Похідне азолу, спосіб його одержання, проміжна сполука і хімічний агент, призначений для застосування в сільському господарстві і садівництві, і агент для захисту промислових матеріалів

Реферат: Пропонується похідне азолу, що має кращу здатність боротися із захворюваннями, яке міститься як активний інгредієнт в хімічних агентах, призначених для застосування в сільському господарстві і садівництві. Похідне азолу за даним винаходом представлене наступною загальною формулою (І): UA 110647 C2 (12) UA 110647 C2 A HO R N 1 R N 2 Ym , (I) 1 де в формулі (І) R означає незаміщену або заміщену С1-С6-алкільну групу; 2 R означає функціональну групу, яка включає карбонільну групу, де атом вуглецю карбонільної 1 групи приєднаний до атома вуглецю в циклопентановому циклі, який заміщений групою R , і до 3 3 3 4 атома водню, гідроксильної групи, R , OR або NR R ; 3 4 кожний R і R означає С1-С6-алкільну групу, С2-С6-алкенільну групу або С2-С6-алкінільну групу; Y означає атом галогену, С1-С4-алкільну групу, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-С4-алкоксигрупу, С1-С4-галогеналкоксигрупу, фенільну групу, ціаногрупу або нітрогрупу; m дорівнює від 0 до 5; і А означає атом азоту або метинову групу. UA 110647 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується нового похідного азолу. Він також стосується хімічного агента, призначеного для застосування в сільському господарстві і садівництві, і агента для захисту промислових матеріалів, який містить вказане похідне азолу як активний інгредієнт, і способу одержання вказаного похідного азолу. Даний винахід стосується також проміжної сполуки вказаного похідного азолу. Рівень техніки Відомо, що деякі 2-заміщені похідні 5-бензил-1-азолілметилциклопентанолу мають дезінфікуючу здатність (див., наприклад, Патентні документи 1 і 2). Крім того, повідомлялося, що деякі сполуки, включені в 2-(галогенвуглеводень)заміщені похідні 5-бензил-1-азолілметилциклопентанолу, демонструють протиелептичну активність або мають антифобічну седативну дію (див. Патентний документ 3). У Патентному документі 3 конкретно не розкриваються хімічні агенти, призначені для застосування в сільському господарстві і садівництві, і агенти і сполуки для захисту промислових матеріалів, які включені в обсяг даного винаходу. Перелік посилань Патентна література [PTL1] Опублікована нерозглянута патентна заявка Японії № 1-93574. [PTL2] Опублікована нерозглянута патентна заявка Японії № 1-186871. [PTL3] Опублікована заявка на патент Німеччини № 3902031. [PTL4] Опублікована нерозглянута патентна заявка Японії № 05-271197. [PTL5] Опублікована нерозглянута патентна заявка Японії № 01-301664. Суть винаходу Технічна проблема Існує потреба в засобі боротьби із захворюваннями сільськогосподарських або садових культур, який менш токсичний для людини або тварин і має поліпшену стабільність при використанні, а також має кращу здатність боротися з різними захворюваннями рослин. Існує також потреба в регуляторі росту рослин, який регулює ріст різних сільськогосподарських культур і садових рослин і тим самим підвищує їх врожайність і якість, а також в агенті для захисту промислових матеріалів, який захищає використовувані в промисловості сполуки від різних шкідливих мікроорганізмів, що руйнують матеріали. Об'єктами даного винаходу є похідне азолу, яке задовольняє викладені вище вимоги, спосіб його одержання, його проміжна сполука і хімічний агент, призначений для застосування в сільському господарстві і садівництві, і агент для захисту промислових матеріалів, який містить вказане похідне азолу. Розв'язання проблеми Для досягнення вказаних вище цілей автори даного винаходу досліджували хімічну структуру і фізіологічну активність багатьох похідних азолу. В результаті, автори даного винаходу виявили, що похідні азолу, представлені наступною загальною формулою (I), мають придатну активність, і, таким чином, здійснили даний винахід. Даний винахід, який основується на нових одержаних даних, включає наступні об'єкти винаходу. Похідне азолу за даним винаходом відрізняється тим, що воно має структуру, представлену наступною загальною формулою (I): [С. 1] 1 (в формулі (I) R означає незаміщену або заміщену С1-С6-алкільну групу; 2 R означає функціональну групу, яка включає карбонільну групу, де атом вуглецю карбонільної групи приєднаний до атома вуглецю в циклопентановому циклі, який заміщений 1 3 3 3 4 групою R , і до R , OR або NR R ; 3 4 кожний R і R означає атом водню, С1-С6-алкільну групу, С2-С6-алкенільну групу або С2-С6алкінільну групу; Y означає атом галогену, С1-С4-алкільну групу, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-С4алкоксигрупу, С1-С4-галогеналкоксигрупу, фенільну групу, ціаногрупу або нітрогрупу; m дорівнює від 0 до 5; і А означає атом азоту або метинову групу). 1 UA 110647 C2 5 10 15 20 25 30 Похідне азолу за даним винаходом у вказаній вище конфігурації надає сприятливий вплив і демонструє придатну дезінфікуючу здатність відносно мікробів, що викликають захворювання. 2 У похідному азолу за даним винаходом в наведеній вище загальній формулі (I) R 3 3 переважно означає COOR , і R означає С1-С3-алкільну групу, С2-С3-алкенільну групу або С2-С3алкінільну групу. Крім того, переважно, відповідно до даного винаходу, в похідному азолу згідно з наведеною 2 3 4 3 4 вище загальною формулою (I) група R означає CONR R , і кожний R і R незалежно означає атом водню, С1-С3-алкільну групу, С2-С3-алкенільну групу або С2-С3-алкінільну групу. Крім того, переважно, відповідно до даного винаходу, в похідному азолу згідно з наведеною 1 вище загальною формулою (I) група R означає С1-С6-алкільну групу, заміщену атомом галогену. Крім того, переважно, відповідно до даного винаходу, в похідному азолу згідно з наведеною 1 вище загальною формулою (I) група R означає незаміщену алкільну групу. Крім того, відповідно до даного винаходу, в похідному азолу згідно з наведеною вище 1 загальною формулою (I) кількість атомів вуглецю в групі R переважно дорівнює від 1 до 4. У наведеній вище загальній формулі (I), переважно, Y означає атом галогену, і m дорівнює 1. 2 3 Спосіб одержання похідного азолу за даним винаходом, де R означає COOR , відрізняється тим, що він включає стадію етерифікації, яка являє собою етерифікацію карбоксильної групи, що міститься в сполуці карбонової кислоти, яка представлена наступною загальною формулою (Ib). Таким чином, стадія етерифікації являє собою стадію перетворення карбоксильної групи, 3 2 наявної в сполуці карбонової кислоти, в групу COOR . Оскільки R означає карбоксильну групу, 3 3 коли R означає атом водню, то в цьому випадку R не є атомом водню. [С. 2] 1 1 35 40 1 3 (в формулі (Ib) R , Y, m і А такі ж, як і R , Y, m і А в формулі (I), і R означає С1-С6-алкільну групу, С2-С6-алкенільну групу або С2-С6-алкінільну групу). Вищезгаданий спосіб одержання похідного азолу переважно включає стадію окислення з метою одержання сполуки карбонової кислоти шляхом окислення гідроксиметильної групи, яка міститься в проміжній сполуці, представленій загальною формулою (III). [С. 3] 1 (в формулі (III) R , Y, m і А такі ж, як і R , Y, m і А в формулі (Ib)). 2 3 Спосіб одержання похідного азолу за даним винаходом, де R означає COOR , відрізняється тим, що він включає стадію етерифікації карбоксильної групи, яка міститься в сполуці карбонової кислоти, представленій наступною загальною формулою (XII), і стадію розкриття циклу, що являє собою розкриття циклу складноефірної сполуки, представленої наступною загальною формулою (XI), яку одержують на стадії етерифікації, за допомогою галогеноводневої кислоти. Так, стадія етерифікації являє собою стадію перетворення 3 2 карбоксильної групи, що міститься в сполуці карбонової кислоти, в групу COOR . Оскільки R 3 3 означає карбоксильну групу, коли R означає атом водню, то в цьому випадку R не є атомом водню. [С. 4] 2 UA 110647 C2 [С. 5] 3 5 10 15 1 (в формулах (XI) і (XII) R , Y, m і А такі ж, як і R , Y, m і А в формулі (I), n дорівнює від 1 до 6; 3 в формулі (XI) R означає С1-С6-алкільну групу, С2-С6-алкенільну групу або С2-С6-алкінільну групу). Спосіб одержання вищезгаданого похідного азолу переважно включає стадію окислення з метою одержання сполуки карбонової кислоти, представленої наступною загальною формулою (XII), шляхом окислення гідроксиметильної групи, яка міститься в проміжній сполуці, представленій наступною загальною формулою (XIII). [С. 6] (в формулі (XIII) Y, m, n і А такі ж, як і Y, m, n і А в формулі (XII)). 2 3 Спосіб одержання похідного азолу за даним винаходом, де R означає COOR , відрізняється тим, що він включає стадію розкриття циклу, що являє собою розкриття циклу сполуки лактону, представленої наступною загальною формулою (X), за допомогою алкоголяту металу, 3 + представленого формулою R O Ma . [С. 7] 1 20 25 1 30 1 3 (в формулі (X) R , Y, m і А такі ж, як і R , Y, m і А в формулі (I), R означає С1-С6-алкільну групу, С2-С6-алкенільну групу або С2-С6-алкінільну групу, і Ma означає лужний метал). 2 3 4 Спосіб одержання похідного азолу за даним винаходом, де R означає CONR R , відрізняється тим, що він включає стадію розкриття циклу, що являє собою розкриття циклу сполуки лактону, представленої наступною загальною формулою (X), за допомогою сполуки 3 4 аміну, представленої формулою NHR R . [С. 8] 1 3 4 (в формулі (X) R , Y, m і А такі ж, як і R , Y, m і А в формулі (I); кожний R і R означає атом водню, С1-С6-алкільну групу, С2-С6-алкенільну групу або С2-С6-алкінільну групу.) Вищезгаданий спосіб одержання похідного азолу переважно включає стадію конденсації з метою одержання сполуки, представленої вище загальною формулою (X), шляхом конденсації сполуки карбонової кислоти, представленої наступною загальною формулою (Ib), за допомогою конденсуючого агента. [С. 9] 3 UA 110647 C2 1 1 1 1 1 1 5 (в формулі (Ib) R , Y, m і А такі ж, як і R , Y, m і А в формулі (X)). Крім того, проміжна сполука, представлена наступною загальною формулою (Ib), також входить в обсяг даного винаходу. [С. 10] 10 (в формулі (Ib) R , Y, m і А такі ж, як і R , Y, m і А в формулі (I)). Крім того, проміжна сполука, представлена наступною загальною формулою (X), також входить в обсяг даного винаходу. [С. 11] 15 (в формулі (X) R , Y, m і А такі ж, як і R , Y, m і А в формулі (I)). Крім того, проміжна сполука для одержання похідного азолу за даним винаходом, 2 3 1 представлена наступною загальною формулою (XI), де R означає COOR , і R означає С1-С6алкільну групу, заміщену атомом галогену, також входить в обсяг даного винаходу. [С. 12] 3 20 25 30 35 (в формулі (XI) Y, m і А такі ж, як і Y, m і А в формулі (I); R означає атом водню, С1-С6алкільну групу, С2-С6-алкенільну групу або С2-С6-алкінільну групу; а n дорівнює від 1 до 6). У обсяг даного винаходу також входять хімічні агенти, призначені для застосування в сільському господарстві і садівництві, або агенти для захисту промислових матеріалів, які містять похідне азолу за даним винаходом як активний інгредієнт. Хімічні агенти, призначені для застосування в сільському господарстві і садівництві, можуть використовуватися для обробки насіння. Крім того, обробка насіння за допомогою хімічного агента, призначеного для застосування в сільському господарстві і садівництві, також входить в обсяг даного винаходу. Якщо не вказане інше, ті ж самі позначення призначаються, відповідно, тим же самим функціональним групам (або атомам) у відповідних загальних формулах, наведених в даному 1 описі і в ін., і докладний їх опис тут опускається. Наприклад, якщо не вказане інше, група R в 1 1 загальній формулі (I) ідентична групі R в іншій загальній формулі. Те ж саме, крім R , стосується і інших функціональних груп (або атомів). Переваги даного винаходу Похідне азолу за даним винаходом має придатну дезінфікуючу здатність відносно багатьох мікроорганізмів, що викликають захворювання рослин. Так хімічні агенти, призначені для застосування в сільському господарстві і садівництві, які містять похідне азолу за даним винаходом як активний інгредієнт, надають придатну дію, яка дозволяє з високою ефективністю боротися з широким колом захворювань рослин. Хімічні агенти, призначені для застосування в сільському господарстві і садівництві, які містять похідне азолу за даним винаходом як активний інгредієнт, надають придатну дію, яка 4 UA 110647 C2 5 10 15 полягає в регулюванні росту різних сільськогосподарських культур і садових рослин, і тим самим підвищують врожайність і якість сільськогосподарських культур і садових рослин. Агенти для захисту промислових матеріалів, які містять похідне азолу за даним винаходом як активний інгредієнт, надають додаткову придатну дію, яка полягає в ефективному захисті використовуваних в промисловості речовин від шкідливих мікроорганізмів, які приводять до руйнування використовуваних в промисловості матеріалів. Короткий опис креслень Креслення являє собою схему, на якій стисло представлені перший і другий способи одержання сполуки (I) за даним винаходом. Далі будуть описані придатні варіанти здійснення даного винаходу. Наведені нижче варіанти здійснення даного винаходу є деякими з типових варіантів здійснення даного винаходу, і потрібно розуміти, що вони не обмежують обсяг даного винаходу. 1. Похідне азолу Описується похідне азолу за даним винаходом, представлене загальною формулою (I) (далі позначають як сполука формули (I)). Сполука (I) містить в позиції 2 циклопентанового циклу заміщену або незаміщену алкільну групу і функціональну групу, що включає карбонільну групу. [С. 13] 1 20 25 30 35 40 45 50 (1) R 1 Спочатку буде розглянута заміщена або незаміщена алкільна група (R ), приєднана до 1 позиції 2 циклопентанового циклу. Приклади R включають С1-С6-алкільні групи і С1-С6галогеналкільні групи. С1-С6-алкільну групу спеціально не обмежують, за умови, що вона є алкільною групою, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, однак переважно вона являє собою С 1-С4-алкільну групу. Типові її приклади включають метильну групу, етильну групу, (1-метил)етильну групу, н-пропільну групу, 1-метилпропільну групу, 2-метилпропільну групу, н-бутильну групу, 1-метилбутильну групу, 2-метилбутильну групу, 1-етилпропільну групу, 1,1-диметилетильну групу і т. п. В тому 1 випадку, коли R означає С1-С6-алкільну групу, сполука (I) являє собою похідне 2-ацил-2-алкіл5-бензил-1-азолілметилциклопентанолу. С1-С6-галогеналкільну групу спеціально не обмежують, за умови, що вона є галогеналкільною групою, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, однак переважно вона являє собою С1-С4-галогеналкільну групу. Типовими її прикладами є галогензаміщені С 1-С6-алкільні групи, такі як хлорметильна група, дихлорметильна група, трихлорметильна група, 2-хлоретильна група, 1-хлоретильна група, 2,2-дихлоретильна група, 1,2-дихлоретильна група, 2,2,2трихлоретильна група, 3-хлорпропільна група, 2,3-дихлорпропільна група, 1-хлор-1метилетильна група, 2-хлор-1-метилетильна група, 2-хлорпропільна група, 4-хлорбутильна група, 5-хлорпентильна група, фторметильна група, дифторметильна група, трифторметильна група, 2-фторетильна група, 1-фторетильна група, 2,2-дифторетильна група, 1,2дифторетильна група, 2,2,2-трифторетильна група, 3-фторпропільна група, 2,3дифторпропільна група, 1-фтор-1-метилетильна група, 2-фтор-1-метилетильна група, 2фторпропільна група, 3,3,3-трифторпропільна група, 2,2,3,3-тетрафторпропільна група, 2,2,3,3,3-пентафторпропільна група, 4-фторбутильна група, 5-фторпентильна група, бромметильна група, дибромметильна група, трибромметильна група, 2-брометильна група, 1брометильна група, 2,2-диброметильна група, 1,2-диброметильна група, 2,2,2-триброметильна група, 3-бромпропільна група, 2,3-дибромпропільна група, 1-бром-1-метилетильна група, 2бром-1-метилетильна група, 2-бромпропільна група, 4-бромбутильна група, 5-бромпентильна група, йодметильна група, дийодметильна група, 2-йодетильна група, 1-йодетильна група, 2,2дийодетильна група, 1,2-дийодетильна група, 2,2,2-трийодетильна група, 3-йодпропільна група, 2,3-дийодпропільна група, 1-йод-1-метилетильна група, 2-йод-1-метилетильна група, 21 йодпропільна група, 4-йодбутильна група і т. п. Коли R означає С1-С6-галогеналкільну групу, сполука (I) являє собою похідне 2-ацил-2-галогеналкіл-5-бензил-1-азолілметилциклопентанолу. 2 (2) R 2 Далі буде розглянута функціональна група, що містить карбонільну групу (R ), яка 2 приєднана до позиції 2 циклопентанового циклу. Атом вуглецю карбонільної групи в R 5 UA 110647 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3 приєднаний до атома вуглецю в циклопентановому циклі, заміщеному групою R , а також до R , 3 3 4 2 OR або NR R . Так, атом вуглецю карбонільної групи в R приєднаний до атома вуглецю, 1 2 заміщеного групою R . Таким чином, карбонільна група в R знаходиться в позиції, яка найбільш 2 близько розташована до циклопентанового циклу в функціональній групі, позначеній як R . 3 4 Приклади R і R включають атом водню, С1-С6-алкільні групи, С2-С6-алкенільні групи, С2-С6алкінільні групи, незаміщені і заміщені бензильні групи, незаміщені і заміщені фенетильні групи, 2 незаміщені і заміщені фенільні групи і т. п. Коли атом вуглецю карбонільної групи в R 3 4 3 4 приєднаний до NR R , R і R можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного. 2 3 3 Типові приклади груп, коли атом вуглецю карбонільної групи в R приєднаний до R , OR або 3 4 NR R , наведені нижче. 2 3 Коли атом вуглецю карбонільної групи в R приєднаний до атома водню (коли R означає 2 2 атом водню), R означає формільну групу (R =-CHO). 2 3 3 2 Коли атом вуглецю карбонільної групи в R приєднаний до OR і R означає атом водню, R 2 означає карбоксильну групу (R =-COOH). 2 3 3 Коли атом вуглецю карбонільної групи в R приєднаний до R і R відмінний від атома 2 водню, R являє собою, наприклад, ацетильну групу, пропіонільну групу, бутирильну групу, ізобутирильну групу, пентаноїльну групу, гексаноїльну групу, гептаноїльну групу або т. д. 2 3 3 Коли атом вуглецю карбонільної групи в R приєднаний до OR і R відмінний від атома 2 водню, R являє собою, наприклад, метоксикарбонільну групу, етоксикарбонільну групу, пропоксикарбонільну групу, бутоксикарбонільну групу, пентоксикарбонільну групу, гексаноксикарбонільну групу або т. п. 2 3 4 2 Коли атом вуглецю карбонільної групи в R приєднаний до NR R , R означає, наприклад, диметиламідогрупу, етилметиламідогрупу, метилпропіламідогрупу, бутилметиламідогрупу, метилпентиламідогрупу, гексилметиламідогрупу, діетиламідогрупу, етилпропіламідогрупу, бутилетиламідогрупу, етилпентиламідогрупу, етилгексиламідогрупу, дипропіламідогрупу, бутилпропіламідогрупу, пентилпропіламідогрупу, гексилпропіламідогрупу, дибутиламідогрупу, бутилпентиламідогрупу, бутилгексиламідогрупу, дипропіламідогрупу, гексилпропіламідогрупу, дигексиламідогрупу, метиламідогрупу, етиламідогрупу, пропіламідогрупу, бутиламідогрупу, пентиламідогрупу, гексиламідогрупу або т. п. (3) Y·m Приклади Y включають наступні групи замісників. Атоми галогенів, такі як атом хлору, атом фтору, атом брому, атом йоду і т. п. C1-C4-алкільні групи, такі як метильна група, етильна група, н-пропільна група, 1метилетильна група, 2-метилпропільна група, н-бутильна група, 1,1-диметилетильна група і т. п. C1-C4-галогеналкільні групи, такі як трифторметильна група, 1,1,2,2,2-пентафторетильна група, хлорметильна група, трихлорметильна група, бромметильна група і т. п. C1-C4-алкоксигрупи, такі як метоксигрупа, етоксигрупа, н-пропоксигрупа і т. п. C1-C4-галогеналкоксигрупи, такі як трифторметоксигрупа, дифторметоксигрупа, 1,1,2,2,2пентафторетоксигрупа, 2,2,2-трифторетоксигрупа і т. п. Y може являти собою фенільну групу, ціаногрупу або нітрогрупу. Переважно, Y являє собою атом галогену, С1-С3-галогеналкільну групу, C1-C3галогеналкоксигрупу, C1-C3-алкільну групу або C1-C3-алкоксигрупу, більш переважно атом галогену, С1-С2-галогеналкільну групу або C1-C2-галогеналкоксигрупу. m означає ціле число від 0 до 5. Коли m дорівнює 2 або більше, кожний Y може бути однаковим або відрізнятися один від одного. У даному винаході m переважно дорівнює від 0 до 3, більш переважно від 0 до 2. Зокрема, найбільш переважно m дорівнює 1. (4) А А, наприклад, означає атом азоту або метинову групу. Більш переважно, А являє собою атом азоту. (5) Стереоізомери Сполука (I) має стереоізомери, представлені наступними загальними формулами (CC), (TT), (CT) і (ТС). Сполука (I) може бути або одним з ізомерів, або сумішшю ізомерів. У наступних 1 загальних формулах відносна конфігурація, в якій 1-гідроксильна група і 2-алкільна група (R ) мають цис-орієнтацію, і 1-гідроксильна група і 5-бензильна група мають цис-орієнтацію, позначена як (CC). Як альтернатива, відносна конфігурація, в якій 1-гідроксильна група і 21 алкільна група (R ) мають транс-орієнтацію, і 1-гідроксильна група і 5-бензильна група мають транс-орієнтацію, позначена як (TT). Як альтернатива, відносна конфігурація, в якій 11 гідроксильна група і 2-алкільна група (R ) мають цис-орієнтацію, і 1-гідроксильна група і 5бензильна група мають транс-орієнтацію, позначена як (CT). Нарешті, як альтернатива, 1 відносна конфігурація, в якій 1-гідроксильна група і 2-алкільна група (R ) мають транс 6 UA 110647 C2 орієнтацію, і 1-гідроксильна група і 5-бензильна група мають цис-орієнтацію, позначена як (TC). У даному описі або в інших атом вуглецю, зв'язаний з гідроксильною групою, знаходиться в позиції 1 циклопентанового циклу. [С. 14] 5 10 15 20 (6) Типові приклади 1 2 Типові приклади сполуки (I), яка має різні R , R , Ym, А і наведені вище типи ізомерів, включає наступні сполуки, наведені в таблицях 1-12. У наведених нижче таблицях: 1 1) Стовпець R 1 R наведений як заміщувальна група. Кожна наведена в таблиці заміщувальна група зв'язана з циклопентановим циклом сполуки (I) за допомогою атома вуглецю лівого кінця групи 1 R , де відсутній атом водню. 2 2) Стовпець R 2 R наведений як заміщувальна група. Кожна наведена в таблиці заміщувальна група зв'язана з циклопентановим циклом сполуки (I) за допомогою атома вуглецю, який сполучений з 2 атомом кисню групи R . 2) Стовпець Ym "-" вказує на те, що сполука не містить замісників (m=0). Цифра перед "-" (дефіс) вказує на місце приєднання замісника в фенільному циклі, коли фенільний цикл має замісник, відносно позиції (позиції 1), зв'язаної з атомом вуглецю, який приєднаний до циклопентанового циклу. 7 UA 110647 C2 Таблиця 1 8 UA 110647 C2 Таблиця 2 9 UA 110647 C2 Таблиця 3 10 UA 110647 C2 Таблиця 4 11 UA 110647 C2 Таблиця 5 12 UA 110647 C2 Таблиця 6 13 UA 110647 C2 Таблиця 7 14 UA 110647 C2 Таблиця 8 15 UA 110647 C2 Таблиця 9 16 UA 110647 C2 Таблиця 10 17 UA 110647 C2 Таблиця 11 18 UA 110647 C2 Таблиця 12 5 10 2. Спосіб одержання похідного азолу Нижче наведений спосіб одержання сполуки (I). Сполуку (I) можна одержати по першому або другому способу одержання, які описані нижче. У даному описі розчинник, основа, кислота і т. п., які використовують на стадіях вказаного способу одержання, будуть описані перед конкретним описом способів одержання. Розчинник, основа, кислота і т. п., які використовують на стадіях способів одержання за даним винаходом, можуть бути тими, які наведені нижче, якщо не вказане інше. (1) Розчинник Використовуваний розчинник спеціально не обмежується, за умови, що він інертний в умовах проведення реакції, і приклади розчинника звичайно включають прості ефіри, такі як діетиловий ефір, тетрагідрофуран (далі в даному описі позначають як ТГФ) і діоксан; спирти, 19 UA 110647 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 такі як метанол, етанол і ізопропанол; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилол; аліфатичні вуглеводні, такі як петролейний ефір, гексан і метилциклогексан; аміди, такі як N,Nдиметилформамід (далі в даному описі позначають ДМФА), N,N-диметилацетамід і N-метил-2піролідинон; і т.п. Крім того, як розчинник можуть використовуватися, наприклад, вода, ацетонітрил, етилацетат, оцтовий ангідрид, оцтова кислота, піридин або диметилсульфоксид. Вказані розчинники можуть використовуватися у вигляді суміші двох або більшої кількості розчинників. Розчинник може являти собою композицію розчинників, що містить розчинники, які не утворюють гомогенну фазу. У такому випадку в реакційну систему може бути доданий каталізатор фазового перенесення, такий як звичайна четвертинна амонієва сіль або краунефір. (2) Основа або кислота У вищезгаданий розчинник може бути додана основа або кислота. Використовувана основа спеціально не обмежується. Приклади основ включають карбонати лужних металів, такі як карбонат натрію, бікарбонат натрію, карбонат калію і бікарбонат калію; карбонати лужноземельних металів, такі як карбонат кальцію і карбонат барію; гідроксиди лужних металів, такі як гідроксид натрію, гідроксид калію; лужні метали, такі як літій, натрій і калій; алкоксиди лужних металів, такі як метоксид натрію, етоксид натрію і трет-бутоксид калію; гідриди лужних металів, такі як гідрид натрію, гідрид калію і гідрид літію; органічні сполуки лужних металів, такі як н-бутиллітій; лужні метали, такі як натрій, калій і літій; аміди лужних металів, такі як діізопропіламід літію; органічні аміни, такі як триетиламін, піридин, 4диметиламінопіридин, N,N-диметиланілін і 1,8-діазабіцикло-7-[5.4.0]ундецен; і т. п. Використовувана кислота спеціально не обмежується. Приклади кислот включають неорганічні кислоти, такі як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота і сірчана кислота; органічні кислоти, такі як мурашина кислота, оцтова кислота, масляна кислота, трифтороцтова кислота і п-толуолсульфонова кислота; кислоти Льюїса, такі як хлорид літію, бромід літію, хлорид родію, хлорид алюмінію і трифторид бору; і т. п. (3) Перший спосіб одержання сполуки (I) Перший спосіб одержання сполуки (I) буде описаний нижче з посиланням на креслення. Креслення являє собою схему, на якій представлені перший і другий способи одержання сполуки (I). Зокрема, відповідно до першого способу одержання сполуки (I), можна селективно одержати, серед інших сполук (I), сполуку, представлену наступною загальною формулою (Ia) (далі в даному описі позначають як "сполука (Ia)"), сполуку, представлену наступною загальною формулою (Ib) (далі в даному описі позначають як "сполука (Ib)"), і сполуку, представлену наступною загальною формулою (Ic) (далі в даному описі позначають як "сполука (Ic)"). Сполука 2 3 (Ia) являє собою сполуку (I), в якій R означає COOR . Як альтернатива, сполука (Ib) являє 2 собою сполуку (I), в якій R означає COOH. Як альтернатива, сполука (Ic) являє собою сполуку 2 3 4 (I), в якій R означає CONR R . [С. 15] , [С. 16] , [С. 17] 20 UA 110647 C2 5 10 15 20 . 1 3 4 У вказаних формулах R , R , R , Y, m і А такі ж, що і наведені вище. Як показано на кресленні, перший спосіб одержання сполуки (I) включає стадії 1A, 1B, 1C і 1D. Кожна стадія може додатково включати додаткові стадії. Далі в даному описі будуть детально розглянуті кожна стадія і кожна додаткова стадія першого способу одержання. (3-1) Стадія 1A Спочатку буде стисло розглянута стадія 1A. Стадія 1A являє собою стадію одержання сполуки, представленої наступною загальною формулою (VI) (далі в даному описі позначають як "сполука (VI)"). Як показано на кресленні, стадія 1A включає стадії 1A1, 1A2 і 1A3. Стадія 1A включає стадію гідроксиметилування з метою гідроксиметилування кетоефірної сполуки, представленої наступною загальною формулою (IX) (далі в даному описі позначають як "сполука (IX)"), стадію введення захисної групи, яка захищає гідроксильну групу одержаної сполуки, що містить гідроксиметильну групу (сполуки, представленої наступною загальною формулою (VIII) і далі в даному описі позначуваної як "сполука (VIII)"), і стадію видалення складноефірної групи карбонової кислоти з одержанням карбонільної сполуки (VI) шляхом гідролізу і декарбоксилювання сполуки, в яку була введена захисна група (сполуки, представленої наступною загальною формулою (VII) і далі в даному описі позначуваної як "сполука (VII)") (див. наступну формулу реакції (1)). Формула реакції (1) [С. 18] 21 UA 110647 C2 1 5 10 15 У вказаних формулах Y, m і R такі ж, що і наведені вище. 5 5 R означає С1-С4-алкільну групу. Типові приклади алкільної групи R включають метильну групу, етильну групу, н-пропільну групу, 1-метилетильну групу, 2-метилпропільну групу, нбутильну групу, 1,1-диметилетильну групу і т. п. G, який означає захисну групу, спеціально не обмежується, і його приклади включають алкоксиметильні групи, такі як метоксиметильна група і етоксиметильна група; нижчі алкільні групи, такі як трет-бутильна група і метильна група; заміщені і незаміщені бензильні групи і т. п. (3-1-1) Стадія 1A1 (стадія гідроксиметилування) На стадії гідроксиметилування стадії 1A переважно використовують спосіб взаємодії сполуки (IX) з формальдегідом в присутності основи. Кількість використовуваного формальдегіду відносно 1 моль сполуки (IX) звичайно складає від 0,5 до 20 моль, переважно від 0,8 до 10 моль. Приклади основ включають, але цим не обмежуючись, карбонати лужних металів, такі як карбонат натрію і карбонат калію; гідроксиди лужних металів, такі як гідроксид натрію; органічні основи, такі як триетиламін, і т. п. Кількість використовуваної основи відносно 1 моль сполуки (IX) звичайно складає від 0,1 до 10 моль і переважно від 0,2 до 5 моль. 22 UA 110647 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Температура реакції звичайно переважно складає від 0°С до 250°С, більш переважно від 0°С до 100°С. Час реакції звичайно переважно складає від 0,1 години до декількох днів, більш переважно від 0,5 години до 2 днів. Використовувану сполуку (IX) можна одержати відомим способом (по методу, описаному в Патентному документі 1). (3-1-2) Стадія 1A2 (стадія введення захисної групи) Далі буде описана стадія (стадія 1A2) одержання сполуки (VII) шляхом введення захисної групи в гідроксильну групу сполуки (VIII), одержаної на стадії 1A. Захисна група, яка захищає гідроксильну групу, спеціально не обмежується, і її приклади, які переважно використовуються, включають алкоксиметильні групи, такі як метоксиметильна група і етоксиметильна група, і нижчу алкільну групу, таку як трет-бутильна група. Вказані захисні групи вводять в умовах кислотного каталізу. Проте, (a) для введення алкоксиметильної групи переважно захищають гідроксильну групу сполуки (VIII) шляхом ацетального обміну, використовуючи діалкілацеталь формальдегіду. Як альтернатива, (b) для введення третбутильної групи переважно використовують спосіб приєднання ізобутену до гідроксильної групи сполук (VIII). Спочатку буде розглянутий випадок (a). Приклади кислот включають неорганічні кислоти, такі як хлористоводнева кислота, фосфорна кислота (включаючи сполуки, що утворюють кислоту при контакті зі спиртом або водою, такі як пентоксид дифосфору) і сірчана кислота; і органічні кислоти, такі як птолуолсульфонова кислота. Переважно, використовують діалкілацеталь формальдегіду в розчиннику або без розчинника в присутності кислоти. Зокрема, більш переважно додають сполуку, яка здатна видаляти спирт, що утворюється, таку як пентоксид дифосфору. Кількість використовуваного діалкілацеталю формальдегіду відносно 1 моль сполуки (VIII) звичайно складає від 0,5 до 50 моль і переважно від 0,8 до 10 моль. Кількість використовуваної кислоти відносно 1 моль сполуки (VIII) звичайно складає від 0,01 до 10 моль і переважно від 0,05 до 5 моль. Температура реакції звичайно переважно складає від 0°С до 250°С і більш переважно від 0°С до 150°С. Час реакції звичайно переважно складає від 0,1 години до декількох днів, більш переважно від 0,5 години до 2 днів. У випадку (b), реакцію переважно проводять з ізобутеном в розчиннику в присутності неорганічної кислоти, такої як хлористоводнева кислота, фосфорна кислота або сірчана кислота, або органічної кислоти, такої як п-толуолсульфонова кислота або трифтороцтова кислота. Кількість використовуваного ізобутену відносно 1 моль сполуки (VIII) звичайно складає від 0,5 до 100 моль і переважно від 0,8 до 20 моль. Кількість використовуваної кислоти відносно 1 моль сполуки (VIII) звичайно складає від 0,01 до 10 моль і переважно від 0,05 до 5 моль. Температура реакції звичайно переважно складає від 0°С до 200°С і більш переважно від 0°С до 100°С. Час реакції звичайно переважно складає від 0,1 години до декількох днів і більш переважно від 0,5 години до 2 днів. (3-1-3) Стадія 1A3 (стадія видалення складного ефіру карбонової кислоти) Далі буде описана стадія (стадія 1A3) одержання сполуки (VI) із сполуки (VII) на стадії 1A. Реакцію переважно проводять в розчиннику в присутності основи. Як основу звичайно використовують основу лужного металу, таку як гідроксид натрію або гідроксид калію. Кількість використовуваної основи відносно 1 моль сполуки (VII) звичайно складає від 0,1 до 50 моль і переважно від 0,2 до 20 моль. Як розчинник звичайно використовують воду, суміш води і спирту і т. п. або суміш розчинників, які не утворюють гомогенну фазу (таких як вода і толуол; в такому випадку в реакційну систему переважно додають каталізатор фазового перенесення, такий як звичайна четвертинна амонієва сіль). Температура реакції звичайно переважно складає від 0°С до температури кипіння із зворотним холодильником і більш переважно від кімнатної температури до температури кипіння із зворотним холодильником. Час реакції звичайно переважно складає від 0,1 години до декількох днів і більш переважно від 0,5 години до 24 годин. (3-2) Стадія 1B Детально буде розглянута стадія 1B першого способу одержання. Як показано на кресленні, стадія 1B являє собою стадію одержання сполуки, представленої загальною формулою (III) (далі в даному описі позначають як "сполука (III)"). Стадія 1B включає стадії 1B1, 1B2 і 1B3. Як додатково указано на кресленні, стадія 1B2 включає два шляхи: стадію 1B2a і 1B2b. Далі в даному описі одержання сполуки (III) по стадіях 1B1, 1B2a і додатково 1B3 буде в основному 23 UA 110647 C2 5 10 описане як стадія 1B, і випадок одержання по стадії 1B2b буде також розглянутий як частина опису стадії 1B2. Сполуку (III) можна одержати, наприклад, відповідно до Патентного документа 4. Стадія 1B включає стадію перетворення оксирану шляхом перетворення карбонільної сполуки, представленої наступною загальною формулою (VI) (далі в даному описі позначають як "сполука (VI)"), в оксиранове похідне, стадію утворення сполуки азолу шляхом взаємодії одержаного оксиранового похідного (представленого наступною загальною формулою (V); далі в даному описі позначають як "сполука (V)") з 1,2,4-триазолом або імідазольною сполукою, представленою наступною загальною формулою (II) (далі в даному описі позначають як "сполука (II)"), і стадію видалення захисної групи, що являє собою стадію видалення захисної групи з одержаної сполуки азолу (представленої наступною загальною формулою (IV); далі в даному описі позначають як "сполука (IV)") (див. наступну формулу реакції (2)). Формула реакції (2) [С. 19] 15 1 У вказаних формулах Y, m, А, R і G такі ж, що і наведені вище. 24 UA 110647 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 M означає атом водню або лужний метал. (3-2-1) Стадія 1B1 (стадія перетворення в оксиран) Буде розглянута стадія (стадія 1B1) одержання сполуки (V) шляхом перетворення сполуки (VI) в оксиран на стадії 1B. Спочатку як перший синтетичний спосіб, придатний для одержання сполуки (V), буде розглянутий спосіб взаємодії сполуки (VI) з ілідом сірки (наприклад, метилідом сульфонію, таким як метилід диметилсульфонію, або метилідом сульфоксонію, таким як метилід диметилсульфоксонію) в розчиннику. Використовуваний метилід сульфонію або метилід сульфоксонію може бути одержаний шляхом взаємодії солі сульфонію (наприклад, йодиду триметилсульфонію або броміду триметилсульфонію) або солі сульфоксонію (наприклад, йодиду триметилсульфоксонію або броміду триметилсульфоксонію) з основою в розчиннику. Кількість метиліду сульфонію або метиліду сульфоксонію відносно 1 моль сполуки (VI) переважно складає від 0,5 до 5 моль і більш переважно від 0,8 до 2 моль. Використовуваний розчинник спеціально не обмежується. Приклади розчинників включають аміди, такі як диметилсульфоксид, N-метилпіролідон і N,N-диметилформамід; прості ефіри, такі як тетрагідрофуран і діоксан; їх суміші і т. п. Основи, які використовують для одержання метиліду сульфонію або метиліду сульфоксонію, спеціально не обмежуються. Приклади основ включають гідрид металу, такий як гідрид натрію; алкоксиди лужних металів, такі як метоксид натрію, етоксид натрію, третбутоксид натрію і трет-бутоксид калію; і т. п. Температуру реакції і час реакції можна визначити довільно, наприклад, відповідно до використовуваних типів розчинника, сполуки (VI), солі сульфонію, солі сульфоксонію і основ. Температура реакції переважно складає від -100°С до 200°С і більш переважно від -50°С до 150°С. Час реакції переважно складає від 0,1 години до декількох днів і більш переважно від 0,5 години до 2 днів. Нижче буде описаний спосіб взаємодії сполуки (VI) з дийодидом самарію і дийодметаном в розчиннику і спосіб обробки одержаної суміші основою як другий синтетичний спосіб одержання сполуки (V). Використовувана основа спеціально не обмежується. Може використовуватися, наприклад, гідроксид натрію. Використовуваний дийодид самарію може бути одержаний по реакції металевого самарію з 1,2-дийодетаном або дийодметаном в безводному розчиннику. Використовуваний розчинник спеціально не обмежується, і його приклади включають прості ефіри, такі як тетрагідрофуран і т. д. Кількість використовуваної основи відносно 1 моль сполуки (VI) спеціально не обмежується, але переважно складає від 0,5 до 10 моль і більш переважно від 0,8 до 6 моль. У випадку обробки основою реакційна система може не бути збезводненою системою, і, таким чином, може бути використаний водний розчин гідроксиду натрію або т. п. Температуру реакції і час реакції можна визначити довільно, наприклад, відповідно до використовуваних типів розчинника, сполуки (VI), основи і т. п. Температура реакції переважно складає від -100°С до 150°С і більш переважно від -50°С до 100°С. Час реакції переважно складає від 0,1 години до декількох днів і більш переважно від 0,5 години до 2 днів. (3-2-2) Стадія 1B2 (стадія утворення азолу) Далі буде описана стадія (стадія 1B2) одержання сполуки (IV) шляхом перетворення сполуки (VI) в похідне азолу з використанням сполуки (II) на стадії 1B. Як указано вище, стадія 1B2 включає два шляхи: стадії 1B2a і 1B2b. Нижче спочатку буде розглянута стадія 1B2a. (Стадія 1B2a) На стадії 1B2a сполуку (IV) одержують шляхом змішування сполуки (V) із сполукою (II) в розчиннику. Зокрема, одержують сполуку (IV), оскільки утворюється зв'язок вуглець-азот між атомом вуглецю, що складає оксирановий цикл сполуки (V), і атомом азоту в 1,2,4-триазолі або імідазолі. Використовуваний розчинник спеціально не обмежується, і його приклади включають аміди, такі як N-метилпіролідон і N,N-диметилформамід, і т. п. Кількість використовуваної сполуки (II) відносно 1 моль сполуки (V) звичайно переважно складає від 0,5 до 10 моль і більш переважно від 0,8 до 5 моль. У випадку необхідності можна додати основу. Кількість використовуваної основи відносно 1 моль сполуки (II) звичайно переважно складає від 0 до 5 моль (0 не включений) і більш переважно від 0,5 до 2 моль. Температуру реакції можна визначити довільно залежно від використовуваного розчинника, основи і т. п. Температура реакції переважно складає від 0°С до 250°С і більш переважно від 10°С до 150°С. Час реакції можна визначити довільно залежно від використовуваного 25 UA 110647 C2 5 10 розчинника, основи і т. п. Час реакції переважно складає від 0,1 години до декількох днів і більш переважно від 0,5 години до 2 днів. (Стадія 1B2b) Далі описується варіант для сполуки (IV), яку одержують згідно зі стадією 1B2b. Як указано вище, сполуку (IV) можна одержати в декілька стадій по реакції одержаної сполуки (V) із сполукою (II). Проте, стадія перетворення оксирану першого способу синтезу, якщо її проводити окремо, може привести до утворення оксетанового похідного як побічного продукту і до зниження виходу. З метою запобігання зменшенню виходу, сполуку (V) переважно перетворюють в похідне азолу, що є звичайною процедурою (див. наведену нижче формулу реакції (3)). Формула реакції (3) [С. 20] 1 15 20 25 30 35 40 У вказаних формулах Y, m, А, R , G і M такі ж, що і наведені вище. У цьому випадку, по-перше, сполуку (VI) і сполуку (II) розчиняють в полярному розчиннику, що містить амідний зв'язок, диметилсульфоксиді або змішаному розчиннику з полярного розчинника і спирту. Потім навперемінно з основою додають сіль триметилсульфонію або сіль триметилсульфоксонію і проводять одержання азолу, і, таким чином, в системі утворюється метилід сульфонію, такий як метилід диметилсульфонію, або метилід сульфоксонію, такий як метилід диметилсульфоксонію, і сполука (V). Використовуваний розчинник спеціально не обмежується. Приклади придатних розчинників включають полярні розчинники, що містять амідний зв'язок, такі як N-метилпіролідон і N,Nдиметилформамід, диметилсульфоксид, змішані розчинники з полярного розчинника і спирту і т. п. Як спирт можна використовувати трет-бутанол. Основа, використовувана для генерування метиліду сульфонію або метиліду сульфоксонію, спеціально не обмежується. Приклади основ включають гідриди металів, такі як гідрид натрію, алкоксиди лужних металів, такі як метоксид натрію, етоксид натрію, трет-бутоксид натрію, третбутоксид калію і т. п. Можуть також використовуватися солі лужних металів 1,2,4-триазолу або імідазолу. Температуру реакції можна визначити довільно залежно від типу використовуваного розчинника, сполуки (VI), солі сульфонію і солі сульфоксонію, основи і т. п. Температура реакції переважно складає від -100°С до 250°С і більш переважно від -50°С до 200°С. Час реакції можна визначити довільно залежно від типу використовуваного розчинника, сполуки (VI), солі сульфонію і солі сульфоксонію, основи і т. п. Час реакції переважно складає від 0,1 години до декількох днів і більш переважно від 0,5 години до 2 днів. Частота навперемінного додавання галогеніду триметилсульфонію або галогеніду триметилсульфоксонію з основою спеціально не обмежується, за умови, що мета досягається. Частота звичайно переважно складає, наприклад, від 2 до 20 хв. і більш переважно від 3 до 15 хв. Загальна кількість використовуваних солей триметилсульфонію або солей триметилсульфоксонію відносно 1 моль сполуки (VI) переважно складає від 0,5 до 5 моль і більш переважно від 0,8 до 2 моль. 26 UA 110647 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Кількість використовуваної сполуки (II) відносно 1 моль сполуки (VI) звичайно переважно складає від 0,5 до 10 моль і більш переважно від 0,8 до 5 моль. Переважно використовують сполуку (II), в якій M означає лужний метал. Докладні стадії способу одержання похідного азолілметилциклоалканолу, за допомогою якого проводять одержання азолу, в міру того як утворюється оксиранове похідне, описані в Патентному документі 5. (3-2-3) Стадія 1B3 (видалення захисної групи) Далі буде описана стадія (стадія 1B3) одержання сполуки (III) шляхом видалення на стадії 1B захисту у сполуки (IV), що містить захисну групу. Умови, придатні для видалення захисної групи, змінюються залежно від типу захисної групи. Наприклад, якщо використовують алкоксиметильну групу, таку як метоксиметильна група або етоксиметильна група, або нижчу алкільну групу, таку як трет-бутильна група або метильна група, то видалення захисної групи переважно проводять в кислих умовах, наприклад, в присутності хлористоводневої кислоти або сірчаної кислоти. Придатні для використання кислоти включають галогеноводні, такі як хлористий водень, неорганічні кислоти, такі як сірчана кислота, і т. п. Кількість використовуваної кислоти спеціально не обмежується, але звичайно складає від 0,5 до 100 моль і більш переважно від 0,8 до 20 моль відносно1 моль сполуки (IV). Температура реакції звичайно переважно складає від 0°С до 200°С і більш переважно від кімнатної температури до 100°С. Час реакції звичайно переважно складає від 0,1 години до декількох днів і більш переважно від 0,5 години до 2 днів. (3-3) Стадія 1C Далі буде стисло описана стадія 1C. Стадія 1C являє собою спосіб одержання сполуки (Ib) і сполуки (Ia) серед похідних азолу за даним винаходом. Як показано на кресленні, стадія 1C включає чотири проміжні стадії (1C1, 1C2, 1C3 і 1C4). Більш конкретно, на стадії 1C, спочатку на стадії 1C1 одержують сполуку (Ib). Можливі два шляхи: шлях (шлях 1), при якому сполуку (Ia) одержують по стадіях 1C1-1C2, і шлях (шлях 2), при якому сполуку (Ia) одержують по стадіях 1C1-1C3 і додатково по стадії 1C4. Далі більш детально будуть описані шляхи 1 і 2. (Шлях 1) Шлях 1 включає стадію одержання сполуки карбонової кислоти (стадія окислення), яка являє собою стадію одержання сполуки карбонової кислоти шляхом заміщення конкретної функціональної групи сполуки (III) карбоксильною групою, і стадію етерифікації з одержанням похідного азолу, представленого вище загальною формулою (Ia), шляхом етерифікації сполуки карбонової кислоти. У цьому варіанті здійснення даного винаходу як приклад буде описаний випадок, коли сполука, представлена наступною загальною формулою (III), являє собою сполуку, що містить гідроксиметильну групу в позиції 2 циклопентанового циклу, і стадія одержання сполуки карбонової кислоти являє собою стадію окислення з утворенням карбоксильної групи шляхом окислення гідроксиметильної групи (див. формулу реакції (4)). Формула реакції (4) [С. 21] 27 UA 110647 C2 1 5 10 15 20 25 3 У вказаних формулах R , R , Y, m і А такі ж, що і наведені вище. (3-3-1) Стадія 1C1 (стадія окислення) Спочатку більш детально буде розглянута стадія (стадія 1C1) одержання сполуки (Ib) шляхом окислення сполуки (III) на стадії 1C. Спосіб окислення спеціально не обмежується, і його приклади включають спосіб з використанням окислювального агента, такого як реагент Джонса (хромова кислота-сірчана кислота), дихроматна сіль, хлорхромат піридинію, дихлорхромат піридинію або перманганат натрію, і застосування реагенту Джонса є переважним. Кількість використовуваного окислювального агента відносно 1 моль сполуки (III) звичайно складає від 0,3 до 20 моль і переважно від 0,5 до 10 моль. Розчинник може бути вибраний довільно залежно від використовуваного окислювального агента. У тому випадку, коли окислювальним агентом є реагент Джонса, переважно використовувати як розчинник суміш ацетону з водою. Температура реакції звичайно переважно складає від -20°С до 250°С і більш переважно від -10°С до 100°С. Час реакції звичайно переважно складає від 0,1 години до декількох днів і більш переважно від 0,5 години до 2 днів. (3-3-2) Стадія 1C2 (стадія етерифікації) Далі буде описана стадія (стадія 1C2) одержання сполуки (Ia) шляхом етерифікації сполуки (Ib) на стадії 1C. Спосіб етерифікації сполуки (Ib) спеціально не обмежується, і переважно можна використовувати (a) спосіб її взаємодії з діазометаном або похідним діазометану або (b) спосіб її взаємодії з похідним азодикарбонової кислоти і фосфіном з подальшою взаємодією 3 одержаного продукту зі спиртом, позначеним як R OH. Спочатку буде описаний спосіб (a). 28