є синтетичними блокспівполімерами етиленоксиду та пропіленоксиду, що мають загальну структуру: H(OCH2CH2)a (OCH2CH2CH2)b(OCH2CH2)a OH. Наступні варіанти на основі значень a і b комерційно доступні від BASF Performance Chemicals (Parsippany, N J.) під торговою назвою Плуронік, і які складаються з групи поверхнево-активних речовин, позначених CTFA (Cosmetic, toiletry, and fragrance association) назвою Полоксамер 108, 188, 217, 237, 238, 288, 338, 407, 101, 105, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 212, 231, 282, 331, 401, 402, 185, 215, 234, 235, 284, 333, 334, 335 і 403. Для найчастіше застосовуваних полоксамерів 124, 188, 237, 338 і 407 значення a і b дорівнюють 12/20, 79/28, 64/37, 141/44 і 101/56, відповідно. Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу також можуть включати поверхнево-активну речовину Солютол HS-15, яка являє собою гідроксистеарат поліетиленгліколю 660 виробництва BASF. Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу також включають поверхневоактивні речовини, вибрані з групи неіонних поверхнево-активних речовин, які включають, без обмеження, складні ефіри жирної кислоти поліоксіетиленсорбітану, такі як Полісорбати 20, 60 і 80; алкілові ефіри поліоксіетилену, такі як Brij's (наприклад, BRIJ 97 або BRIJ 98 від ICI Surfactants), Кремофори (такі як Кремофор RH або Кремофор EL), Volpo (наприклад, VOLPО 10 і VOLPО 20 від Croda, Inc.) та їхні еквіваленти. Гідрофільно-ліпофільний баланс: Емпірична формула, застосовувана для позначення поверхнево-активних речовин. Його значення варіюється від 1 до 45, і у випадку неіонних поверхнево-активних речовин, від близько 1 до 20. Загалом, для ліпофільних поверхневоактивних речовин, ГЛБ становить менше 10, і для гідрофільних, ГЛБ більше 10. Придатні композиції включають Полісорбат 80 і 20 при 100 % і 10 %, розчини Кремофору при 10 %, і Солютол при 25 % і 30 %. Кращі поверхнево-активні речовини відповідно до даного винаходу включають поліетиленсорбітанмоноолеат (Полісорбат 80), поліоксіетилен [20] сорбітанмонолаурат (Полісорбат 20), Кремофор EL (BASF), Кремофор RH40 (BASF), Полоксамер 118 і Солютол HS15 (BASF). Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу також можуть містити співрозчинники. Співрозчинники є щонайменше частково змішуваними з водою і можуть забезпечувати підвищену розчинність сполуки нітробензаміду. У кращому варіанті, співрозчинник включає етанол, глікофурол, гліцеринформальдегід, бензиловий спирт, ПЕГ 400, пропіленгліколь або N, N-диметилацетамід (ДМА). Краще масове співвідношення співрозчинника до сполуки (Ia) у фармацевтичній композиції становить від 1:100 до 10000:1. Найкраще, від близько 1:50 до близько 1:250. Бажано, щоб фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу були біосумісними, що означає, що вони здатні виконувати функції в або на живому організмі в прийнятній манері, без аномальної токсичності або фізіологічних або фармакологічних ефектів. Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу включають суміші солюбілізаторів, що містять поєднання циклодекстринів, поверхнево-активних речовин і/або співрозчинників. Ці суміші можуть включати циклодекстрини та поверхнево-активні речовини, циклодекстрини та співрозчинники, поверхнево-активні речовини та співрозчинники, і суміші циклодекстринів, поверхнево-активних речовин і співрозчинників. Композиції також можуть містити суміші кожного типу солюбілізаторів, таких як більш ніж один тип циклодекстрину, більш ніж один тип поверхнево-активної речовини і/або більш ніж один тип співрозчинника. Кращі суміші солюбілізаторів включають етанол і ПЕГ 400, етанол і ПЕГ 400 та бензиловий спирт, глікоферол і ПЕГ 400, ДМА і ПЕГ 400, ДМА, етанол і ПЕГ 400, ДМА і Солютол HS-15, Полісорбат 80 та етанол, Полісорбат 20 та етанол, Полісорбат 80 і глікофурол, Полісорбат 20 і глікофурол, і Полісорбат 80 та етанол і ПЕГ 400. Композиції, способи введення та ефективні дози Інший аспект даного винаходу включає застосування фармацевтичних композицій як противірусне або протиракове лікування. Фармацевтичні композиції відповідно до даного 11 UA 100852 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 винаходу можуть бути у вигляді проліків і/або можуть бути взаємно перетворені у нітрозобензамідну форму in vivo після введення. Тобто, або нітробензамідна форма і/або нітрозобензамідна форма, або фармацевтично прийнятні солі можуть застосовуватися для одержання композиції для застосування відповідно до даного винаходу. Далі, у деяких варіантах сполука може застосовуватися в поєднанні з однією або більшою кількістю інших сполук, або в одній або більше різних формах. Наприклад, композиція може містити сполуки нітробензаміду та кислі форми у певних пропорціях, залежно від відносної активності кожного та передбачуваного застосування. Дві форми можуть бути поєднані разом, в одній лікарській формі, наприклад, в одному кремі, супозиторії, таблетці, капсулі або пакеті порошку, що розчиняється в напої; або кожна форма може бути виготовлена як окрема лікарська форма, наприклад, два креми, два супозиторії, дві таблетки, дві капсули, таблетка та рідина для розчинення таблетки, пакет порошку та рідини для розчинення порошку, тощо. Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть бути поєднані з іншими активними інгредієнтами. Дві сполуки і/або форми сполуки можуть бути виготовлені разом, в одній лікарській формі, наприклад, в одному кремі, супозиторії, таблетці, капсулі або пакеті порошку, що розчиняється в напої; або кожна форма може бути виготовлена як окрема лікарська форма, наприклад, два креми, два супозиторії, дві таблетки, дві капсули, таблетка та рідина для розчинення таблетки, пакет порошку та рідини для розчинення порошку, тощо. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає солі, які зберігають біологічну ефективність і властивості сполук, застосовуваних відповідно до даного винаходу, і які не є біологічно або іншим чином небажаними. Наприклад, фармацевтично прийнятна сіль не впливає на сприятливу дію сполуки відповідно до даного винаходу при лікуванні раку або вірусу. Типові солі включають солі неорганічних іонів, таких як іони натрію, калію, кальцію та магнію. Такі солі включають солі з неорганічними або органічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, метансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, оцтова кислота, фумарова кислота, бурштинова кислота, молочна кислота, мигдальна кислота, яблучна кислота, лимонна кислота, винна кислота або малеїнова кислота. Крім того, якщо сполуки, застосовувані відповідно до даного винаходу, містять карбоксигрупу або іншу кислотну групу, вони можуть бути перетворені на фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі з неорганічними або органічними основами. Приклади придатних основ включають гідроксид натрію, гідроксид калію, аміак, циклогексиламін, дициклогексиламін, етаноламін, діетаноламін і триетаноламін. Для перорального введення фармацевтичні сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути легко одержані поєднанням активної сполуки з фармацевтично прийнятними носіями, добре відомими в даній галузі техніки. Такі носії дозволяють формулювати сполуки відповідно до даного винаходу у вигляді таблеток, включаючи жувальні таблетки, пігулки, драже, капсули, пастилки, тверді льодяники, рідини, гелі, сиропи, суспензії, порошки, суспензії, еліксири, вафлі, тощо, для перорального введення пацієнтові, якого лікують. Такі композиції можуть містити фармацевтично прийнятні носії, включаючи тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильне водне середовище та різні нетоксичні органічні розчинники. Звичайно сполуки відповідно до даного винаходу додають у концентрації від приблизно 0,5 %, приблизно 5 %, приблизно 10 %, приблизно 20 % або від приблизно 30 % до приблизно 50 %, приблизно 60 %, приблизно 70 %, приблизно 80 % або приблизно 90 %, за масою, від загальної маси композиції пероральної лікарської форми, у кількості, достатній для одержання бажаної лікарської форми. Водна суспензія фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу може містити фармацевтично прийнятні наповнювачі, такі як суспендувальний агент (наприклад, метилцелюлоза), а також барвники, консерванти, смакові добавки, тощо. Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть бути включені в продукти харчування, наприклад, вершковий сир, масло, заправу для салату або морозиво, для поліпшення солюбілізації, введення і/або відповідності певним категоріям населення. Фармацевтичні препарати для перорального введення можуть бути одержані у вигляді твердого наповнювача, необов'язково з подрібненням одержаної суміші, і обробленням суміші гранул, після додавання придатних допоміжних агентів, за бажання, з одержанням таблеток або драже. Придатні наповнювачі включають, зокрема, наповнювачі, такі як цукри, включаючи лактозу, сахарозу, маніт або сорбіт, смакові добавки, препарати целюлози, такі як, наприклад, кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, картопляний крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію, і/або полівінілпіролідон (ПВП), за бажання, можуть бути додані розкладальні агенти, такі як поперечно-зшитий полівінілпіролідон, агар або альгінова кислота або її сіль, така як альгінат 12 UA 100852 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 натрію. Сполуки також можуть бути виготовлені у вигляді препаратів з уповільненим вивільненням. Драже можуть мати придатні покриття. З цією метою можуть застосовуватися концентровані розчини цукру, які необов'язково можуть містити аравійську камедь, тальк, полівінілпіролідон, гель карбопол, поліетиленгліколь і/або діоксид титану, лакові розчини та придатні органічні розчинники або суміші розчинників. Барвники або пігменти можуть бути додані в покриття для таблеток або драже для ідентифікації або характеристики різних поєднань доз активної сполуки. Фармацевтичні композиції, які можуть застосовуватися перорально, включають щільно насаджувані капсули, виготовлені з желатину, а також м'які запечатані капсули, одержані з желатину, і пластифікатор, такий як гліцерин або сорбіт. Щільно насаджувані капсули можуть містити активні інгредієнти в суміші з наповнювачем, таким як лактоза, зв'язувальні агенти, такі як крохмалі, і/або змащувальні агенти, такі як тальк або стеарат магнію, і, необов'язково, стабілізатори. У м'яких капсулах активні сполуки можуть бути розчинені або суспендовані в придатних рідинах, таких як жирні масла, рідкий парафін або рідкі поліетиленгліколі. Крім того, можуть бути додані стабілізатори. Всі композиції для перорального введення повинні бути в дозах, придатних для введення. Для ін'єкцій, інгібітори відповідно до даного винаходу можуть бути виготовлені у водних розчинах, переважно, у фізіологічно сумісних буферах, таких як розчин Хенка, розчин Рінгера або фізіологічний розчин. Такі композиції також можуть включати один або більше наповнювачів, наприклад, консерванти, солюбілізатори, наповнювачі, змащувальні агенти, стабілізатори, альбумін, тощо. Способи одержання композицій відомі в даній галузі техніки, наприклад, описані в Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Co, Easton, PA. Ці сполуки також можуть бути виготовлені для введення через слизові оболонки, для букального введення, для введення інгаляцією, для парентерального введення, для крізьшкірного введення та ректального введення. На додаток до описаних вище композицій, сполуки також можуть бути виготовлені як препарат депо. Такі препарати тривалої дії можуть вводитися імплантацією або крізьшкірним методом (наприклад, підшкірно або внутрішньом'язово), внутрішньом'язовою ін'єкцією або застосуванням крізьшкірних пластирів. Таким чином, наприклад, сполуки можуть бути виготовлені з придатними полімерними або гідрофобними матеріалами (наприклад, у вигляді емульсії в придатному маслі) або іонообмінними смолами, або у вигляді помірно розчинних похідних, наприклад, у вигляді помірно розчинної солі. Фармацевтичні композиції, придатні для застосування відповідно до даного винаходу, включають композиції, в яких активні інгредієнти присутні в ефективній кількості, тобто у кількості, ефективній для досягнення терапевтичної і/або профілактичної користі при щонайменше одному виді раку, описаному тут. Діюча кількість, ефективна для конкретного застосування, залежить від стану або станів, що лікують, стану пацієнта, композиції та способу введення, а також інших факторів, відомих фахівцям у даній галузі техніки. Визначення ефективної кількості сполуки нітробензаміду знаходиться в компетенції фахівця в даній галузі техніки, у світлі наведеного тут опису, і воно визначається звичайними методами оптимізації. Терапевтичне застосування інгібіторів PARP Типи раку У даному винаході наведені способи лікування певних типів раку або пухлин. Наприклад, типи раку включають рак кори надниркових залоз, рак заднього проходу, апластичну анемію, рак жовчних проток, рак сечового міхура, рак кісток, метастази в кістках, пухлини мозку ЦНС у дорослих, пухлини мозку ЦНС у дітей, рак молочної залози, хворобу Кастлемена, рак шийки матки, дитячу неходжкінську лімфому, рак прямої та товстої кишки (колоректальний), рак ендометрія, рак стравоходу, сімейство пухлин Ювінга, рак ока, рак жовчного міхура, шлунковокишкові карциноїдні пухлини, шлунково-кишкові стромальні пухлини, гестаційну трофобластичну хворобу, хворобу Ходжкіна, саркому Капоші, рак нирок, рак глотки та підглоткової ділянки, гостру лімфоцитарну лейкемію, гостру мієлоїдну лейкемію, дитячу лейкемію, хронічну лімфоцитарну лейкемію, хронічну мієлоїдну лейкемію, рак печінки, рак легенів, карциноїдні пухлини легенів, неходжкінську лімфому, рак молочної залози в чоловіків, злоякісну мезотеліому, мієломну хворобу, мієлодиспластичний синдром, рак носової порожнини та навколоносової ділянки, носоглотковий рак, нейробластому, рак ротової порожнини та ротоглоткової порожнини, остеосаркому, рак яєчників, рак підшлункової залози, рак статевого члена, пухлину гіпофіза, рак простати, ретинобластому, рабдоміосаркому, рак слинної залози, саркому (рак м'яких тканин у дорослих), меланомний рак шкіри, немеланомний рак шкіри, рак шлунка, рак яєчок, рак вилочкової залози, рак щитовидної залози, саркому матки, рак піхви, рак 13 UA 100852 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 вульви, макроглобулінемію Вальденстрема, пухлини вірусного походження та пухлини, пов'язані з вірусами. Карцинома щитовидної залози є найчастішою злоякісною пухлиною ендокринної системи. Карцинома щитовидної залози включає диференційовані пухлини (папілярні або фолікулярні) і низькодиференційовані пухлини (медулярні або анапластичні). Карциноми піхви включають плоскоклітинну карциному, аденокарциному, меланому та саркому. Рак яєчок широко розділений на семіномний і несеміномний типи. Тимоми являють собою епітеліальні пухлини вилочкової залози, які можуть бути або не бути численно інфільтровані не-неопластичними лімфоцитами. Термін тимома звичайно застосовують для опису новоутворень, які не показують виражену атипію епітеліального компонента. Епітеліальна пухлина вилочкової залози, яка демонструє чітко виражену цитологічну атипію та гістологічні характеристики, неспецифічні для вилочкової залози, відома як карцинома вилочкової залози (також відома як тимома типу C). Способи, наведені відповідно до даного винаходу, можуть включати введення сполук бензаміду в поєднанні з іншими терапіями. Вибір терапії, яка може проводитися разом з композиціями відповідно до даного винаходу, залежить, частково, від стану, що лікують. Наприклад, для лікування гострої мієлоїдної лейкемії сполука бензаміду з деяких варіантів даного винаходу може застосовуватися в поєднанні із променевою терапією, терапією моноклональними антитілами, хіміотерапією, трансплантацією кісткового мозку, генною терапією, імунотерапією або їхнім поєднанням. Рак молочної залози В одному аспекті, у винаході наведений спосіб лікування раку молочної залози, переважно, протокової карциноми в тканинах проток молочної залози. Існують деякі типи раку молочної залози, які можуть бути вилікувані способами відповідно до даного винаходу. Часточковий рак in situ і протокова карцинома in situ є видами раку молочної залози, який розвивається в часточках і протоках, відповідно, але не поширюється на жирову тканину, що оточує молочну залозу, або на інші ділянки тіла. Інфільтруючі (або інвазивні) часточкова та протокова карциноми являють собою види раку, які розвилися в часточках і протоках, відповідно, і поширюються на жирову тканину молочної залози і/або інші частини тіла. Інші види раку молочної залози, на які сприятливо діє лікування способами відповідно до даного винаходу, включають медулярні карциноми, колоїдні карциноми, тубулярні карциноми та запальний рак молочної залози. Методи лікування, доступні для пацієнтів із раком молочної залози, включають хірургію, імунотерапію, променеву терапію, хіміотерапію, ендокринну терапію або їхнє поєднання. Лампектомія та мастектомія є двома можливими хірургічними процедурами, доступними для пацієнтів із раком молочної залози. Хіміотерапія включає протипухлинні агенти для профілактики клітин від розмноження, проникнення, утворення метастазів і спричинення смерті пацієнта. Деякі лікарські засоби доступні для лікування раку молочної залози, включаючи цитотоксичні лікарські засоби, такі як доксорубіцин, циклофосфамід, метотрексат, паклітаксел, тіотепа, мітоксантрон, вінкристин або їхнє поєднання. Ендокринна терапія може бути ефективним лікуванням, при якому частина тканини молочної залози, що залишилася, зберігає ендокринну чутливість. Агенти, застосовувані для цієї терапії, включають тамоксифен, мегестрол ацетат, аміноглутетімід, флуоксиместерон, лейпролід, гозерелін і преднізон. Способи, наведені відповідно до даного винаходу, можуть чинити сприятливу дію на пацієнтів із раком молочної залози, через введення сполуки нітробензаміду, або поєднання введення сполуки нітробензаміду та хірургії, променевої терапії, хіміотерапії або ендокринної терапії. Рак яєчників В іншому аспекті у даному винаході наведений спосіб лікування раку яєчників, що включає епітеліальні пухлини яєчників. Переважно, у даному винаході наведений спосіб лікування раку яєчників, вибраного з аденокарциноми в яєчниках і аденокарциноми, яка мігрує з яєчників у черевну порожнину. Хірургія, імунотерапія, хіміотерапія, гормональна терапія, променева терапія або їхні поєднання є можливими методами лікування, доступними для раку яєчників. Деякі можливі хірургічні процедури включають зменшення об'єму та однобічну або двобічну оваріоектомію і/або однобічну або двобічну сальпінгоектомію. Протиракові лікарські засоби, які можуть застосовуватися, включають циклофосфамід, етопозид, альтретамін та іфосфамід. 14 UA 100852 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Гормональна терапія лікарським засобом тамоксифеном може застосовуватися для зменшення пухлин яєчників. Променева терапія може бути зовнішньою терапією спрямованим випромінюванням і/або брахітерапією. Способи відповідно до даного винаходу можуть чинити сприятливу дію на пацієнтів із раком яєчників, через введення сполуки нітробензаміду або поєднання введення сполуки нітробензаміду та хірургії, променевої терапії, хіміотерапії, ендокринної терапії або їхнього поєднання. Рак шийки матки В іншому аспекті, даний винахід стосується способу лікування раку шийки матки, переважно аденокарциноми в епітелії шийки матки. Існують два основні типи цього раку: плоскоклітинна карцинома та аденокарциноми. Перша складає близько 80-90 % усіх випадків раку шийки матки і розвивається там, де з'єднуються ектоцервікс (частина, найближча до піхви) та ендоцервікс (частина, найближча до матки). Остання розвивається в клітинах залоз, що виробляють слиз, в ендоцервіксі. Деякі типи раку шийки матки мають характеристики обох різновидностей і називаються аденосквамозними карциномами або змішаними карциномами. Основне лікування, доступне для раку шийки матки, включає хірургію, імунотерапію, променеву терапію та хіміотерапію. Деякі можливі хірургічні операції включають кріохірургію, гістеректомію та радикальну гістеректомію. Променева терапія для раку шийки матки включає зовнішню терапію спрямованим випромінюванням або брахітерапію. Протиракові лікарські засоби, які можуть вводитися як частина хіміотерапії для лікування раку шийки матки, включають цисплатин, карбоплатин, гідроксисечовину, іринотекан, блеоміцин, вінкристин, мітоміцин, іфосфамід, фторурацил, етопозид, метотрексат та їхні поєднання. Способи відповідно до даного винаходу можуть чинити сприятливу дію на пацієнтів із раком шийки матки, через введення сполуки нітробензаміду або поєднання введення сполуки нітробензаміду та хірургії, променевої терапії, хіміотерапії або їхнього поєднання. Рак простати В іншому аспекті, даний винахід стосується способів лікування раку простати, переважно, раку простати, вибраного з аденокарциноми або аденокарциноми, яка мігрує в кістки. Рак простати розвивається у чоловіків у простаті, яка оточує першу частину уретри. Простата включає декілька типів клітин, але 99 % пухлин є аденокарциномами, які розвиваються в залозистих клітинах, відповідальних за утворення сім'яної рідини. Хірургія, імунотерапія, променева терапія, кріохірургія, гормональна терапія та хіміотерапія є деякими видами лікування, доступними для пацієнтів із раком простати. Можливі хірургічні процедури для лікування раку простати включають радикальну залобкову простатектомію, радикальну промежинну простатектомію та лапароскопічну радикальну простатектомію. Деякі опції променевої терапії включають зовнішнє спрямоване опромінення, включаючи тривимірну узгоджену променеву терапію, променеву терапію з модульованою інтенсивністю та узгоджене протонне спрямоване опромінення. Брахітерапія (імплантація сімені або внутрішньотканинне опромінення) також є доступним методом лікування раку простати. Кріохірургія є ще одним можливим методом, застосовуваним для лікування локалізованих ракових клітин простати. Гормональна терапія, яку також називають андрогенною депривацією або андрогенним пригніченням, може застосовуватися для лікування раку простати. Доступні декілька методів цієї терапії, включаючи орхіектомію, при якій яєчка, в яких виробляється 90 % андрогенів, видаляють. Іншим методом є введення аналогів гормону, що виділяє лютеїнізуючий гормон (ГВЛГ), для зниження рівнів андрогенів. Доступні аналоги ГВЛГ включають лейпролід, госерелін, трипторелін і гістрелін. Також може вводитися антагоніст ГВЛГ, такий як абарелікс. Лікування анти-андрогенним агентом, який блокує активність андрогенів в організмі, є ще одним доступним методом лікування. Такі агенти включають флутамід, бікалутамід і нілутамід. Цю терапію звичайно поєднують із введенням аналога ГВЛГ або орхіектомією, що називається об'єднаною андрогенною блокадою (ОАБ). Хіміотерапія може застосовуватися, якщо пухлина простати поширилася за межі простати і гормональне лікування є неефективним. Протиракові лікарські засоби, такі як доксорубіцин, естрамустин, етопозид, мітоксантрон, вінбластин, паклітаксел, доцетаксел, карбоплатин і преднізон, можуть вводитися для уповільнення росту раку простати, зниження симптомів і поліпшення якості життя. Способи відповідно до даного винаходу можуть чинити сприятливу дію на пацієнтів із раком простати, через введення сполуки нітробензаміду або поєднання введення сполуки нітробензаміду та хірургії, променевої терапії, хіміотерапії, гормональної терапії або їхнього поєднання. 60 15 UA 100852 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Рак підшлункової залози У деяких варіантах наведені способи лікування раку підшлункової залози, переважно, раку підшлункової залози, вибраного з епітеліоїдної карциноми в тканинах проток підшлункової залози та аденокарциноми в протоках підшлункової залози. Найчастішим типом раку підшлункової залози є аденокарцинома, яка виникає у вистілці проток підшлункової залози. Можливе лікування, доступне для раку підшлункової залози, включає хірургію, імунотерапію, променеву терапію та хіміотерапію. Можливі опції хірургічного лікування включають дистальну або тотальну панкреатектомію та панкреатикодкоденектомію (процедуру Віппла). Променева терапія може бути опцією для пацієнтів із раком підшлункової залози, конкретніше, зовнішнє спрямоване опромінення, де опромінення сфокусоване на пухлині із застосуванням машини поза організмом. Іншою опцією є інтраопераційне опромінення електронним променем, що проводиться під час операції. Хіміотерапія може застосовуватися для лікування пацієнтів із раком підшлункової залози. Придатні протиракові лікарські засоби включають 5-фторурацил (5-ФУ), мітоміцин, іфосфамід, доксорубіцин, стрептозоцин, хлорозотоцин та їхні поєднання. Способи відповідно до даного винаходу можуть чинити сприятливу дію на пацієнтів із раком підшлункової залози, через введення сполуки нітробензаміду або поєднання введення сполуки нітробензаміду та хірургії, променевої терапії або хіміотерапії. Рак сечового міхура У деяких варіантах наведені способи лікування раку сечового міхура, переважно, карциноми "перехідних" клітин сечового міхура. Рак сечового міхура включає уротеліальні карциноми (карциноми "перехідних" клітин) або пухлини в уротеліальних клітинах, які вистилають сечовий міхур. Випадки раку сечового міхура, що залишилися, стосуються плоскоклітинних карцином, аденокарцином і дрібноклітинного раку. Існує декілька підтипів уротеліальних карцином, залежно від того, чи є вони інвазивними або не інвазивними, і чи є вони папілярними або плоскими. Не інвазивні пухлини знаходяться в уротелії, найвіддаленішому шарі сечового міхура, а інвазивні пухлини поширюються з уротелію в більш глибокі шари стінок м'язів сечового міхура людини. Інвазивні папілярні уротеліальні карциноми являють собою подовжені пальцеподібні проекції, які розгалужуються в порожнистий центр сечового міхура, а також ростуть назовні, у стінки сечового міхура. Не інвазивні папілярні уротеліальні пухлини ростуть у центр сечового міхура. Будучи неінвазивною, плоска уротеліальна пухлина (яку також називають плоскою карциномою in situ) належить до шару клітин, найближчого до внутрішньої порожнистої частини сечового міхура, інвазивна плоска уротеліальна карцинома проникає в більш глибокі шари сечового міхура, особливо в м'язовий шар. Для лікування раку сечового міхура може застосовуватися хірургія, променева терапія, імунотерапія, хіміотерапія або їхнє поєднання. Деякі можливі хірургічні опції включають трансуретральну резекцію, цистектомію або радикальну цистектомію. Променева терапія раку сечового міхура може включати зовнішнє спрямоване опромінення та брахітерапію. Імунотерапія є ще одним методом, який може застосовуватися для лікування пацієнта з раком сечового міхура. Звичайно вона проводиться внутрішньоміхурово, тобто введенням лікувального агента безпосередньо в сечовий міхур за допомогою катетера. Одним із методів є Bacillus Calmete-Guerin (БЦЖ), де бактерії, іноді застосовувані для протитуберкульозної вакцинації, вводять безпосередньо у сечовий міхур через катетер. Тіло видає імунну реакцію на бактерії, тим самим атакуючи та вбиваючи ракові клітини. Іншим методом імунотерапії є введення інтерферонів, глікопротеїнів, які модулюють імунну реакцію. Інтерферон альфа часто застосовують для лікування раку сечового міхура. Протиракові лікарські засоби, які можуть застосовуватися в хіміотерапії для лікування раку сечового міхура, включають тіотепа, метотрексат, вінбластин, доксорубіцин, циклофосфамід, паклітаксел, карбоплатин, цисплатин, іфосфамід, гемцитабін або їхні поєднання. Способи відповідно до даного винаходу можуть чинити сприятливу дію на пацієнтів із раком сечового міхура, через введення сполуки нітробензаміду або поєднання введення сполуки нітробензаміду та хірургії, променевої терапії, імунотерапії, хіміотерапії або їхніх поєднань. Гостра мієлоїдна лейкемія У деяких варіантах наведені способи лікування гострої мієлоїдної лейкемії (ГМЛ), переважно, гострої промієлотичної лейкемії периферичної крові. ГМЛ починається в кістковому мозку, але може поширюватися в інші частини тіла, включаючи лімфатичні вузли, печінку, селезінку, центральну нервову систему та яєчка. "Гостра" означає, що вона розвивається швидко та може призвести до смерті за відсутності лікування за декілька місяців. ГМЛ 16 UA 100852 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 характеризується незрілими клітинами кісткового мозку, звичайно гранулоцитами або моноцитами, які продовжують відтворюватися та акумулюватися. ГМЛ можна лікувати імунотерапією, променевою терапією, хіміотерапією, трансплантацією стовбурових клітин кісткового мозку або периферичної крові або їхнього поєднання. Променева терапія включає зовнішнє спрямоване опромінення та може мати побічні ефекти. Протиракові лікарські засоби, які можуть застосовуватися в хіміотерапії для лікування ГМЛ, включають цитарабін, антрациклін, антраценедіон, даунорубіцин, ідарубіцин, мітоксантрон, тіогуанін, вінкристин, преднізон, етопозид або їхні поєднання. Терапія моноклональними антитілами може застосовуватися для лікування пацієнтів із ГМЛ. Невеликі молекули або радіоактивні хімічні речовини можуть бути приєднані до цих антитіл до введення пацієнтові для забезпечення засобів знищення лейкемічних клітин в організмі. Моноклональне антитіло, гемтузумаб озогаміцин, який зв'язує CD33 у клітинах ГМЛ, може застосовуватися для лікування пацієнтів із ГМЛ, які не можуть переносити описані вище режими хіміотерапії. Трансплантація стовбурових клітин кісткового мозку або периферичної крові може застосовуватися для лікування пацієнтів із ГМЛ. Деякі можливі процедури трансплантації включають алогенні або аутогенні трансплантати. Способи відповідно до даного винаходу можуть чинити сприятливу дію на пацієнтів із лейкемією, через введення сполуки нітробензаміду або поєднання введення сполуки нітробензаміду та хірургії, променевої терапії, хіміотерапії або трансплантації. Існують інші типи лейкемії, які також можна лікувати способами, наведеними відповідно до даного винаходу, які включають, але не обмежені ними, гостру лімфоцитарну лейкемію, гостру мієлоїдну лейкемію, хронічну лімфоцитарну лейкемію, хронічну мієлоїдну лейкемію, волосатоклітинний лейкоз, мієлодисплазію та мієлопроліферативні розлади. Рак легенів У деяких варіантах наведені способи лікування раку легенів. Більшість випадків раку легенів є недрібноклітинним раком легенів (НДКРЛ), який складає приблизно 80-85 % усіх випадків раку легенів, і поділяється на плоскоклітинні карциноми, аденокарциноми та великоклітинні недиференційовані карциноми. Дрібноклітинний рак легенів складає 15-20 % випадків раку легенів. Лікування раку легенів включає хірургію, імунотерапію, променеву терапію, хіміотерапію, фотодинамічну терапію або їхні поєднання. Деякі можливі хірургічні опції для лікування раку легенів включають сегментарну або клиноподібну резекцію, лобектомію або пневмонектомію. Променева терапія може включати зовнішнє спрямоване опромінення або брахітерапію. Деякі протиракові лікарські засоби, які можуть застосовуватися в хіміотерапії для лікування раку легенів, включають цисплатин, карбоплатин, паклітаксел, доцетаксел, гемцитабін, вінорелбін, іринотекан, етопозид, вінбластин, гефітиніб, іфосфамід, метотрексат або їхні поєднання. Фотодинамічна терапія (ФДТ) може застосовуватися для лікування пацієнтів із раком легенів. Способи відповідно до даного винаходу можуть чинити сприятливу дію на пацієнтів із раком легенів, через введення сполуки нітробензаміду або поєднання введення сполуки нітробензаміду та хірургії, променевої терапії, хіміотерапії, фотодинамічної терапії або їхнього поєднання. Рак шкіри У деяких варіантах наведені способи лікування раку шкіри. Існує декілька типів раку, який починається у шкірі. Найчастішими типами є карцинома базальних епідермоцитів і плоскоклітинна карцинома, які є не меланомними типами раку шкіри. Сонячний кератоз є станом шкіри, який іноді розвивається у плоскоклітинну карциному. Не меланомні типи раку шкіри рідко поширюються в інші частини тіла. Меланома, найрідкісніший тип раку шкіри, найбільш імовірно проникає в прилеглі тканини та поширюється в інші частини тіла. Різні типи лікування доступні для пацієнтів із немеланомним і меланомним раком шкіри та сонячним кератозом, і включають хірургію, променеву терапію, хіміотерапію та фотодинамічну терапію. Деякі можливі хірургічні операції для лікування раку шкіри включають мікрографічну хірургію за Моосом, просте видалення, фільгурацію та кюретаж, кріохірургію, лазерну хірургію. Променева терапія може бути зовнішнім спрямованим опроміненням або брахітерапією. Інші типи лікування, які тестуються у клінічних випробуваннях, включають біологічну терапію або імунотерапію, хіміоімунотерапію, місцеву хіміотерапію фторурацилом і фотодинамічну терапію. Способи відповідно до даного винаходу можуть чинити сприятливу дію на пацієнтів із раком шкіри, через введення сполуки нітробензаміду або поєднання введення сполуки нітробензаміду та хірургії, променевої терапії, хіміотерапії, фотодинамічної терапії або їхнього поєднання. 17 UA 100852 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Рак очей, ретинобластома У деяких варіантах наведені способи лікування ретинобластоми ока. Ретинобластома є злоякісною пухлиною сітківки ока. Хоча ретинобластома може виникати в будь-якому віці, вона найчастіше виникає у маленьких дітей, звичайно у віці до 5 років. Пухлина може бути лише на одному оці або на обох очах. Ретинобластома звичайно виникає тільки в оці та не поширюється на прилеглі тканини або інші частини тіла. Лікування, яке спрямоване на вилікування пацієнта та профілактику зору, включає енуклеацію (хірургічне видалення ока), променеву терапію, кріотерапію, фотокоагуляцію, імунотерапію, термотерапію та хіміотерапію. Променева терапія може включати зовнішнє спрямоване опромінення або брахітерапію. Способи відповідно до даного винаходу можуть чинити сприятливу дію на пацієнтів із ретинобластомою ока, через введення сполуки нітробензаміду або поєднання введення сполуки нітробензаміду та хірургії, променевої терапії, кріотерапії, фотокоагуляції, термотерапії і хіміотерапії або їхнього поєднання. Рак очей, внутрішньоочна меланома У деяких варіантах наведені способи лікування внутрішньоочної (очної) меланоми. Внутрішньоочна меланома, рідкісний вид раку, є захворюванням, при якому ракові клітини знаходяться у частині ока, яку називають судинною оболонкою очного яблука. Судинна оболонка очного яблука включає райдужну оболонку, війкове тіло і хоріоїд. Внутрішньоочна меланома виникає найчастіше у людей середнього віку. Лікування внутрішньоочної меланоми включає хірургію, імунотерапію, променеву терапію та лазерну терапію. Хірургія є найбільш застосовуваним лікуванням внутрішньоочної меланоми. Деякі можливі хірургічні опції включають іридектомію, хоріоїдектомію, енуклеацію та екзентерацію орбіти. Променева терапія включає зовнішнє спрямоване опромінення або брахітерапію. Лазерна терапія може включати дуже потужний промінь світла, який руйнує пухлину, термотерапію або фотокоагуляцію. Способи відповідно до даного винаходу можуть чинити сприятливу дію на пацієнтів із внутрішньоочною меланомою, через введення сполуки нітробензаміду або поєднання введення сполуки нітробензаміду та хірургії, променевої терапії і лазерної терапії або їхнього поєднання. Рак ендометрія Деякі варіанти стосуються способів лікування раку ендометрія. Рак ендометрія включає рак, який починається в ендометрії, внутрішній вистилці матки. Деякі приклади раку матки та ендометрія включають, але не обмежені ними, аденокарциноми, аденоакантоми, аденосквамозні карциноми, папілярні серозні аденокарциноми, світлоклітинні аденокарциноми, саркоми матки, саркоми строми, злоякісні змішані мезодермальні пухлини та злоякісні лейоміоми. Способи відповідно до даного винаходу можуть чинити сприятливу дію на пацієнтів із раком ендометрія, через введення сполуки нітробензаміду або поєднання введення сполуки нітробензаміду та хірургії, променевої терапії, хіміотерапії, генної терапії, фотодинамічної терапії, антиангіогенезної терапії та імунотерапії або їхнього поєднання. Рак печінки У деяких варіантах наведені способи лікування первинного раку печінки (раку, який починається в печінці). Первинний рак печінки може виникати у дорослих і дітей. Різні типи лікування доступні для пацієнтів із первинним раком печінки. Вони включають хірургію, імунотерапію, променеву терапію, хіміотерапію та підшкірні ін'єкції етанолу. Типи хірургії, які можуть застосовуватися, включають кріохірургію, часткову гепатектомію, повну гепатектомію та високочастотну ампутацію. Променева терапія може включати зовнішнє спрямоване опромінення, брахітерапію, радіосенсибілізуючі засоби або радіомічені антитіла. Інші типи лікування включають гіпертермію та імунотерапію. Способи відповідно до даного винаходу можуть чинити сприятливу дію на пацієнтів із раком печінки, через введення сполуки нітробензаміду або поєднання введення сполуки нітробензаміду та хірургії, променевої терапії, хіміотерапії, підшкірних ін'єкцій етанолу, гіпертермії та імунотерапії або їхнього поєднання. Рак нирок У деяких варіантах наведений спосіб лікування раку нирок. Рак нирок (який також називають нирково-клітинним раком або нирковою аденокарциномою) є захворюванням, при якому злоякісні клітини знаходяться у вистилці канальців у нирках. Рак нирок може лікуватися хірургією, променевою терапією, хіміотерапією та імунотерапією. Деякі можливі хірургічні операції для лікування раку нирок включають часткову нефректомію, просту нефректомію та радикальну нефректомію. Променева терапія може включати зовнішнє спрямоване опромінення або брахітерапію. Трансплантат стовбурових клітин може застосовуватися для лікування раку нирок. 18 UA 100852 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Способи відповідно до даного винаходу можуть чинити сприятливу дію на пацієнтів із раком нирок, через введення сполуки нітробензаміду або поєднання введення сполуки нітробензаміду та хірургії, променевої терапії, хіміотерапії, імунотерапії та трансплантації стовбурових клітин або їхнього поєднання. Рак щитовидної залози У деяких варіантах наведені способи лікування раку щитовидної залози. Рак щитовидної залози є захворюванням, при якому ракові (злоякісні) клітини знаходяться у тканинах щитовидної залози. Чотири основні типи раку щитовидної залози включають папілярний, фолікулярний, медулярний та анапластичний. Рак щитовидної залози може лікуватися хірургією, імунотерапією, променевою терапією, гормональною терапією та хіміотерапією. Хірургія є найбільш застосовуваним лікуванням раку щитовидної залози. Деякі можливі хірургічні операції для лікування раку щитовидної залози включають лобектомію, субтотальну тиреоїдектомію, тотальну тиреоїдектомію та селективну лімфодисекцію. Променева терапія включає зовнішню променеву терапію або може вимагати поглинання рідини, яка містить радіоактивний йод. У гормональній терапії застосовуються гормони, які зупиняють ріст ракових клітин. При лікуванні раку щитовидної залози гормони можуть застосовуватися для зупинки вироблення тілом інших гормонів, які можуть викликати ріст ракових клітин. Способи відповідно до даного винаходу можуть чинити сприятливу дію на пацієнтів із раком щитовидної залози, через введення сполуки нітробензаміду або поєднання введення сполуки нітробензаміду та хірургії, променевої терапії, гормональної терапії та хіміотерапії або їхнього поєднання. Рак, пов'язаний зі СНІД Пов'язана зі СНІД лімфома У деяких варіантах наведені способи лікування пов'язаної зі СНІД лімфоми. Пов'язана зі СНІД лімфома є захворюванням, в якому злоякісні клітини утворюються в лімфатичній системі пацієнтів, які мають синдром набутого імунодефіциту (СНІД). СНІД викликається вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), який вражає та ослаблює імунну систему. Імунна система стає нездатною боротися з інфекціями та захворюваннями, які вражають організм. Люди з ВІЛ мають підвищений ризик розвитку інфекцій, лімфоми та інших видів раку. Лімфоми є видами раку, які вражають лейкоцити лімфатичної системи. Лімфоми діляться на два основні типи: ходжкінська лімфома і неходжкінська лімфома. Обидві, як ходжкінська, так і неходжкінська, лімфоми можуть виникати у пацієнтів зі СНІД, але неходжкінська лімфома є найбільш частою. Якщо пацієнт зі СНІД має неходжкінську лімфому, вона називається пов'язаною зі СНІД лімфомою. Неходжкінські лімфоми можуть бути безболісними (які ростуть повільно) або агресивними (які ростуть швидко). Пов'язана зі СНІД лімфома звичайно є агресивною. Три основні типи пов'язаної зі СНІД лімфоми включають дифузну велико-B-клітинну лімфому, B-клітинну імунобластну лімфому і дрібноклітинну нерозщеплювану лімфому. Лікування пов'язаної зі СНІД лімфоми об'єднує лікування лімфоми та лікування СНІД. Пацієнти зі СНІД мають ослаблену імунну систему, і лікування може викликати подальше її ушкодження. З цієї причини пацієнтів, які мають пов'язану зі СНІД лімфому, звичайно лікують більш низькими дозами лікарських засобів у порівнянні з пацієнтами, які не мають СНІД. Високоактивна антиретровірусна терапія (ВААРВТ) застосовується для уповільнення розвитку ВІЛ. Лікарські засоби для профілактики та лікування інфекцій, які можуть бути серйозними, також застосовуються. Пов'язані зі СНІД лімфоми можуть лікуватися хіміотерапією, імунотерапією, променевою терапією та хіміотерапією у високих дозах із трансплантацією стовбурових клітин. Променева терапія може включати зовнішнє спрямоване опромінення або брахітерапію. Пов'язані зі СНІД лімфоми можуть лікуватися терапією моноклональними антитілами. Способи відповідно до даного винаходу можуть чинити сприятливу дію на пацієнтів із пов'язаною зі СНІД лімфомою, через введення сполуки нітробензаміду або поєднання введення сполуки нітробензаміду та хіміотерапії, променевої терапії і хіміотерапії у високих дозах або їхнього поєднання. Саркома Капоші У деяких варіантах наведені способи лікування саркоми Капоші. Саркома Капоші є захворюванням, при якому ракові клітини знаходяться у тканинах під шкірою та слизовими мембранами, які вистилають рот, ніс та анус. Класична саркома Капоші звичайно виникає у старих людей єврейської, італійської або середземноморської націй. Цей тип саркоми Капоші повільно прогресує, іноді протягом від 10 до 15 років. Саркома Капоші може виникати у людей, які приймають імунодепресанти. Саркома Капоші у пацієнтів, які мають синдром набутого імунодефіциту (СНІД), називається епідемічною саркомою Капоші. Саркома Капоші у пацієнтів 19 UA 100852 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 зі СНІД звичайно поширюється швидше, ніж інші види саркоми Капоші, і часто знаходиться у багатьох частинах тіла. Саркома Капоші може лікуватися хірургією, хіміотерапією, променевою терапією та імунотерапією. Зовнішня променева терапія є найчастішим лікуванням саркоми Капоші. Деякі можливі хірургічні операції для лікування саркоми Капоші включають місцеве вирізання, фільгурацію та кюретаж, і кріотерапію. Способи відповідно до даного винаходу можуть чинити сприятливу дію на пацієнтів із саркомою Капоші, через введення сполуки нітробензаміду або поєднання введення сполуки нітробензаміду і хірургії, хіміотерапії, променевої терапії та імунотерапії або їхнього поєднання. Рак вірусного походження У деяких варіантах наведені способи лікування раку вірусного походження. Декілька відомих вірусів є очевидними або імовірними причинними факторами в етіології певних злоякісних утворень. Ці віруси звичайно є латентними або іноді можуть ставати хронічними інфекціями. Онкогенез, як припускають, пов'язаний із підвищеними рівнями вірусної активації в зараженому хазяїні, відображаючи сильну вірусну дозу або порушений імунний контроль. Основні віруснозлоякісні системи включають вірус гепатиту В (ВГВ), вірус гепатиту C (ВГС) і печінково-клітинну карциному; лімфотропний вірус людини типу 1 (ЛТВЛ-I) і Т-клітинну лейкемію/лімфому у дорослих; та папіломавірус людини (ПВЛ) і рак шийки матки. Загалом, ці злоякісні утворення виникають відносно рано, і звичайно досягають піка в середньому віці або раніше. Печінково-клітинна карцинома вірусного походження Звичайний взаємозв'язок між ВГВ і ВГС та печінково-клітинною карциномою або раком печінки встановлений через суттєві епідеміологічні докази. Очевидно, що обидва діють через хронічну реплікацію в печінці, викликаючи смерть клітин і наступну регенерацію. Різні типи лікування доступні для пацієнтів із раком печінки. Вони включають хірургію, імунотерапію, променеву терапію, хіміотерапію та підшкірні ін'єкції етанолу. Типи хірургії, які можуть застосовуватися, включають кріохірургію, часткову гепатектомію, повну гепатектомію та високочастотну ампутацію. Променева терапія включає зовнішнє спрямоване опромінення, брахітерапію, радіосенсибілізатори або радіомічені антитіла. Інші типи лікування включають гіпертермію та імунотерапію. Способи відповідно до даного винаходу можуть чинити сприятливу дію на пацієнтів із печінково-клітинною карциномою вірусного походження, через введення сполуки нітробензаміду або поєднання введення сполуки нітробензаміду і хірургії, променевої терапії, хіміотерапії, підшкірних ін'єкцій етанолу, гіпертермії та імунотерапії або їхнього поєднання. Т-Клітинна лейкемія/лімфома вірусного походження у дорослих Зв'язок між ЛТВЛ-I і Т-клітинною лейкемією у дорослих (ТЛД) чітко встановлений. На відміну від інших онкогенних вірусів, знайдених у світі, ЛТВЛ-I дуже обмежений у географічному плані, і переважно виявлений у південній Японії, на Карибських островах, у західній і центральній Африці та на Тихоокеанських островах. Докази причинного зв'язку включають моноклональну інтеграцію вірусного геному практично в усіх випадках ТЛД у носіїв. Фактори ризику для викликаних ЛТВЛ-I злоякісних утворень включають перинатальну інфекцію, високе вірусне навантаження та належність до чоловічої статі. Т-клітинна лейкемія у дорослих є раком крові та кісткового мозку. Стандартне лікування Тклітинної лейкемії/лімфоми у дорослих включає променеву терапію, імунотерапію та хіміотерапію. Променева терапія включає зовнішнє спрямоване опромінення або брахітерапію. Інші методи лікування Т-клітинної лейкемії/лімфоми у дорослих включають імунотерапію та хіміотерапію у високих дозах із трансплантацією стовбурових клітин. Способи відповідно до даного винаходу можуть чинити сприятливу дію на пацієнтів із Тклітинною лейкемією/лімфомою у дорослих, через введення сполуки нітробензаміду або поєднання введення сполуки нітробензаміду і променевої терапії, хіміотерапії, імунотерапії та хіміотерапії у високих дозах із трансплантацією стовбурових клітин або їхнього поєднання. Рак шийки матки вірусного походження Інфекція шийки матки папіломавірусом людини (ПВЛ) є найчастішою причиною раку шийки матки. Не у всіх жінок з інфекцією ПВЛ, однак, розвивається рак шийки матки. Рак шийки матки звичайно розвивається повільно, протягом часу. Перед появою раку в шийці матки клітини шийки матки проходять зміни, відомі як дисплазія, при яких у тканинах шийки матки починають з'являтися клітини, які не є нормальними. Пізніше починають рости ракові клітини та поширюватися глибше в шийку матки та оточуючі ділянки. Стандартне лікування раку шийки матки включає хірургію, імунотерапію, променеву терапію та хіміотерапію. Типи хірургії, які можуть застосовуватися, включають конізацію, повну гістеректомію, білатеральну сальпінгоофоректомію, радикальну гістеректомію, тазову евісцерацію, кріохірургію, лазерну 20 UA 100852 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хірургію та петельне електрохірургічне видалення. Променева терапія включає зовнішнє спрямоване опромінення або брахітерапію. Способи відповідно до даного винаходу можуть чинити сприятливу дію на пацієнтів із раком шийки матки у дорослих, через введення сполуки нітробензаміду або поєднання введення сполуки нітробензаміду та променевої терапії, хіміотерапії, або їхнього поєднання. Рак ЦНС Пухлини мозку та спинного мозку включають аномальний ріст тканин, що знаходяться всередині черепа або кістяного хребетного стовпа, які є первинними компонентами центральної нервової системи (ЦНС). Доброякісні пухлини є не раковими, а злоякісні пухлини є раковими. ЦНС розташована у твердих кістяних порожнинах (тобто черепі та хребетному стовпі), тому будь-який аномальний ріст, доброякісний або злоякісний, може спричиняти тиск на чутливі тканини і погіршувати функції. Пухлини, які виникають у мозку або спинному мозку, називаються первинними пухлинами. Більшість первинних пухлин викликається безконтрольним ростом у клітинах, які оточують і підтримують нейрони. У незначної кількості пацієнтів первинні пухлини можуть виникати зі специфічного генетичного захворювання (наприклад, нейрофіброматозу, туберозного склерозу) або при опроміненні або контакті з хімічними речовинами, що викликають рак. Причина більшості первинних пухлин залишається загадкою. Першим тестом для діагностики пухлин мозку та спинного мозку є неврологічне обстеження. Спеціальні методи одержання зображень (комп'ютерна томографія та магнітно-резонансне зображення, позитронна емісійна томографія) також застосовуються. Лабораторні тести включають ЕЕГ і спинномозкову пункцію. Біопсія, хірургічна процедура, при якій зразок тканини беруть із гаданої пухлини, допомагає лікарям діагностувати тип пухлини. Пухлини класифікуються відповідно до типу клітин, з яких походить пухлина. Найчастіше первинні пухлини мозку у дорослих виникають із клітин мозку, що називаються астроцитами, які складають гематоенцефалічний бар'єр і живлять центральну нервову систему. Ці пухлини називаються гліомами (астроцитома, анапластична астроцитома або мультиформна гліобластома) і становлять 65 % усіх первинних пухлин центральної нервової системи. Деякі з пухлин включають, але не обмежені ними, олігодендрогліому, епендимому, менінгіому, лімфому, невриному та медулобластому. Нейроепітеліальні пухлини ЦНС Астроцитарні пухлини, такі як астроцитома; анапластична (злоякісна) астроцитома, така як напівсферична, діенцефалічна, оптична, стовбура мозку, мозочкова; субепендимальна гігантоклітинна астроцитома; і плеоморфна ксантоастроцитома. Олігодендрогліальні пухлини, такі як олігодендрогліома і анапластична (злоякісна) олігодендрогліома. Пухлини епендимальних клітин, такі як епендимома; анапластична епендимома; міксопапілярна епендимома; і субепендимома. Змішані гліоми, такі як змішана олігоастроцитома; анапластична (злоякісна) олігоастроцитома, та інші (наприклад, епендимоастроцитоми). Нейроепітеліальні пухлини невизначеного походження, такі як полярна спонгіобластома; астробластома; і гліоматоз дрібних кровоносних судин. Пухлини хоріоїдного сплетення, такі як папілома хоріоїдного сплетення; і карцинома хоріоїдного сплетення (анапластична папілома хоріоїдного сплетення). Нейронні та змішані нейронні-гліальні пухлини, такі як гангліоцитома; диспластична гангліоцитома мозочка (Лермітт-Дюкло); гангліогліома; анапластична (злоякісна) гангліогліома; десмопластична дитяча гангліогліома, така як десмопластична дитяча астроцитома; центральна нейроцитома; дисембріопластична нейроепітеліальна пухлина; нюхова нейробластома (естезіонейробластома). Пухлини пінеальної паренхіми, такі як пінеоцитома; пінеобластома; і змішана пінеоцитома/пінеобластома. Пухлини з нейробластними або гліобластними елементами (ембріональні пухлини), такі як медулоепітеліома; прості нейроектодермальні пухлини з мультипотентним диференціюванням, такі як медулобластома; мозкові прості нейроектодермальні пухлини; нейробластома; ретинобластома; і епендимобластома. Інші пухлини ЦНС Пухлини ділянки турецького сідла, такі як аденома гіпофіза; карцинома гіпофіза; і краніофарингіома. Гемопоетичні пухлини, такі як первинні злоякісні лімфоми; плазмацитома; і гранулоцитарна саркома. Ембріональні пухлини, такі як гермінома; ембріональна карцинома; пухлина жовткового мішка (ендодермальна пухлина); хоріокарцинома; тератома; і змішані ембріональні пухлини. Пухлини оболонок мозку, такі як менінгіома; атипова менінгіома; і анапластична (злоякісна) менінгіома. Не-менінготеліальні пухлини оболонок мозку, такі як доброякісна мезенхімальна; злоякісна мезенхімальна; первинні меланоцитні ушкодження; гемопоетичні пухлини; і пухлини невизначеного гістогенезу, такі як гемангіобластома (капілярна гемангіобластома). Пухлини черепного та спинномозкового нервів, такі як шваннома (неврома, 21 UA 100852 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 неврилемома); нейрофіброма; злоякісна пухлина оболонки периферичного нерва (злоякісна шваннома), така як епітеліоїдна, дивергентна мезенхімальна або епітеліальна диференційована, і меланотична. Місцеві подовження з регіональних пухлин; такі як парагангліома (хемодектома); хордома; хондрома; хондросаркома; і карцинома. Метастатичні пухлини, некласифіковані пухлини та кісти, і пухлиноподібні ураження, такі як кіста кармана Ратке; епідермоїд; дермоїд; колоїдна кіста третього шлуночка; ентерогенна кіста; нейрогліальна кіста; гранульозно-клітинна пухлина (хористома, пітуїцитома); нейронна гамартома гіпоталамуса; назальна гліальна гертеротопія; і гранульома клітин плазми. Доступні хіміотерапевтичні агенти включають, але не обмежені ними, алкілувальні агенти, такі як Циклофосфамід, Іфосфамід, Мелфалан, Хлорамбуцил, BCNU, CCNU, Декарбазин, Прокарбазин, Бусульфан і Тіотепа; антиметаболіти, такі як Метотрексат, 5-Фторурацил, Цитарабін, Гемцитабін (Gemzar®), 6-меркаптопурин, 6-тіогуанін, Флударабін і Кладрибін; антрацикліни, такі як Даунорубіцин, Доксорубіцин, Ідарубіцин, Епірубіцин і Мітоксантрон; антибіотики, такі як Блеоміцин; камптотецини, такі як іринотекан і топотекан; таксани, такі як паклітаксел і доцетаксел; та сполуки платини, такі як Цисплатин, карбоплатин і оксаліплатин. Лікування включає хірургію, променеву терапію, імунотерапію, гіпертермію, генну терапію, хіміотерапію та поєднання радіації і хіміотерапії. Лікарі також можуть приписати стероїди для зниження набрякання всередині ЦНС. Способи відповідно до даного винаходу можуть чинити сприятливу дію на дорослих пацієнтів із раком ЦНС, через введення сполуки нітробензаміду або поєднання введення сполуки нітробензаміду та променевої терапії, хіміотерапії, або їхнього поєднання. Рак ПНС Периферична нервова система складається з нервів, які відгалужуються від мозку та спинного мозку. Ці нерви утворюють мережу зв'язку між ЦНС і частинами тіла. Периферична нервова система далі підрозділяється на соматичну нервову систему та автономну нервову систему. Соматична нервова система складається з нервів, які йдуть у шкіру і м'язи та залучені у свідому діяльність. Автономна нервова система складається з нервів, які пов'язують ЦНС із вісцеральними органами, такими як серце, шлунок і кишечник. Вони опосередковують несвідому діяльність. Невроми слухового нерва є доброякісними волокнистими утвореннями, які виникають із балансового нерва, який також називають восьмим черепним нервом або присінковозавитковим нервом. Ці пухлини є незлоякісними, тобто вони не поширюються або не дають метастази в інші частини тіла. Розташування цих пухлин знаходиться глибоко в черепній коробці, поряд із життєво важливими мозковими центрами в стовбурі мозку. При збільшенні пухлин вони включають прилеглі структури, які забезпечують життєво важливі функції. У більшості випадків ці пухлини ростуть повільно, протягом декількох років. Злоякісна пухлина оболонки периферичного нерва (ЗПОПН) є злоякісним дублікатом доброякісних пухлин м'яких тканин, таких як нейрофіброми та шванноми. Вони в основному виникають у глибині м'яких тканин, поряд із нервовим стовбуром. Більшість місць включає сідничний нерв, плечове сплетення та крижове сплетення. Найчастішим симптомом є біль, що звичайно вимагає біопсії. Вона є рідкісною, агресивною та летальною орбітальною пухлиною, яка звичайно виникає із сенсорних відгалужень трійчастого нерва у дорослих. Злоякісна пухлина ПНС поширюється вздовж нервів і залучає головний мозок, і більшість пацієнтів вмирають протягом 5 років після клінічної діагностики. ЗПОПН може бути класифікована на три основні категорії з епітеліоїдними, мезенхімальними або гландулярними характеристиками. Деякі ЗПОПН включають, але не обмежені ними, підшкірну злоякісну епітеліоїдну шванному із хрящовим диференціюванням, гландулярну злоякісну шванному, злоякісну пухлину оболонки периферичного нерва з периневральним диференціюванням, шкірну епітеліоїдну злоякісну пухлину оболонки нерва зі стрижнеподібними характеристиками, поверхневу епітеліоїдну ЗПОПН, тритонову пухлину (ЗПОПН із рабдоміобластомним диференціюванням), шванному з рабдоміобластомним диференціюванням. Рідкісні випадки ЗПОПН включають множинні саркоматозні типи тканин, особливо остеосаркому, хондросаркому та ангіосаркому. Вони іноді не відрізняються від злоякісної мезенхімоми м'якої тканини. Інші типи раку ПНС включають, але не обмежені ними, злоякісну волокнисту цитому, злоякісну волокнисту гістіоцитому, злоякісну менінгіому, злоякісну мезотеліому та злоякісну змішану пухлину Мюллеріана. Лікування включає хірургію, променеву терапію, імунотерапію, хіміотерапію та поєднання радіації і хіміотерапії. 22 UA 100852 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Способи відповідно до даного винаходу можуть чинити сприятливу дію на пацієнтів із раком ПНС, через введення сполуки нітробензаміду або поєднання введення сполуки нітробензаміду та променевої терапії, хіміотерапії або їхніх поєднань. Рак ротової порожнини та ротоглоткової ділянки Лікування пацієнтів із раком ротової порожнини та ротоглоткової ділянки залишається завданням великої складності. Рак, такий як рак підглоткової ділянки, рак гортані, рак носоглотки, рак ротоглотки та подібні, лікують хірургією, імунотерапією, хіміотерапією, поєднанням хіміотерапії та променевої терапії. Етопозид та актиноміцин D, два широко застосовувані онкологічні агенти, які інгібують топоізомеразу II, не можуть подолати гематоенцефалічний бар'єр у корисних кількістках. Способи відповідно до даного винаходу можуть чинити сприятливу дію на пацієнтів із раком ротової порожнини та ротоглоткової порожнини, через введення сполуки нітробензаміду або поєднання введення сполуки нітробензаміду та променевої терапії, хіміотерапії або їхніх поєднань. Рак шлунка Рак шлунка є результатом зміни клітин у вистилці шлунка. Існують три типи раку шлунка: лімфоми, шлункові стромальні пухлини та карциноїдні пухлини. Лімфоми включають типи раку тканини імунної системи, яка іноді знаходиться в стінках шлунка. Шлункові стромальні пухлини розвиваються із тканин стінок шлунка. Карциноїдні пухлини включають пухлини клітин, що виробляють гормони в шлунку. Причини раку шлунка досі обговорюються. Поєднання спадковості та факторів навколишнього середовища (дієти, паління, тощо) вважаються одними із причин. Відомі підходи до лікування включають хірургію, імунотерапію, хіміотерапію, променеву терапію, поєднання хіміотерапії та променевої терапії або біологічну терапію. Способи відповідно до даного винаходу можуть чинити сприятливу дію на пацієнтів із раком шлунка, через введення сполуки нітробензаміду або поєднання введення сполуки нітробензаміду та променевої терапії, хіміотерапії або їхніх поєднань. Рак яєчок Рак яєчок звичайно включає рак, який розвивається в одному або обох яєчках у молодих чоловіків. Рак яєчок розвивається в певних клітинах, відомих як зародкові клітини. 2 основні типи пухлин зародкових клітин (ПЗК), які виникають у чоловіків, включають семіноми (60 %) і несеміноми (40 %). Пухлини також можуть виникати в тканинах, що підтримують і виробляють гормони, або стромі яєчок. Такі пухлини відомі як гонадні стромальні пухлини. 2 основні типи включають пухлини лейдіговських клітин і пухлини клітин Сертолі. Вторинні пухлини яєчок включають такі, які починаються в інших органах і потім поширюються на яєчка. Лімфома є найчастішою вторинною пухлиною яєчок. Відомі підходи до лікування включають хірургію, імунотерапію, хіміотерапію, променеву терапію, поєднання хіміотерапії та променевої терапії або біологічну терапію. Лікарські засоби, застосовувані звичайно для лікування раку яєчок, включають Platinol (цисплатин), Vepesid або VP-16 (етопозид) і Blenoxane (блеоміцину сульфат). Крім того, може застосовуватися Ifex (іфосфамід), Velban (вінбластину сульфат) та інші. Способи відповідно до даного винаходу можуть чинити сприятливу дію на пацієнтів із раком яєчок, через введення сполуки нітробензаміду або поєднання введення сполуки нітробензаміду та променевої терапії, хіміотерапії або їхніх поєднань. Рак вилочкової залози Вилочкова залоза є маленьким органом, розташованим у верхній/передній частині грудей, від основи горла до передньої частини серця. Вилочкова залоза містить 2 типи клітин, тимічні епітеліальні клітини та лімфоцити. Тимічні епітеліальні клітини можуть утворювати тимоми та тимічні карциноми. Лімфоцити, що знаходяться у вилочковій залозі або в лімфатичних вузлах, можуть ставати злоякісними та розвиватися в рак, який називають хворобою Ходжкіна та неходжкінськими лімфомами. Вилочкова залоза також містить інші, менш поширені типи клітин, які називають клітинами Кульчицкого, або нейроендокринні клітини, які звичайно виділяють певні гормони. Ці клітини можуть утворювати ракові пухлини, які називають карциноїдами або карциноїдними пухлинами, які часто виділяють однаковий тип гормонів і схожі на інші пухлини, що виникають у нейроендокринних клітинах у всьому тілі. Відомі підходи до лікування включають хірургію, імунотерапію, хіміотерапію, променеву терапію, поєднання хіміотерапії та променевої терапії або біологічну терапію. Протиракові лікарські засоби, які застосовуються в лікуванні тимом і тимічних карцином, включають доксорубіцин (адріаміцин), цисплатин, іфосфамід і кортикостероїди (преднізон). Часто ці лікарські засоби дають у поєднанні для підвищення їхньої ефективності. Поєднання, 23 UA 100852 C2 5 10 застосовувані для лікування раку вилочкової залози, включають цисплатин, доксорубіцин, етопозид і циклофосфамід, і поєднання цисплатину, доксорубіцину, циклофосфаміду та вінкристину. Способи відповідно до даного винаходу можуть чинити сприятливу дію на пацієнтів із раком вилочкової залози, через введення сполуки нітробензаміду або поєднання введення сполуки нітробензаміду та променевої терапії, хіміотерапії або їхніх поєднань. Приклади Приклад 1 Базова розчинність 4-йод-3-нітробензаміду у воді, кислоті, основі та хлориді натрію Надлишок 4-йод-3-нітробензаміду ("БА") врівноважують протягом ночі (>16 годин) при 25 °C в очищеній воді, 0,01 М HCl (pH 2), 0,01 М NaOH (pH 13) і 0,9 % NaCl. Після розведення розчинність лікарського засобу вимірюють ВЕРХ. Результати розчинності лікарського засобу показані в таблиці 1. Таблиця 1 Середовище Очищена вода 0,01 M HCl (pH 2) 0,01 M NaOH (pH 13) 0,9 % NaCl 5 % глюкоза (5GW) Розчинність (мг/мл) 0,182 0,179 0,181 0,164 0,173 15 20 25 Як можна бачити з таблиці 1, розчинність БА у воді без солюбілізатора 0,2 мг/мл. З метою розрахунку поліпшення розчинності БА у воді 0,2 мг/мл беруть як базову розчинність БА, і тестують різні солюбілізатори. Приклад 2 Розчинність 4-йод-3-нітробензаміду у воді з циклодекстрином Надлишок 4-йод-3-нітробензаміду ("БА") врівноважують протягом ночі (>16 годин) при 25 °C у розчинах очищеної води, що містять різні концентрації циклодекстринів, включаючи гідроксипропіл-β-циклодекстрин (Kleptose® від Roquette) (HPBCD), сульфобутиловий ефір βциклодекстрину (Captisol® від Cydex) (SBEBCD) і гідроксипропіл-γ-циклодекстрин (Cavamax W8® від Wacker) (HPGCD). Після розведення розчинність лікарського засобу вимірюють ВЕРХ. Результати розчинності лікарського засобу показані в таблиці 2. Крива розчинності по відношенню до концентрації HPBCD показана на фіг. 1. Таблиця 2 Солюбілізатор Немає HPBCD HPBCD HPBCD HPBCD HPGCD SBEBCD 30 35 Рівень 0% 10 % 20 % 25 % 40 % 25 % 25 % Розчинність (мг/мл) 0,182 4,860 9,965 11,465 12,769 0,272 11,036 Поліпшення 1,0 26,7 54,8 63,0 70,2 1,5 60,6 Приклад 3 Розчинність 4-йод-3-нітробензаміду у воді з поверхнево-активними речовинами Надлишок 4-йод-3-нітробензаміду врівноважують протягом ночі (>16 годин) при 25 °C у розчинах очищеної води, що містять різні концентрації поверхнево-активних речовин: поліетиленсорбітанмоноолеату (Полісорбат 80), поліоксіетилен [20] сорбітанмоноолеату (Полісорбат 20), Кремофору EL (BASF), Кремофору RH40 (BASF), Полоксамеру 118 і Солютолу HS-15 (BASF). Після розведення розчинність лікарського засобу вимірюють ВЕРХ. Результати розчинності лікарського засобу показані в таблиці 3. 24 UA 100852 C2 Таблиця 3 Солюбілізатор Полісорбат 80 Полісорбат 20 Полісорбат 80 Полісорбат 20 Кремофор EL Кремофор RH40 Полоксомер 118 Солютол HS 15 Солютол HS 15 5 Рівень 100 % 100 % 10 % 10 % 10 % 10 % 10 % 25 % 30 % Розчинність (мг/мл) 16,89 10,85 3,12 3,66 3,50 3,37 0,43 6,55 7,46 Поліпшення 92,8 59,6 17,2 20,1 19,2 18,5 2,4 36,0 41,0 Приклад 4 Розчинність 4-йод-3-нітробензаміду у воді з поверхнево-активними речовинами Надлишок 4-йод-3-нітробензаміду врівноважують протягом ночі (>16 годин) при 25 °C у розчинах очищеної води, що містять різні співрозчинники, включаючи етанол, глікофурол, гліцеринформальдегід, бензиловий спирт, N, N-диметилацетамід (ДМА), поліетиленгліколь (ПЕГ) 400 і пропіленгліколь. Після розведення розчинність лікарського засобу вимірюють ВЕРХ. Результати розчинності лікарського засобу показані в таблиці 4. 10 Таблиця 4 Солюбілізатор Етанол Глікофурол Гліцеринформальдегід Бензиловий спирт ДМА Етанол Глікофурол Гліцеринформальдегід ПЕГ 400 Пропіленгліколь ДМА 15 Рівень 100 % 100 % 100 % 100 % 100 % 50 % 50 % 50 % 50 % 50 % 5% Розчинність (мг/мл) 14,06 14,97 15,14 15,52 71,46 5,72 9,85 3,45 7,66 2,24 1,39 Поліпшення 77,2 82,3 83,2 85,3 392,6 31,4 54,1 19,0 42,1 12,3 7,6 Приклад 5 Розчинність 4-йод-3-нітробензаміду в змішаних системах Надлишок 4-йод-3-нітробензаміду врівноважують протягом ночі (>16 годин) при 25 °C у розчинах очищеної води, що містять суміші солюбілізаторів. Після розведення розчинність лікарського засобу вимірюють ВЕРХ. Результати розчинності лікарського засобу показані в таблиці 5. Таблиця 5 Солюбілізатори 10 % EtOH/40 % ПЕГ 400 10 % EtOH/10 % Полісорбат 80 10 % EtOH/40 % ПЕГ 400/5 % Бензиловий спирт 10 % Глікофурол/40 % ПЕГ 400 5 % ДМА/40 % ПЕГ 400 5 % ДМА/5 % EtOH/40 % ПЕГ 400 5 % ДМА/25 % Солютол HS-15 50 % Полісорбат 80/50 % EtOH 50 % Полісорбат 20/50 % EtOH 5 % Полісорбат 80/5 % EtOH 5 % Полісорбат 20/5 % EtOH 5 % Полісорбат 80/5 % Глікофурол 25 Розчинність (мг/мл) 3,416 2,3 3,111 6,121 6,05 8,01 8,32 18,60 16,31 2,23 2,21 2,39 Поліпшення 18,8 11,5 17,1 33,6 33,2 44,0 45,7 102,2 89,6 12,3 12,1 13,1 UA 100852 C2 Продовження таблиці 5 Солюбілізатори 5 % Полісорбат 20/5 % Глікофурол 5 % Полісорбат 80/10 % EtOH/40 % ПЕГ 400 5 10 15 Розчинність (мг/мл) 2,00 1,23 Поліпшення 11,0 6,7 Приклад 6 Аналіз композицій Додавання коректорів тонічності: вихідний аналіз 10-мл об'ємів розчину дозволяє вивчити застосування хлориду натрію як коректора тонічності, тому що існує припущення, що його додавання може знизити рівень гематолізу, пов'язаного із застосуванням гідроксипропіл-βциклодекстрину (HPβCD). Вимірювання осмолярності: визначення осмолярності проводять із застосуванням осмометра Roebling Freezing Point Depression Osmometer. Оскільки осмолярність 25 % розчину HPβCD становить 249 мОсмол/кг, додавання коректорів тонічності викликає утворення гіпертонічного розчину (див. таблицю 6). Однак додавання невеликих кількостей коректора тонічності може застосовуватися для зниження рівня хімічного лізису, пов'язаного з деякими наповнювачами композиції. Розчини, які є злегка гіпертонічними, звичайно задовільно переносяться при внутрішньовенному введенні. Визначення pH: pH композицій вимірюють для визначення, чи придатна композиція для одержання композиції, що добре переноситься. Аналіз змішування (30 мл або 50 мл партії) підсумований у таблиці 6: Таблиця 6 Матеріал БА Kleptose HPB Хлорид натрію Очищена вода Відсоткова формула 1,0 % мас./об. 25 % мас./об. 0,6 % мас./об. 100 % мас./об. 20 25 30 35 40 45 Проводять два випробування: 1. 300 мг БА додають до 30 мл 25 % HPBCD (що містить 0,6 % фізіологічний розчин) і змішують із застосуванням магнітної мішалки. Лікарський засіб розчиняється протягом 4 годин. Це є неприйнятно великим терміном для процесу виробництва, що застосовується, і приймається рішення оцінити метод, який включає розчинення лікарського засобу безпосередньо в HPBCD. 2. У другому дослідженні 500 мг БА розчиняють у 50 мл 25 % HPBCD носія (без фізіологічного розчину) приблизно за 90 хвилин. Швидкість розчинення БА здається більш прийнятною та перспективною для процесу промислового виробництва, що застосовується. Інші наповнювачі можуть бути додані після розчинення лікарського засобу. Разом ці спостереження дозволяють припустити, що фізіологічний розчин може знижувати (кінетичну) розчинність лікарського засобу, можливо, внаслідок іонної сили. Інші докази зниження розчинності за присутності фізіологічного розчину одержують при аналізі фільтрування (нижче). Фільтрування: описані вище розчини можуть бути задовільно відфільтровані крізь 0,2 мкм шприцевий фільтр. Несподівано при фільтруванні описаного вище розчину № 2 крізь 0,2 мкм PVDF дисковий фільтр виявився осад. Це дозволяє припустити, що додавання фізіологічного розчину знижує розчинність БА. Альтернативні коректори тонічності (наприклад, глюкоза та буфери) були досліджені. Кориґування тонічності із застосуванням глюкози (10 мл-25 мл об'єми): одержують розчини БА в 25 % HPBCD, які містять різні рівні глюкози та 10 мМ буфер (додекагідрат гідрофосфату натрію, дигідрат дигідрофосфату натрію). pH і осмолярність визначають, як описано вище. Результати наведені в таблиці 7. Розчини (приблизно 25 мл об'єми) глюкози та розчинів з фосфатним буфером можуть бути задовільно профільтровані крізь 0,2 мкм PVDF шприцевий фільтр. 26 UA 100852 C2 5 10 15 Застосування системи фосфатного буфера є переважним у порівнянні із системою без буфера, тому що одержують більш стабільний pH. Іншою перевагою є те, що 10 мМ фосфатний буфер дає композицію, яка фактично ізотонічна з кров'ю. Аналіз гемолізу Сутність методики: методика включає додавання 1 мл овечої крові до зразка (0,1 мл і 0,25 мл) композиції. Зразки змішують при завихренні і розводять 0,9 % фізіологічним розчином, змішують якийсь час і потім центрифугують (1500 об./хвилину), та бачать червоне забарвлення на доказ присутності гемоглобіну внаслідок лізису. 0,1 мл надосадової рідини розводять 2 мл 0,9 % фізіологічного розчину та центрифугують протягом ще 5 хвилин. Потім розчин порівнюють із позитивним контролем (0,9 % фізіологічний розчин без гемолізу) і негативним контролем (вода для проведення повного гемолізу). Результати: жоден з буферованих фосфатом або глюкозою розчину не продемонстрував докази гемолізу. Хоча зразки мали злегка рожевий відтінок, інтенсивність була порівнянною з позитивним контролем на основі фізіологічного розчину. Під час застосування цього методу було зазначено, що застосовувана овеча кров може впливати на ступінь забарвлення в позитивному контролі. Таблиця 7 Зведені результати для буферованих фосфатом і глюкозою систем Осмолярність (мОсмол/кг) Носій 25 % HPCD (немає коректорів тонічності або буферів) 25 % HPCD+2,5 % глюкоза + немає буфера 25 % HPCD+5 % глюкоза + немає буфера 25 % HPCD + немає глюкози + 10 мМ фосфатний буфер 25 % HPCD+2,5 % глюкоза + 10 мМ фосфатний буфер 25 % HPCD+5 % глюкоза + 10 мМ фосфатний буфер 25 % HPCD+0,45 % фізіологічний розчин 25 % HPCD+0,6 % фізіологічний розчин 25 % HPCD+0,9 % фізіологічний розчин pH 249 8,54 Н 466 703 8,03 8,18 Н Н 296 7,45 Н 503 7,44 Н 746 617 494 430 7,40 НВ НВ НВ Гемоліз Н НВ НВ НВ Затінена ділянка представляє кращу композицію НВ = не визначено (осадження при фільтруванні фізіологічних розчинів). 20 25 30 35 Висновки: Розчин із 10 мМ фосфатним буфером є особливо цікавим, тому що (a) pH такий самий, як у крові, (b) pH розчинів повинен залишатися більш стабільним при зберіганні, (c) осмотичний тиск композиції з фосфатним буфером (296 мОсмол/кг) такий самий, як у крові, (d) немає необхідності додавати окремий коректор тонічності для одержання ізотонічності, (e) композиції з фосфатним буфером без коректорів тонічності можуть фільтруватися без ризику осаду, (f) можна уникнути застосування фізіологічного розчину (що викликає осадження) і глюкози (що потенційно розкладає з одержанням 5-HMF при обробленні в автоклаві). Було показано, що фосфат нібито не утворює комплекс із CD, тому що розчинність не змінюється. Приклад 7 Дослідження пероральних композицій Одержують шість капсул (пероральних) із композиціями, що містять тонкоподрібнений БА. Одержують такі композиції для капсул, що містять гранульований БА: - тонкоподрібнений БА без поверхнево-активних речовин; - тонкоподрібнений БА з лаурилсульфатом натрію (ЛСН) як поверхнево-активною речовиною; - тонкоподрібнений БА з Полоксамером 188 як поверхнево-активною речовиною; - тонкоподрібнений БА з Полісорбатом 80 як поверхнево-активною речовиною. Потім одержують дві композиції капсул, що містять екструдований у розплаві (аморфний) БА: 27 UA 100852 C2 5 10 1. Екструдована в розплаві композиція із співвідношенням БА:полімер 30:70; де кожна капсула містить 100 мг БА. 2. Екструдована в розплаві композиція із співвідношенням БА:полімер 10:90, де кожна капсула містить 33,3 мг БА. Желатинізований крохмаль, Pharmatose DCL 21 (безводна лактоза), мікрокристалічну целюлозу (МКЦ), полівінілпіролідон K30 (Povidone K30), натрієву сіль гліколяту крохмалю, стеарат магнію та лаурилсульфат натрію одержують із комерційних джерел. Чотири композиції одержують способом вологої грануляції. Перед грануляцією проводять попереднє сухе змішування усіх внутрішньогранульних матеріалів. Загальний склад композицій для гранульованих капсул показаний у таблиці 7-1 нижче. Таблиця 7-1 Гранульовані композиції FT06212 FT06213 FT06214 Внутрішньогранульний склад, % за масою БА (тонкоподрібнений) 40,0 40,0 40,0 Желатинізований крохмаль 32,5 31,5 22,5 Мікрокристалічна целюлоза 20,0 20,0 20,0 Полівінілпіролідон К30 2,5 2,5 2,5 Натрій гліколят крохмалю 2,0 2,0 2,0 Лаурилсульфат натрію 1,0 Полоксамер 188 1,0 Полісорбат 80 Екстрагранульний склад, % за масою Натрій гліколят крохмалю 2,0 2,0 2,0 Стеарат магнію 1,0 1,0 1,0 Всього 100 100 100 15 FT06215 40,0 31,5 20,0 2,5 2,0 1,0 2,0 1,0 100 Сухе змішування: Зважений тонкоподрібнений БА просіюють крізь 500 мкм сито, потім змішують із внутрішньогранульними наповнювачами. Одержують рівномірно забарвлену яскраво-жовту суміш. Час змішування для кожної композиції становить 5,00 хвилин. Вміст вологи у сухих сумішах оцінюють із застосуванням аналізу втрати маси при сушінні (ВМС). Відсоток втрати вологи для кожної композиції показаний у таблиці 7-2 нижче. Таблиця 7-2 Партія гранул FT06212 FT06213 FT06214 FT06215 20 25 Розрахункова рівноважна вологість (РВ) (%) 4,00 3,94 3,11 3,94 Втрата вологи при сушінні (%) 4,48 4,39 3,32 4,41 Вологе гранулювання: Схоже, що процес тонкого подрібнення БА призводить до появи клейкості (когезійної здатності). Подальше тестування показало, що БА ледве сиплеться крізь лійку та утворює грудки при знаходженні на повітрі. Тому для поліпшення технологічних властивостей застосовують вологе гранулювання. Гранулювання проводять із повільним додаванням гранулювальної рідини до перемішуваної внутрішньогранульної суміші API і наповнювачів. У таблиці 7-3 показане додавання гранулювальної рідини. Таблиця 7-3 FT06212 Загальна кількість гранулювальної рідини (г) Загальний час додавання рідини (хв:сек) FT06213 FT06214 13,586 14,158 4,752 20:30 19:00 6:00 28 FT06215 *T=7,095 #W=12,347 20:00