Спосіб корекції порушень пружно-еластичних властивостей артерій еластичного типу у хворих на ішемічну хворобу та гіпертонічну хворобу серця

Реферат: Винахід належить до галузі медицини і стосується способу корекції порушень пружноеластичних властивостей артерій еластичного типу у хворих на ішемічну хворобу та гіпертонічну хворобу серця, що включає дослідження порушень пружно-еластичних властивостей артерій еластичного типу, визначення швидкості розповсюдження пульсової хвилі між сонною та стегновою артеріями та подальше диференційоване застосування лікарських препаратів в залежності від рівня вихідної швидкості розповсюдження пульсової хвилі, коли при швидкості пульсової хвилі більше 12,5 м/сек., застосовують небівалол в межах 5-10 мг на добу, а при швидкості пульсової хвилі менше 12,5 м/сек., застосовують бісопролол в дозі 10-20 мг на добу, в межах часового інтервалу доби 19-23 годин, протягом не менш одного року. UA 106849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід стосується медицини, а саме кардіології, і може бути використаний для корекції порушень пружно-еластичних властивостей артерій еластичного типу у хворих на ішемічну хворобу та гіпертонічну хворобу серця. Відомий спосіб корекції порушень пружно-еластичних властивостей артерій еластичного типу у хворих на гіпертонічну хворобу [див. патент України № 66108, МПК: А61К31/00, дата публікації: 15.04.2004, номер бюлетеня: 4], який передбачає застосування комбінації лікарських препаратів, яка складається з еналаприлу малеату в дозі 10 мг на добу та ірбесартану в дозі 75 мг на добу. Недоліком відомого способу є те, що препарати застосовуються без кількісного урахування ступеню порушень пружно-еластичних властивостей артерій, внаслідок чого можливе гіперпризначення комбінацій препаратів різних груп однонаправленої дії, що призводить до відомих наслідків та більш частого виникнення побічних ефектів. Відомий спосіб корекції порушень пружно-еластичних властивостей артерій еластичного типу у хворих на гіпертонічну хворобу [Pannier П.М., Guerin Л.Р., Marchais S.J., London G.M. Different aortic reflection wave responses following long-term angiotensin-converting enzyme inhibition and beta-blocker in essential hypertension // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2001. Vol. 28, № 12. - P. 1074-1077.], який передбачає застосовування хворим на гіпертонічну хворобу периндоприлу у вигляді таблеток перорально в дозі 4 мг на день протягом 1 місяця. Недоліком відомого способу є те, що препарат застосовується без кількісного урахування ступеню порушень пружно-еластичних властивостей артерій, внаслідок чого можливе гіперпризначення препарату, що призводить до відомих наслідків та більш частого виникнення побічних ефектів. За таким способом неможлива індивідуалізація лікування хвороби. Відомий спосіб корекції порушень пружно-еластичних властивостей артерій еластичного типу у хворих на гіпертонічну хворобу (спосіб В.В. БУТУХАНОВА) (RU2314842, МПК A61N2/04, А61N5/067, A61N5/06, дата публікації: 20.01.2008). Спосіб заснований на забезпеченні навчання в управлінні самим хворим терміном поширення пульсової хвилі (ТППХ), при цьому хворому накладають електроди для зняття ЕКГ в одному із стандартних відведень і датчик для зняття пульсової хвилі з пальця верхньої кінцівки та додатково впливають низькоінтенсивними магнітними хвилями, та низькоінтенсивними інфрачервоними лазерними хвилями, що мають амплітудно-частотну модуляцію частотою до 3 Гц. Вимірюють час поширення пульсової хвилі (ТППХ), який відбивається на цифровому індикаторі в умовах додаткового впливу на хворого. Після чого хворому пропонують збільшувати ТППХ впродовж 10 с, а потім зменшувати ТППХ також впродовж 10 с, контролюючи величину ТППХ по індикатору. Хворий, якому вдалося опанувати такий метод управління терміном поширення пульсової хвилі має чергувати ці стани впродовж 15 хвилин. Такий спосіб характеризує не показове та малоінформативне положення датчика для зняття пульсової хвилі (з пальця верхньої кінцівки). Більш адекватно визначають стан пульсової хвилі зокрема вихідну швидкість розповсюдження пульсової хвилі на ділянці між сонною та стегновою артеріями. Спосіб має обмежене коло застосування, пов'язане з наявністю у певного хворого особистих властивостей засвоїти навички управління терміном поширення пульсової хвилі, та потребує вузько спеціального мало поширеного в традиційних лікарських закладах обладнання, яке має застосовуватися тривалий час під час тренування. Якщо хворий зміг навчитися за способом довільно збільшувати і знижувати ТППХ це сприяє лікуванню гіпертонічної хвороби. Найбільш близьким за технічною сутністю та результатом, що досягається, є спосіб корекції порушень пружно-еластичних властивостей артерій еластичного типу у хворих на гіпертонічну хворобу (UA10408, МПК А61К31/00, дата публікації 15.11.2005, Бюл. № 11, 2005 р.), за яким додатково визначають вихідну швидкість пульсової хвилі між сонною та стегновою артеріями, і при швидкості пульсової хвилі більше 12 м/сек., застосовують лозартан в дозі 50 мг на добу, а при швидкості пульсової хвилі менше 12 м/сек., застосовують амлодипін в дозі 10 мг на добу. Такий спосіб дозволяє більш диференційовано та обґрунтовано підходити до корекції порушень пружно-еластичних властивостей артерій еластичного типу, в залежності від властивостей застосовуваних препаратів, однак застосування лозартану в дозі 50 мг на добу, та амлодипіну пов'язано з виникненням нових додаткових проблем. Як видно з опублікованих досліджень і інструкцій по його використанню при застосуванні Лозартана відзначалися: підвищення рівня калію в крові, м'язові судоми, запаморочення, діарея, безсоння і закладеність носа. Крім того, може відзначатися кашель. Лозартан може спричиняти негативний ефект на функцію нирок у деяких випадках. Не рекомендується застосовувати Лозартан у хворих з двостороннім стенозом ниркових артерій. Застосування амлодипіна у ряді випадків пов'язані з вираженими набряками, головними болями почервонінням обличчя, тахікардією, 1 UA 106849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 запамороченням, запорами у ряді випадків вимагає зменшення дози. Зазначені недоліки складових відомого способу суттєво обмежують сферу застосування такого способу. В основу винаходу поставлено задачу удосконалення способу корекції порушень пружноеластичних властивостей артерій еластичного типу у хворих на ішемічну хворобу та гіпертонічну хворобу серця, в якому за рахунок визначення нових границь ступеню ураження еластичних артеріальних судин та диференційного застосування нового хімічного складу та класу препаратів в залежності від ступеню ураження еластичних артеріальних судин, та новим, емпіричним шляхом винайденим режимам їх застосування забезпечується індивідуалізація лікування хвороби пацієнта, що зменшує ризик виникнення побічних ефектів та забезпечує підвищення ефективності корекції порушень пружно-еластичних властивостей артерій еластичного типу у хворих на ішемічну хворобу та гіпертонічну хворобу серця. Поставлена задача вирішується тим, що в способі корекції порушень пружно-еластичних властивостей артерій еластичного типу у хворих на ішемічну хворобу та гіпертонічну хворобу серця, що включає дослідження порушень пружно-еластичних властивостей артерій еластичного типу у хворих на ішемічну хворобу та гіпертонічну хворобу серця, за яким дослідують та визначають швидкість розповсюдження пульсової хвилі між сонною та стегновою артеріями та далі диференційовано застосовують лікарські препарати в залежності від рівня вихідної швидкості розповсюдження пульсової хвилі. Новим у способі є те, що при швидкості пульсової хвилі більше 12,5 м/с, застосовують небівалол в межах 5-10 мг на добу, а при швидкості пульсової хвилі менше 12,5 м/с, застосовують бісопролол в дозі 10-20 мг на добу, в межах часового інтервалу доби 19-23 годин, протягом не менш одного року. Внаслідок застосування нового способу, в якому за рахунок визначення нових границь ступеню ураження еластичних артеріальних судин та диференційного застосовування нового складу та класу препаратів, які не мають побічних ефектів аналогів та негативних впливів, в залежності за способом від нового рівня ступеню ураження еластичних артеріальних судин, та новим, емпіричним шляхом винайденим режимам їх застосування забезпечується індивідуалізація лікування хвороби пацієнта, та розширення сфери застосування, за рахунок зменшення ризику виникнення побічних ефектів та забезпечує підвищення ефективності корекції порушень пружно-еластичних властивостей артерій еластичного типу у хворих на ішемічну хворобу та гіпертонічну хворобу серця. Дані рандомізованих контрольованих досліджень і мета-аналізів свідчать про те, що у пацієнтів з артеріальною гіпертензією терапія -адреноблокаторами і діуретиками настільки ж ефективна в зниженні артеріального тиску, як і застосування інгібіторів ангіотензин перетворюючого ферменту і блокаторів кальцієвих каналів. При цьому у певних пацієнтів з артеріальною гіпертензією лікування -адреноблокаторами має переконливі переваги. Насамперед, у зв'язку з наявністю у цієї групи препаратів антиатерогенних, антиаритмічних та антиішемічних властивостей. Таким чином, завдяки використанню -адреноблокаторів вдається досягти зниження артеріального тиску, систолічного тиску в легеневій артерії та одночасно ефективно лікувати аритмії, контролювати частоту серцевих скорочень, зменшити потребу міокарду в кисні, покращуючи перебіг ішемічної хвороби та попереджаючи напади стенокардії. Небівалол є рацематом, що полягає з двох енантіомерів: SRRR-небиволола (D-небиволол) і RSSS- небиволола (L-небиволол), у зв'язку з чим поєднує дві фармакологічні властивості. На відміну від засобів, що застосовуються у аналогах небіволол не викликає погіршення бронхіальної провідності; при його тривалому застосуванні не реєструвалися випадки виникнення синдрому Рейно та інші ознаки погіршення периферичного кровотоку. Висока b1селективність небіволола дозволяє використати його відповідно до опублікованих свідчень у максимально широкого кола кардіологічних пацієнтів, а здатність цього препарату модулювати функцію ендотелію представляється тією найважливішою характеристикою, яка визначає його сприятливий вплив на патофізіологічні механізми прогресування хронічної серцевої недостатності. Також, безумовно, важливим ефектом небівололу є зменшення гіпертрофії шлуночка. Умови застосування Бісопрололу у способі, на відміну від засобів, що застосовуються у аналогах, викликають менше роздратування, не пов'язані з головними болями, почервонінням обличчя, тахікардією, запамороченням, запорами, набряками кісточок і в описаних випадках не вимагає зменшення дози, що розширює сферу застосування пропонованого способу. Спосіб, що заявляється, ілюструється прикладами його застосування. При здійсненні прикладів застосування способу використовували прилад Sphygmocor-PVx компанії AtCor Medical Pty Ltd (Австралія). П'єзодатчик встановлювали на сонній, стегновій та радіальній артеріях під візуальним контролем на моніторі персонального комп'ютеру. Якість 2 UA 106849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зображення визначалася автоматично за допомогою програмного забезпечення, що додається до приладу. Калібрування кривої зміни артеріального тиску на сонній артерії (центральний артеріальний тиск) проводилася автоматично на основі даних кривої артеріального тиску на радіальній артерії. Систолічний та діастолічний артеріальний тиск на радіальній артерії визначали за допомогою рутинної сфігмоманометрії на плечовій артерії (сфігмоманометром ACCOSON, Великобританія). Дані вводилися до комп'ютеру та центральний систолічний артеріальний тиск вираховувався автоматично за допомогою програми, що додається до приладу. Приклад 1. Хвора Т. поступила у відділення симптоматичних артеріальних гіпертензій інституту кардіології ім. М.Д. Стражеска із скаргами на головний біль, запаморочення, що пов'язувала з підвищеним артеріальним тиском, а також стискаючі болі за грудиною при фізичному навантаженні (підйом по сходах на другий поверх або ходьба по рівній поверхні 500 м), що зникають самостійно після декількох хвилин відпочинку або після прийому однієї таблетки нітрогліцерину. Про підвищений артеріальний тиск хвора знала протягом 7 років, вищеописані болі за грудиною турбують останні 1,5 роки. Максимальні цифри AT були 180/100 мм рт. ст., частіше 150/95 мм рт.ст. Періодично хвора приймала нітропрепарати, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту та діуретики, але нормалізації артеріального тиску не спостерігалося. Спадковий анамнез - батько помер від інфаркту міокарду у віці 53 років. Шкідливих звичок не має. Алергологічний анамнез не обтяжений. Об'єктивно спостерігалися такі зміни: артеріальний тиск на правій руці 155/90 мм рт. ст., пульс 68 ударів за хвилину. Різниці між правою та лівою руками не було. При пальпації верхівковий поштовх визначався на 1 см лівіше середньоключичної лінії. Аускультативно - тони серця звучні, акцент 2 тону на аорті. Частота дихання 16 за хв. Дихання везикулярне, хрипів немає. На електрокардіограмі - ритм синусовий правильний, помірні дифузні зміни міокарду. За даними ехокардіографії - порожнини 2 серця не збільшені, відмічається збільшення маси міокарду - індекс маси міокарду 137 г/м . На очному дні - ангіоспазм, Салюс І стадії. За даними ультразвукового дослідження органів черевної порожнини - ознаки хронічного холецистопанкреатиту. З боку інших органів та систем важливої патології не виявлено. Поставлено діагноз - гіпертонічна хвороба II стадії, 3 ступеню гіпертензивне серце, гіпертензивна ангіопатія сітківок, ішемічна хвороба серця: стенокардія напруги, II функціональний клас, Ризик 4. Для оцінки ураження органів-мішеней у хворої був оцінений рівень центрального аортального тиску та стан пружно-еластичних властивостей артерій еластичного типу, для чого додатково було проведено визначення швидкості розповсюдження пульсової хвилі між сонною та стегновою артеріями. Отримані результати показують, що центральний аортальний тиск до лікування становив 147 мм рт. ст. - значно перевищує норму; швидкість пульсової хвилі на сегменті сонна артерія - стегнова артерія складала - 12,9 м/с, що означає порушення пружно-еластичних властивостей артерій. Через 1 місяць лікування небівалолом у добовій дозі 10 мг (один раз на добу о 22.00) спостерігалося достовірне зменшення офісного артеріального тиску до 130/80 мм рт. ст. та центрального аортального тиску до 112 мм рт. ст., а також величини швидкості розповсюдження пульсової хвилі до 10,3 м/с, що свідчило про покращення еластичних властивостей артерій еластичного типу і в подальшому, про можливе зменшення ризику серцево-судинних ускладнень. Приклад 2 Хворий X. поступив у відділення симптоматичних артеріальних гіпертензій інституту кардіології ім. М.Д. Стражеска зі скаргами на запаморочення голови, нестійку ходу, що турбували при підвищенні артеріального тиску, а також відчуття нестачі повітря і дискомфорт в ділянці серця, іноді пекучі болі за грудиною при значному фізичному навантаженні (швидкий підйом по сходах на третій поверх). Про підвищений артеріальний тиск хворий знав протягом 10 років. Максимальні цифри були 180/110 мм рт. ст., частіше 160/95 мм. рт. ст. Періодично хворий приймав інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністи кальцію та діуретики, але нормалізації артеріального тиску не спостерігалося. Спадковий анамнез не обтяжений. Анамнез життя - із шкідливих звичок відмічав паління протягом 20 років. Алергологічний анамнез не обтяжений. Об'єктивно спостерігалися такі зміни: артеріальний тиск на правій руці 160/100 мм. рт. ст., на лівій руці 150/95 мм. рт. ст., пульс 79 удари за хвилину. При пальпації верхівковий поштовх визначається на 2 см лівіше середньоключичної лінії. Аускультативно - тони серця звучні, акцент 2 тону на аорті. Частота дихання 17 за хв. Дихання везикулярне, жорстке. На електрокардіограмі - ритм синусовий, правильний помірні дифузні зміни міокарду, ознаки гіпертрофії лівого шлуночку. За даними ехокардіографії - збільшення лівого передсердя до 41 2 мм, відмічається збільшення маси міокарду - індекс маси міокарду 164 г/м . На очному дні ангіоспазм, Салюс II стадії. За даними ультразвукового дослідження органів черевної порожнини - ознаки жирового гепатозу. З боку інших органів та систем важливої патології не виявлено. Поставлено діагноз - гіпертонічна хвороба II стадії, 3 ступеню гіпертензивне серце, 3 UA 106849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гіпертензивна ангіопатія сітківки, ішемічна хвороба серця: стенокардія напруги, І функціональний клас Ризик 4. Для оцінки ураження органів-мішеней у хворого був оцінений рівень центрального аортального тиску та стан пружно-еластичних властивостей артерій еластичного типу, для чого додатково було проведено визначення швидкості розповсюдження пульсової хвилі між сонною та стегновою артеріями. Центральний аортальний тиск був підвищений до 136 мм рт. ст., швидкість розповсюдження пульсової хвилі на сегменті сонна артерія - стегнова артерія складала - 13,2 м/с, що свідчить про значне порушення пружноеластичних властивостей артерій. Через 1,5 місяці лікування небівалолом у добовій дозі 10 мг (одноразово о 20.00) спостерігалося достовірне зменшення офісного артеріального тиску до 135/70 мм рт. ст., центрального аортального тиску - до 127 мм рт. ст. та величини швидкості розповсюдження пульсової хвилі до 8,4 м/с, що свідчило про повне відновлення пружноеластичних властивостей артерій еластичного типу і в подальшому, ймовірне зменшення ризику серцево-судинних ускладнень. Приклад 3. Хвора Л. поступила у відділення симптоматичних артеріальних гіпертензій інституту кардіології ім. М.Д. Стражеска зі скаргами на стискаючі болі в області серця при швидкому підйому по сходах на 2 поверх або при емоційному стресі, що проходять у стані спокою, також скаржилась на підвищення артеріального тиску, яке іноді супроводжується головним болем. Про підвищений артеріальний тиск хвора знала протягом 5 років. Максимальні цифри були 170/100 мм рт. ст., частіше 140-150/90 мм рт. ст. Періодично хвора приймала адельфан, хомвіотензин, валідол, але нормалізації артеріального тиску не спостерігалося. Анамнез життя - без особливостей. Із шкідливих звичок - паління протягом 10 років. Алергологічний анамнез не обтяжений. Об'єктивно спостерігалися такі зміни: артеріальний тиск на правій руці 165/95 мм рт. ст., на лівій руці 155/95 мм рт. ст., пульс 65 удари за хвилину. При пальпації верхівковий поштовх визначається на рівні середньоключичної лінії. Аускультативно тони серця звучні. Частота дихання 16 за хв. Дихання везикулярне, хрипів немає. На електрокардіограмі - ритм синусовий, правильний помірні дифузні зміни міокарду. За даними ехокардіографії - збільшення лівого передсердя до 42 мм, відмічається збільшення маси 2 міокарду - індекс маси міокарду 134 г/м . На очному дні - ангіоспазм, Салюс II стадії. За даними ультразвукового дослідження органів черевної порожнини - ознаки хронічного холециститу. З боку інших органів та систем важливої патології не виявлено. Поставлено діагноз - гіпертонічна хвороба II стадії, 3 ступеня гіпертензивне серце, гіпертензивна ангіопатія сітківки, ішемічна хвороба серця, II функціональний клас. Для оцінки ураження органів-мішеней у хворої був оцінений рівень центрального аортального тиску, який був підвищений до 145 мм рт. ст. та стан пружно-еластичних властивостей артерій еластичного типу, для чого додатково було проведено визначення швидкості розповсюдження пульсової хвилі між сонною та стегновою артеріями. Ці дані представлено на рисунку 10. Як видно з рисунка, швидкість розповсюдження пульсової хвилі на сегменті сонна артерія - стегнова артерія склала - 13,9 м/с, що означало значне порушення пружно-еластичних властивостей артерій. Через 1 місяць лікування бісопрололом у добовій дозі 10 мг (одноразово о 21.00) спостерігалося достовірне зменшення артеріального тиску до 125/80 мм рт.ст. та центрального аортального тиску до 126 мм рт. ст. при чому величина швидкості розповсюдження пульсової хвилі майже не змінилась - 14,1 м/с, що свідчило про відсутність динаміки пружно-еластичних властивостей артерій еластичного типу і в подальшому, відсутність зменшення ризику серцево-судинних ускладнень. Приклад 4. Хворий Р. поступив у відділення симптоматичних артеріальних гіпертензій інституту кардіології ім. М.Д. Стражеска через скарги на періодичні головні болі, стискаючі болі за грудиною, що віддають в ліву руку і виникають при ходьбі на відстань біля 300 м та при підйомі по сходах на 2 поверх, проходять самостійно у стані спокою або після прийому 1 табл. нітрогліцерину. Ці болі турбують пацієнта останні 6 місяців. Про підвищений артеріальний тиск хворий знає протягом 5 років, але оскільки суб'єктивно його не відчуває, лікування з приводу цього приймає не регулярно, гіпертензивні кризи купує інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту та антагоністами кальцію короткої дії. Максимальні цифри AT були 190/100 мм рт. ст., комфортно себе почуває при AT 160/90 мм рт. ст. Періодично хворий також приймав діуретики. Анамнез життя - мати і старший брат страждають на гіпертонічну хворобу. Із шкідливих звичок відмічає паління протягом 25 років. Алергологічний анамнез не обтяжений. Об'єктивно спостерігалися такі зміни: артеріальний тиск на правій руці 165/100 мм рт. ст., на лівій руці 160/94 мм рт. ст., пульс 65 удари за хвилину. При пальпації верхівковий поштовх визначався на передній аксилярній лінії. Аускультативно - тони серця звучні, акцент 2 тону на аорті. Частота дихання 18 за хв. Дихання везикулярне, жорстке, розсіяні сухі хрипи. На електрокардіограмі ритм синусовий, правильний помірні дифузні зміни міокарду, ознаки гіпертрофії лівого шлуночку. За даними ехокардіографії - збільшення лівого передсердя до 44 мм, відмічалося 4 UA 106849 C2 2 5 10 15 збільшення маси міокарду - індекс маси міокарду 168 г/м . На очному дні - ангіоспазм, Салюс II стадії. За даними ультразвукового дослідження органів черевної порожнини - ознаки жирового гепатозу, хронічного панкреатиту, сечосольового діатезу. З боку інших органів та систем важливої патології не виявлено. Поставлено діагноз - гіпертонічна хвороба II стадії, 3 ступеня, гіпертензивне серце, гіпертензивна ангіопатія сітківки, ішемічна хвороба: стенокардія напруги, II функціональний клас. Ризик 4. Для оцінки ураження органів-мішеней у хворого був оцінений рівень центрального аортального тиску та стан пружно-еластичних властивостей артерій еластичного типу, для чого додатково було проведено визначення швидкості розповсюдження пульсової хвилі між сонною та стегновою артеріями. Центральний аортальний тиск до лікування складав 137 мм рт. ст., швидкість розповсюдження пульсової хвилі на сегменті сонна артерія стегнова артерія складала - 9,5 м/с, що свідчить про відсутність порушення пружно-еластичних властивостей артерій. Через 1 місяць лікування бісопрололом у добовій дозі 10 мг (один раз на добу о 20.00) спостерігалося достовірне зменшення артеріального тиску до 130/80 мм рт. ст. та центрального аортального тиску - до 114 мм рт. ст., але майже, відсутній вплив на величину швидкості розповсюдження пульсової хвилі - 9,6 м/с, що свідчить про відсутність впливу бісопрололу на пружно-еластичні властивості артерій еластичного типу, не дивлячись на достатню антигіпертензивну ефективність. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 20 25 30 Спосіб корекції порушень пружно-еластичних властивостей артерій еластичного типу у хворих на ішемічну хворобу та гіпертонічну хворобу серця, що включає дослідження порушень пружноеластичних властивостей артерій еластичного типу у хворих на ішемічну хворобу та гіпертонічну хворобу серця, за яким досліджують та визначають швидкість розповсюдження пульсової хвилі між сонною та стегновою артеріями та далі диференційовано застосовують лікарські препарати в залежності від рівня вихідної швидкості розповсюдження пульсової хвилі, який відрізняється тим, що при швидкості пульсової хвилі більше 12,5 м/сек., застосовують небівалол в межах 5-10 мг на добу, а при швидкості пульсової хвилі менше 12,5 м/сек., застосовують бісопролол в дозі 10-20 мг на добу, в межах часового інтервалу доби 19-23 годин, протягом не менш одного року. Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5