Спосіб лікування хронічного тазового болю при аденоміозі

Реферат: Винахід стосується способу лікування хронічного тазового болю при аденоміозі шляхом призначення, починаючи з першого дня менструального циклу, тримісячного перорального препарату на основі уліпристалу ацетату в дозі 2,5-10 мг на добу залежно від ступеня виразності больового синдрому та засобів зі вмістом індол-3-карбінолу й епігалокатехін-3галату - впродовж 3-6 місяців під час їди по 200-400 мг на добу залежно від ступеня вираженості больового синдрому. UA 109344 C2 (12) UA 109344 C2 UA 109344 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід належить до медицини, конкретно до гінекології, і може бути використаний при лікуванні міжменструального хронічного тазового болю при аденоміозі (ХТБА). Аденоміоз іноді називають «внутрішнім ендометріозом», прирівнюючи це захворювання до різновиду ендометріозу. Більшість дослідників вважають, що хоч ці захворювання і схожі - все ж це два різні патологічні стани. Ендометрій, що вистилає порожнину матки, відділений від м'язового шару матки тонким прошарком біологічної тканини, яка розділяє ці шари. У нормі ендометрій може рости тільки в бік порожнини матки, потовщуючись під час менструального циклу (МЦ). При аденоміозі у різних місцях ендометрій проростає розділову тканину (між ендометрієм і м'язом матки) і починає впроваджуватися в деякі відділи м'язової стінки матки. У відповідь на появу тканини ендометрія в м'язі матки, вона починає реагувати на вторгнення. Це проявляється реактивним потовщенням окремих пучків м'язової тканини навколо зон ендометрія, що проріс у м'яз матки. Аденоміоз має найбільшу питому вагу (70-80 %) у структурі генітального ендометріозу. Одним із домінуючих симптомів аденоміозу є тазовий біль. Інтенсивність больових відчуттів під час менструації може наростати з віком. Але при аденоміозі пацієнтки часто відчувають сильний тазовий біль, який не є пов'язаним із менструацією, він набуває хронічного характеру, часто є досить сильним, спастичним, ріжучим, іноді може бути «кинджальним». Такий біль дуже слабо знімає прийом звичайних знеболюючих препаратів. Неефективним є також і лікування аденомізу засобами за терапевтичними схемами, що застосовують при ендометріозі. Відомий спосіб лікування ХТБА шляхом призначення курсу агоніста гонадотропін-рилізинггормону (а-ГнРГ) - Бусереліну-депо по 3,75 мг на місяць внутрішньом'язово впродовж 6 місяців (Арутюнян А.Ф., Кустаров В.Н. Применение индинола и эпигаллата при аденомиозе. - Вестник Хирургии Армении им. Г.С. Тамазяна. - 2010. - № 3). Недоліком відомого способу лікування ХТБА є обмеження можливості тривалого застосування а-ГнРГ через побічні ефекти, викликані зниженням рівнів естрогенів, характерних для постменопаузи: припливи жару, пітливість, головний біль, депресія, перепади настрою, втрата лібідо, вагініти та розвиток остеопорозу, а також через недостатню ефективність: після припинення гормонального лікування у більшості пацієнток відбувається рецидив клінічної симптоматики (Каппушева Г.К., Бреусенко В.Г. зі співавт., 1998, 2002). Відомий спосіб лікування ХТБА шляхом призначення курсу препаратів Індинолу (400 мг/добу) та Епігалату (200 мг/добу) впродовж 6 місяців (Арутюнян А.Ф., Кустаров В.Н. Применение индинола и эпигаллата при аденомиозе. - Вестник Хирургии Армении им. Г.С.Тамазяна. - 2010. - № 3). Недоліком відомого способу лікування ХТБА є недостатня ефективність лікування при різкому ступені вираженості больового синдрому. Відомий спосіб лікування ХТБА, що є найближчим аналогом за суттю та досягнутим результатом до способу, що заявляється (Оразов М. Из опыта лечения тазовой боли при аденомиозе. - Гинекология. - 2013. - Т. 15, № 5. - С. 35-38), який включає комбінований курс гормонотерапії комбінованим оральним контрацептивом (Регулон) та препаратами на основі біологічно активних речовин індол-3-карбінолу (Індинол) та епігалокатехін-3-галату (Епігалат). За відомим способом пацієнткам призначають прийом Регулону, починаючи з першого дня МЦ, по 1 таблетці (етинілестрадіол - 0,03 мг + дезогестрел - 0,15 мг) 1 раз на день впродовж 12 тижнів з наступною тижневою перервою. Паралельно за відомим способом пацієнтки приймають курс препаратів Індинолу (400 мг/добу) та Епігалату (200 мг/добу) впродовж 3 місяців. Недоліком відомого найближчого аналога запропонованого способу лікування ХТБА є недостатня ефективність терапії: інтенсивність болю зменшилась у 84 % пацієнток, але повністю ліквідувати біль вдалось лише у 3 пацієнток (12 %), які мали легкий ступінь вираженості тазового болю перед початком лікування. Крім того, прийом Регулону викликає негативні побічні ефекти у пацієнток (нудота, блювання, порушення функції печінки, дискомфорт в молочних залозах, підвищення артеріального тиску, тромбози і тромбоемболії, депресія, мігрень, висип, вузлувата еритема та ін.). В основу винаходу поставлено задачу: в способі лікування ХТБА шляхом призначення селективного модулятора прогестеронових рецепторів, а саме засобу на основі уліпристалу ацетату (УПА), замість а-ГнРГ, а також диференційованого вибору доз і режимів введення препаратів залежно від ступеня вираженості больового синдрому забезпечити нормалізацію метаболічних процесів в репродуктивних органах жінок, що дозволить порівняно з відомим найближчим аналогом підвищити ефективність лікування з 30-83,3 % (найближчий аналог) до 90-96,7 % (заявлений спосіб) та знизити частоту ускладнень від проведеної терапії з 96,7 % до 36,7 % відповідно. 1 UA 109344 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Поставлена задача вирішується тим, що створено спосіб лікування ХТБА шляхом призначення, починаючи з першого дня МЦ, тримісячного перорального прийому препарату, що впливає на секрецію статевих гормонів, та прийому під час їди засобів зі вмістом біологічно активних речовин індол-3-карбінолу й епігалокатехін-3-галату. Новим у способі є те, що як препарат, який впливає на секрецію статевих гормонів, застосовують засіб на основі УПА в дозі 2,5-10 мг на добу залежно від ступеня вираженості больового синдрому, прийом засобів зі вмістом індол-3-карбінолу й епігалокатехін-3-галату призначають впродовж 3-6 місяців по 200-400 мг на добу залежно від ступеня вираженості больового синдрому. Ще однією відмінністю способу, що заявляється, є те, що як засіб на основі УПА вибирають препарат із ряду торгових марок: Есмія, Двелла, ЕllаОnе. Іншою відмінністю способу, що заявляється, є те, що як засіб на основі індол-3-карбінолу вибирають препарат із ряду торгових марок: Індинол, Індол-3-карбінол, Супер Індол, Індол-3карбінол преміум, Індол-форте. Відмінністю способу, що заявляється, є також те, що як засіб на основі епігалокатехін-3галату вибирають препарат із ряду торгових марок: Епігалат, Епігалат капсули, Епігалокатехін галат, Епігалін. Між сукупністю суттєвих ознак винаходу та технічним результатом, якого можна досягти при його реалізації, існує причинно-наслідковий зв'язок. Оскільки тазовий біль при аденоміозі спричиняють порушення метаболічних та гормонозалежних процесів у матці за відомим найближчим аналогом способу лікування ХТБА пропонують терапевтичну схему з використанням препарату, що впливає на секрецію статевих гормонів, а саме: комбінованого орального контрацептиву, та препаратів на основі індол-3карбінолу й епігалокатехін-3-галату, що проявляють антипроліферативну, антиангіогенну та проапоптотичну дію. Проте, відомий спосіб відзначається недостатньою ефективністю лікувальної схеми, особливо у випадках помірного та різкого ступенів вираженості тазового болю, а також великою кількістю побічних ефектів та протипоказань при застосуванні препарату Регулон (див. Інструкцію виробника - ОАО «Гедеон Рихтер» до препарату). В результаті пошуку сучасного засобу зняття ХТБА автори запропонованої розробки зупинились на УПА. Існує небагато лікарських засобів, які потенційно здатні надати прямий вплив на тканини матки. Багатообіцяючими в цьому відношенні є селективні модулятори прогестеронових рецепторів, що впливають на секрецію статевих гормонів, і стали предметом інтенсивного дослідження в останні роки. Остаточний механізм дії цих препаратів невідомий, але зменшення об'єму пухлини і пов'язаних з міомою ознак було продемонстровано в ряді клінічних досліджень (Nieman L.K., et al. - Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 95, № 2. - Р.767-772; Wilkens J., et al. - J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93, № 12. - P. 664-4671). Терапія селективними модуляторами прогестеронових рецепторів на прикладі УПА має антипроліферативний і проапоптотичний вплив (апоптоз програмована клітинна смерть) на клітини міоми матки, що сприяє позитивному клінічному впливові на останню. Проте, застосування селективних модуляторів прогестеронових рецепторів для зняття ХТБА в літературі не описано. Застосування УПА викликає значно менше побічних ефектів, ніж Регулону, і їхній прояв слабкіший. Проте, вони є і проявляються припливами, емоційними розладами, головним болем, нудотою, болем у животі, акне, підвищеною пітливістю, болем у кістках і м'язах, напруженістю чи болісністю молочних залоз, набряками, підвищеною втомлюваністю, підвищенням концентрації холестерину в крові, збільшенням маси тіла, зростання строми і епітелію (Информация для врачей и медицинских работников ЭСМИЯ®; GEDEON RICHTER, Рle. http://www.vidal.by/poisk preparatov/esmya.html. Введення в терапевтичний комплекс препаратів на основі індол-3-карбінолу та епігалокатехін-3-галату патогенетично обґрунтоване, оскільки дозволяє забезпечити нормалізацію метаболічних процесів в репродуктивних органах жінок і молочних залозах. Засоби здійснюють комплексний вплив на організм людини, який проявляється в гальмуванні патологічних гіперпластичних процесів в гормон-залежних органах і тканинах жіночої (молочні залози, ендо- та міометрій і шийка матки, яєчники) репродуктивної системи, пригнічує патологічний ріст і мітоз клітин в органах і тканинах репродуктивної системи. Неочікуваним виявилось суттєве зменшення (нівелювання) побічних ефектів УПА при застосуванні їх в комплексі з препаратами на основі індол-3-карбінолу та епігалокатехін-3-галату. Індол-3-карбінол є біологічно активною речовиною екстракту сімейства хрестоцвітих, блокує гормон-залежні та гормон-незалежні механізми, які активують патологічний клітинний ріст в тканинах молочної залози і матки. Епігало-катехін-3-галат є біологічно активною речовиною екстракту зеленого чаю, активує фагоцитоз, стимулює завершеність фагоцитозу, збільшує 2 UA 109344 C2 5 10 15 20 25 число фагоцитуючих клітин, проявляє виражену ангіостатичну дію (пригнічує патологічний ріст нових судин), пригнічує інвазивну активність клітин ендометрія; пригнічує активність ЦОГ-2 і простагландинів (http://natalochka.org.ua/ru/zdorovie/278-epigalin-60.html). Надзвичайно важливим є відсутність у засобів на основі індол-3-карбінолу та епігалокатехін-3-галату негативних побічних ефектів. Значним недоліком відомого найближчого аналога способу лікування ХТБА є недостатня ефективність терапевтичної схеми через відсутність диференційованого підходу, особливо у випадках помірного та різкого ступенів вираженості тазового болю. Суттєвою ознакою способу лікування ХТБА, що заявляється, є вироблена дослідним шляхом чітка регламентація терапії: підібрані дослідним шляхом дози та режими прийому препаратів відповідають двом основним критеріям: дієвість при легкому, помірному та різкому ступенях вираженості тазового болю і безпечність для організму жінки. Так, засіб на основі УПА призначають впродовж 3 місяців в дозі 2,5-10 мг на добу в залежності від ступеня вираженості больового синдрому, а засоби на основі індол-3-карбінолу та епігалокатехін-3-галату - в дозі 200-400 мг впродовж 3-6 місяців також залежно від ступеня вираженості больового синдрому. Для порівняння ефективності заявленого та відомого способів (найближчого аналога) лікування ХТБА було обстежено та проліковано 60 пацієнток віком від 32 до 40 років з аденоміозом і різним ступенем вираженості больового синдрому при цій хворобі, який визначали за відомим способом ВАШ (візуальною аналоговою шкалою, Huskisson E.C., 1974). Пацієнток поділили на дві групи: І група (порівняльна) включала 30 пацієнток, з яких 10 з діагнозом аденоміоз мали за ВАШ легкий ступінь вираженості больового синдрому, 10 помірний і останні 10 - різкий. І групу пацієнток лікували за відомим найближчим аналогом. II група включала 30 пацієнток, з яких 10 з діагнозом аденоміоз мали за ВАШ легкий ступінь вираженості больового синдрому, 10 - помірний і останні 10 - різкий. Пацієнток II групи лікували за способом, що заявляється. Результати досліджень включено до таблиці. Таблиця Порівняльна ефективність способу, що заявляється, та відомого способу лікування ХТБА Ступінь вираженості болю у числа пацієнток Дози, мг; Застосовані до лікування після лікування тривалість, препарати помірний, різкий, без помірний, негативні міс. легкий, n легкий, n різкий, n n n болю, n n ефекти Регулон 0,03+ 0,15;3 400; 3 10 10 10 1 14 13 7 29 Відомий, І Індинол гр., n=30 Епігалат 200; 3 Зменшення болю у 25 пацієнток (83,3 %), різкого болю - у 3 із 10 (30 %) Есмія 2,5; 3 Індинол 200; 3 10 9 1 3 Епігалат 200; 3 Двелла 5,0; 3 Індол-3300; карбінол 4,5 10 6 3 1 4 Запропо300; нований, II Епігалін 4,5 група n=30 ЕllаОnе 10,0; 3 Індол-фо400; 6 рте 10 3 6 1 3 Епігалат 400; 6 капсули Зменшення болю у 29 пацієнток (96,7 %), різкого болю у 9 із 10 (90 %) Спосіб, № групи 30 35 Як видно з включених до таблиці результатів досліджень, ефективність лікування за способом, що заявляється, значно вища, ніж за відомим способом - найближчим аналогом, оскільки зменшення болю в І групі спостерігали у 25 (83,3 %) пацієнток, причому різкого болю - у 3 з 10 (30 %). Натомість у II групі спостерігали зменшення болю у 29 (96,7 %) пацієнток, причому різкого болю - у 9 із 10 (90 %). Побічні негативні ефекти від терапії спостерігали частіше в І групі (відомий спосіб) - у 29 (96,7 %) пацієнток, а в II групі (заявлений спосіб) - у 11 (36,7 %). Отже, включення в схему лікування ХТБА за способом, що заявляється, замість гормонального засобу Регулону селективного модулятора прогестеронових рецепторів УПА, а також диференційований вибір доз УПА, препаратів на основі індол-3-карбінолу та епігалокатехін-3-галату та тривалості терапії сприяє підвищенню ефективності терапії зменшення числа випадків негативної побічної дії препаратів. Окрім зниження больового 3 UA 109344 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 синдрому, лікування сприяє усуненню метрорагії, нормалізації гематологічних показників та статевих гормонів. Причини різкого зростання ефективності лікування за способом, що заявляється, невідомі. Можна припустити наявність механізму потенційованої дії окремих препаратів при їх поєднаному застосуванні. Можливо, що підібрана дослідним шляхом схема лікування виявилась найефективнішою завдяки вдалому поєднанню порядку дії механізмів, нашарування, переходу одного в інший, подальшого їх продовження: ліквідації запального процесу, регенерації тканин, протективної реакції, дезінтоксикації, підвищенню імунітету. Спосіб лікування ХТБА, що заявляється, здійснюють таким чином. Пацієнтці, у якої діагностовано аденоміоз, що супроводжується хронічним тазовим болем, призначають, починаючи з першого дня МЦ, терапію, яка включає тримісячний пероральний прийом препарату на основі УПА в дозі 2,5-10 мг на добу залежно від ступеня вираженості больового синдрому. Засоби зі вмістом індол-3-карбінолу й епігалокатехін-3-галату призначають впродовж 3-6 місяців під час їди по 200-400 мг на добу залежно від ступеня вираженості больового синдрому. Як засіб на основі УПА вибирають препарат із ряду: Есмія, Двелла (Gedeon Richter, Угорщина), EllaOne (HRA Pharma, США); як засіб на основі індол-3-карбінолу - препарат із ряду торгових марок: Індинол (МИРАКС-БИОФАРМА, РФ), Індол-3-карбінол (Nature's Sunshine Products), Супер Індол (New Spirit Naturals, США), Індол-3-карбінол преміум (ООО НПП «Биотика-С», РФ), Індол-форте (Эвалар, РФ); як засіб на основі епігалокатехін-3-галату препарат із ряду торгових марок: Епігалат (ООО «Генезис», РФ), Епіга-лат капсули («МИРАКСБИОФАРМА», РФ), Епігалокатехін галат («Cancer Quest», США), Епігалін (Biohealth int. GmbH, ФРН). Конкретний приклад виконання способу, що заявляється. Приклад. Хвора І., 28 років, госпіталізована до гінекологічного відділення зі скаргами на постійний міжменструальний ниючий біль в області таза, який віддає у поперек, в стегно, посилюються при фізичному навантаженні та перед менструацією, біль під час статевого акту, рясні кров'яні виділення зі статевих шляхів під час місячного, темні кров'янисті виділення зі статевих шляхів до та після менструації, на загальну слабкість, підвищену стомлюваність, дратівливість. Менструації у пацієнтки І. почались із 13 років, встановились не одразу. З 15 років встановились регулярні менструації, по 5 днів, через 28 днів, рясні, болісні. Статеве життя з 19 років, шлюб перший, цивільний. В анамнезі хворої І. зафіксовано 2 вагітності, 1 медичний аборт, 1 пологи у віці 22 роки. Зі слів хворої, ці скарги турбують протягом останніх 3-4 років, вона неодноразово отримувала консервативне лікування без ефекту. В гінекологічній клініці хворій І. провели УЗД статевих органів: матка збільшена до 918961 мм (в нормі, приблизно, 423840 мм), товщина передньої стінки 44 мм, задньої стінки 40 мм, ехоструктура міометрія дифузно-неоднорідна з множинними кістозними ехонегативними включеннями. Порожнина матки розширена до 9 мм, товщина ендометрія - 13 мм (в нормі 1-2 мм) без гіперехогенних включень. Розміри яєчників в межах норми. Висновок: ехографічні ознаки дифузного аденоміозу. Діагноз підтверджено дослідженням за методом рідинної гістероскопи під внутрішньовенним наркозом: гістероскопічна картина дифузного аденоміозу 2-го ступеня тяжкості. Ступінь вираженості ХТБА у пацієнтки І. перевірили за способом ВАШ та визначили як помірний. При обстеженні в клініці виявили анемію: в аналізах крові рівні гемоглобіну 89 г/л (норма 120-140), еритроцитів - 2,68 Т/л (норма 3,7-4,7), гематокриту - 31 % (норма 39-49), лейкоцитів 4,86 Т/л (норма 3,6-9,0), тромбоцитів - 198 Т/л (норма 180-320), ШОЕ - 8,0 мм/год. (норма 2-15), ФСГ - 8,4 мМО/л (норма 2,8-11,3), ЛГ - 6,45 мМО/л (норма 2-14), естрадіолу - 249 пг/мл (норма 57-227), прогестерону - 1,84 нмоль/л (норма 0,32-2,23), пролактину - 239 мкМЕ/мл (норма 136999). Обсяг менструальної крововтрати оцінювали за допомогою Графічної шкали оцінки крововтрати: РВАС = 110 балів (норма < 100). Діагноз: Дифузний аденоміоз 2-го ступеня тяжкості. ХТБА. Хронічна анемія 2-го ступеня тяжкості. Пацієнтці І. із помірним ступенем вираженості ХТБА провели терапію за способом, що заявляється. Починаючи з першого дня МЦ, призначили пероральний прийом впродовж 4,5 місяців препаратів: Есмія (УПА) в дозі 5 мг на добу; Індинол (індол-3-карбінол) в дозі 300 мг на добу; Епігалат (епігалокатехін-3-галат) в дозі 300 мг на добу під час їди. Після лікування у хворої І. зменшився біль в малому тазі, зникли слабкість і тяжкість в ногах, кровотечі припинились: РВАС < 75. Хворій І. провели контрольне УЗД статевих органів: розміри матки зменшились до 795643 мм, товщина передньої стінки до 30 мм, задньої - до 26 мм, 4 UA 109344 C2 5 10 ехоструктура міометрія неоднорідна, але зі значним поліпшенням, товщина ендометрія - 5 мм без гіперехогенних включень. Ехографічний діагноз: ехографічна картина дифузного аденоміозу 1-го ступеня тяжкості з позитивною динамікою на тлі лікування. Больовий синдром у пацієнтки І. відсутній. Дані лабораторних показників: гемоглобін - 120 г/л, еритроцити - 4,88 Т/л, гематокрит - 39 %, лейкоцити - 6,06 Т/л, тромбоцити - 216 Т/л, ШОЕ - 11,0 мм/год., ФСГ - 12,4 мМО/л, ЛГ - 9,75 мМО/л, естрадіол - 189 пг/мл, прогестерон - 1,44 нмоль/л, пролактин - 195 мкМЕ/мл. Таким чином, на тлі терапії зник ХТБА; швидко усунена метрорагія (нормалізація гематологічних показників, ліквідація анемії); зменшилися розміри матки і покращилася ехографічна картина (знизився ступінь аденоміозу). ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 20 25 30 1. Спосіб лікування хронічного тазового болю при аденоміозі шляхом призначення, починаючи з першого дня менструального циклу, тримісячного перорального прийому препарату, що впливає на секрецію статевих гормонів, та прийому під час їди засобів зі вмістом біологічно активних речовин індол-3-карбінолу й епігалокатехін-3-галату, який відрізняється тим, що як препарат, який впливає на секрецію статевих гормонів, застосовують засіб на основі уліпристалу ацетату в дозі 2,5-10 мг на добу залежно від ступеня вираженості больового синдрому, прийом засобів зі вмістом індол-3-карбінолу й епігалокатехін-3-галату призначають впродовж 3-6 місяців по 200-400 мг на добу залежно від ступеня вираженості больового синдрому. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як засіб на основі уліпристалу ацетату вибирають препарат із ряду торгових марок: Есмія, Двелла, ЕllаОnе. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як засіб на основі індол-3-карбінолу вибирають препарат із ряду торгових марок: Індинол, Індол-3-карбінол, Супер Індол, Індол-3-карбінол преміум, Індол-форте. 4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як засіб на основі епігалокатехін-3-галату вибирають препарат із ряду торгових марок: Епігалат, Епігалат капсули, Епігалокатехін галат, Епігалін. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5