Спосіб лікування хронічного тазового болю при аденоміозі

Реферат: Спосіб лікування хронічного тазового болю при аденоміозі шляхом призначення, починаючи з першого дня менструального циклу, тримісячного перорального прийому препарату та прийому під час їжі засобів з вмістом біологічно активних речовин індол-3-карбінолу й епігалокатехін-3галату. Як препарат, який впливає на секрецію статевих гормонів, застосовують засіб на основі уліпристалу ацетату в дозі 2,5-10 мг на добу в залежності від ступеня виразності больового синдрому, прийом засобів зі вмістом індол-3-карбінолу й епігалокатехін-3-галату призначають впродовж 3-6 місяців по 200-400 мг на добу в залежності від ступеня виразності больового синдрому. UA 91774 U (54) СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ХРОНІЧНОГО ТАЗОВОГО БОЛЮ ПРИ АДЕНОМІОЗІ UA 91774 U UA 91774 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини, конкретно до гінекології, і може бути використана при лікуванні міжменструального хронічного тазового болю при аденоміозі (ХТБА). Аденоміоз іноді називають "внутрішнім ендометріозом", прирівнюючи це захворювання до різновиду ендометріозу. Більшість дослідників вважають, що хоч ці захворювання і схожі - все ж це два різні патологічні стани. Ендометрій, що вистилає порожнину матки, відділений від м'язового шару матки тонким прошарком біологічної тканини, яка розділяє ці шари. У нормі ендометрій може рости тільки в бік порожнини матки, товщаючи під час менструального циклу (МЦ). При аденоміозі у різних місцях ендометрій проростає розділову тканину (між ендометрієм і м'язом матки) і починає впроваджуватися в деякі відділи м'язової стінки матки. У відповідь на появу тканини ендометрію в м'язі матки, вона починає реагувати на вторгнення. Це проявляється реактивним потовщенням окремих пучків м'язової тканини навколо зон ендометрію, що проріс у м'яз матки. Аденоміоз має найбільшу питому вагу (70-80 %) у структурі генітального ендометріозу. Одним із домінуючих симптомів аденоміозу є тазовий біль. Інтенсивність больових відчуттів під час менструації може наростати з віком. Але при аденоміозі пацієнтки часто відчувають сильний тазовий біль, який не є пов'язаним із менструацією, він набуває хронічного характеру, часто є досить сильним, спастичним, ріжучим, іноді може бути "кинджальним". Такий біль дуже слабо знімає прийом звичайних знеболюючих препаратів. Неефективним є також і лікування аденоміозу засобами за терапевтичними схемами, що застосовують при ендометріозі. Відомий спосіб лікування ХТБА шляхом призначення курсу агоністу гонадотропін-рилізинггормону (а-ГнРГ) - Бусереліну-депо по 3,75 мг на місяць внутрішньом'язово впродовж 6 місяців (Арутюнян А.Ф., Кустаров В.Н. Применение индинола и эпигаллата при аденомиозе. - Вестник Хирургии Армении им. Г.С. Тамазяна. - 2010. - № 3). Недоліком відомого способу лікування ХТБА є обмеження можливості тривалого застосування а-ГнРГ через побічні ефекти, викликані зниженням рівнів естрогенів, характерних для постменопаузи: припливи жару, пітливість, головний біль, депресія, перепади настрою, втрата лібідо, вагініти та розвиток остеопорозу, а також через недостатню ефективність: після припинення гормонального лікування у більшості пацієнток відбувається рецидив клінічної симптоматики (Г.К. Каппушева, В.Г. Бреусенко зі співавт., 1998, 2002). Відомий спосіб лікування ХТБА шляхом призначення курсу препаратів Індинолу (400 мг/добу) та Епігалату (200 мг/добу) впродовж 6 місяців (Арутюнян А.Ф., Кустаров В.Н. Применение индинола и эпигаллата при аденомиозе. - Вестник Хирургии Армении им. Г.С. Тамазяна. - 2010. - № 3). Недоліком відомого способу лікування ХТБА є недостатня ефективність лікування при різкому ступені виразності больового синдрому. Відомий спосіб лікування ХТБА, що є найближчим аналогом за суттю та досягнутим результатом до способу, що заявляється (М. Оразов. Из опыта лечения тазовой боли при аденомиозе. - Гинекология. - 2013. - Т. 15, № 5. - С. 35-38), який включає комбінований курс гормонотерапії комбінованим оральним контрацептивом (Регулон) та препаратами на основі біологічно активних речовин індол-3-карбінолу (Індинол) та епігалокатехін-3-галату (Епігалат). За відомим способом пацієнткам призначають прийом Регулону, починаючи з першого дня МЦ, по 1 таблетці (етинілестрадіол - 0,03 мг + дезогестрел - 0,15 мг) 1 раз на день впродовж 12 тижнів з наступною тижневою перервою. Паралельно за відомим способом пацієнтки приймають курс препаратів Індинолу (400 мг/добу) та Епігалату (200 мг/добу) впродовж 3 місяців. Недоліком відомого найближчого аналога запропонованого способу лікування ХТБА є недостатня ефективність терапії: інтенсивність болю зменшилась у 84 % пацієнток, але повністю ліквідувати біль вдалось лише у 3 пацієнток (12 %), які мали легкий ступінь виразності тазового болю перед початком лікування. Крім цього прийом Регулону викликає негативні побічні ефекти у пацієнток (нудота, блювання, порушення функції печінки, дискомфорт в молочних залозах, підвищення артеріального тиску, тромбози і тромбоемболії, депресія, мігрень, висип, вузлувата еритема та ін.). В основу корисної моделі поставлена задача в способі лікування ХТБА шляхом призначення селективного модулятора прогестеронових рецепторів, а саме засобу на основі уліпристалу ацетату (УПА), замість а-ГнРГ, а також диференційованого вибору доз і режимів введення препаратів в залежності від ступеня виразності больового синдрому забезпечити нормалізацію метаболічних процесів в репродуктивних органах жінок, що дозволить порівняно з відомим найближчим аналогом підвищити ефективність лікування з 30-83,3 % (найближчий аналог) до 90-96,7 % (заявлений спосіб) та знизити частоту ускладнень від проведеної терапії з 96,7 % до 36,7 % відповідно. 1 UA 91774 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Поставлена задача вирішується тим, що створено спосіб лікування ХТБА шляхом призначення, починаючи з першого дня МЦ, тримісячного перорального прийому препарату, що впливає на секрецію статевих гормонів, та прийому під час їжі засобів з вмістом біологічно активних речовин індол-3-карбінолу й епігалокатехін-3-галату. Новим у способі є те, що як препарат, який впливає на секрецію статевих гормонів, застосовують засіб на основі УПА в дозі 2,5-10 мг на добу в залежності від ступеня виразності больового синдрому, прийом засобів зі вмістом індол-3-карбінолу й епігалокатехін-3-галату призначають впродовж 3-6 місяців по 200-400 мг на добу в залежності від ступеня виразності больового синдрому. Ще однією відмінністю способу, що заявляється, є те, що як засіб на основі УПА вибирають препарат із ряду торгових марок: Есмія, Двелла, ЕllаОnе. Іншою відмінністю способу, що заявляється, є те, що як засіб на основі індол-3-карбінолу вибирають препарат із ряду торгових марок: Індинол, Індол-3-карбінол, Супер Індол, Індол-3карбінол преміум, Індол-форте. Відмінністю способу, що заявляється, є також те, що як засіб на основі епігалокатехін-3галату вибирають препарат із ряду торгових марок: Епігалат, Епігалат капсули, Епігалокатехін галат, Епігалін. Причинно-наслідковий зв'язок між сукупністю ознак, що заявляються, та технічним результатом, полягає у такому. Оскільки тазовий біль при аденоміозі спричиняють порушення метаболічних та гормонозалежних процесів у матці за відомим найближчим аналогом способу лікування ХТБА пропонують терапевтичну схему з використанням препарату, що впливає на секрецію статевих гормонів, а саме: комбінованого орального контрацептиву, та препаратів на основі індол-3карбінолу й епігалокатехін-3-галату, що проявляють антипроліферативну, антиангіогенну та проапоптотичну дію. Проте відомий спосіб відзначається недостатньою ефективністю лікувальної схеми, особливо у випадках помірного та різкого ступенів виразності тазового болю, а також великою кількістю побічних ефектів та протипоказань при застосуванні препарату Регулон (див. Інструкцію виробника - ОАО "Гедеон Рихтер" до препарату). В результаті пошуку сучасного засобу зняття ХТБА автори запропонованої розробки зупинились на УПА. Існує небагато лікарських засобів, які потенційно здатні надати прямий вплив на тканини матки. Багатообіцяючими в цьому відношенні є селективні модулятори прогестеронових рецепторів, що впливають на секрецію статевих гормонів, і стали предметом інтенсивного дослідження в останні роки. Остаточний механізм дії цих препаратів невідомий, але зменшення об'єму пухлини і пов'язаних з міомою ознак було продемонстровано в ряді клінічних досліджень (Nieman L.K., et al. - Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 95, № 2. - Р. 767-772; Wilkens J., et al. - J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93, № 12. - P. 664-4671). Терапія селективними модуляторами прогестеронових рецепторів на прикладі УПА має антипроліферативний і проапоптотичний вплив (апоптоз програмована клітинна смерть) на клітини міоми матки, що сприяє позитивному клінічному впливу на останню. Проте застосування селективних модуляторів прогестеронових рецепторів для зняття ХТБА в літературі не описано. Застосування УПА викликає значно менше побічних ефектів, ніж Регулону, і їхній прояв слабкіший. Проте вони є і проявляються припливами, емоційними розладами, головним болем, нудотою, болем у животі, акне, підвищеною пітливістю, болем у кістках і м'язах, напруженістю чи болісністю молочних залоз, набряками, підвищеною втомлюваністю, підвищенням концентрації холестерину в крові, збільшенням маси тіла, зростання строми і епітелію (Информация для врачей и медицинских работников ЭСМИЯ®; GEDEON RICHTER, Рlc. http://www.vidal.bv/poisk_preparatov/esmya.htm). Введення в терапевтичний комплекс препаратів на основі індол-3-карбінолу та епігалокатехін-3-галату патогенетично обґрунтоване, оскільки дозволяє забезпечити нормалізацію метаболічних процесів в репродуктивних органах жінок і молочних залозах. Засоби здійснюють комплексний вплив на організм людини, який проявляється в гальмуванні патологічних гіперпластичних процесів в гормон-залежних органах і тканинах жіночої (молочні залози, ендо- та міометрій і шийка матки, яєчники) репродуктивної системи, пригнічує патологічний ріст і мітоз клітин в органах і тканинах репродуктивної системи. Неочікуваним виявилось суттєве зменшення (нівелювання) побічних ефектів УПА при застосуванні їх в комплексі з препаратами на основі індол-3-карбінолу та епігалока-техін-3-галату. Індол-3-карбінол є біологічно активною речовиною екстракту сімейства хрестоцвітних, блокує гормон-залежні та гормон-незалежні механізми, які активують патологічний клітинний ріст в тканинах молочної залози і матки. Епігало-катехін-3-галат є біологічно активною речовиною екстракту зеленого чаю, активує фагоцитоз, стимулює завершеність фагоцитозу, 2 UA 91774 U 5 10 15 20 25 збільшує число фагоцитуючих клітин, проявляє виразну ангіостатичну дію (пригнічує патологічний ріст нових судин), пригнічує інвазивну активність клітин ендометрія; пригнічує активність ЦОГ-2 і простагландинів (http://natalochka.org.ua/ru/zdorovje/278-epigalin-60.html). Надзвичайно важливим є відсутність у засобів на основі індол-3-карбінолу та епігалокатехін-3галату негативних побічних ефектів. Значним недоліком відомого найближчого аналога способу лікування ХТБА є недостатня ефективність терапевтичної схеми через відсутність диференційованого підходу, особливо у випадках помірного та різкого ступенів виразності тазового болю. Суттєвою ознакою способу лікування ХТБА, що заявляється, є вироблена дослідним шляхом чітка регламентація терапії: підібрані дослідним шляхом дози та режими прийому препаратів відповідають двом основним критеріям: дієвість при легкому, помірному та різкому ступенях виразності тазового болю і безпечність для організму жінки. Так, засіб на основі УПА призначають впродовж 3 місяців в дозі 2,5-10 мг на добу в залежності від ступеня виразності больового синдрому, а засоби на основі індол-3-карбінолу та епігалокатехін-3-галату - в дозі 200-400 мг впродовж 3-6 місяців також в залежності від ступеня виразності больового синдрому. Для порівняння ефективності заявленого та відомого способів (найближчого аналога) лікування ХТБА було обстежено та проліковано 60 пацієнток віком від 32 до 40 років з аденоміозом і різним ступенем виразності больового синдрому при цій хворобі, який визначали за відомим способом ВАШ (візуальною аналоговою шкалою, Huskisson E.C., 1974). Пацієнток поділили на дві групи: І група (порівняльна) включала 30 пацієнток, з яких 10 з діагнозом аденоміоз мали за ВАШ легкий ступінь виразності больового синдрому, 10 - помірний і останні 10 - різкий. І групу пацієнток лікували за відомим найближчим аналогом. II група включала 30 пацієнток, з яких 10 з діагнозом аденоміоз мали за ВАШ легкий ступінь виразності больового синдрому, 10 - помірний і останні 10 - різкий. Пацієнток II групи лікували за способом, що заявляється. Результати досліджень включено до таблиці. Таблиця Порівняльна ефективність способу, що заявляється, та відомого способу лікування ХТБА Спосіб, № Застосовані групи препарати Дози, мг, тривалість, міс. Ступінь виразності болю у числа пацієнток до лікування після лікування без негативні легкий, n помірний, n різкий, n легкий, n помірний, n різкий, n болю, n ефекти Регулон 0,03+0,15;3 Відомий, Індинол 400; 3 10 10 10 1 14 13 І гр., Епігалат 200; 3 n=30 Зменшення болю у 25 пацієнток (83,3 %), різкого болю - у 3 із 10 (30 %) Есмія 2,5; 3 Індинол 200; 3 10 9 1 Епігалат 200; 3 Двелла 5,0; 3 Індол-3300; 4,5 10 6 3 1 Запропо карбінол нований, Епігалін 300; 4,5 II група ЕllаОnе 10,0; 3 n=30 Індол400; 6 форте 10 3 6 Епігалат 400; 6 капсули Зменшення болю у 29 пацієнток (96,7 %), різкого болю - у 9 із 10 (90 %) 30 7 29 3 4 1 3 Як видно з включених до таблиці результатів досліджень, ефективність лікування за способом, що заявляється, значно вища, ніж за відомим способом - найближчим аналогом, оскільки зменшення болю в І групі спостерігали у 25 (83,3 %) пацієнток, причому різкого болю у у 3 з 10 (30 %). Натомість у II групі спостерігали зменшення болю у 29 (96,7 %) пацієнток, причому різкого болю - у 9 із 10 (90 %). Побічні негативні ефекти від терапії спостерігали частіше в І групі (відомий спосіб) - у 29 (96,7 %) пацієнток, а в II групі (заявлений спосіб) - у 11 (36,7 %). 3 UA 91774 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Отже, включення в схему лікування ХТБА за способом, що заявляється, замість гормонального засобу Регулону селективного модулятора прогестеронових рецепторів УПА, а також диференційований вибір доз УПА, препаратів на основі індол-3-карбінолу та епігалокатехін-3-галату та тривалості терапії сприяє підвищенню ефективності терапії зменшення числа випадків негативної побічної дії препаратів. Окрім зниження больового синдрому, лікування сприяє усуненню метрорагії, нормалізації гематологічних показників та статевих гормонів. Причини різкого зростання ефективності лікування за способом, що заявляється, невідомі. Можна припустити наявність механізму потенційованої дії окремих препаратів при їх поєднаному застосуванні. Можливо, що підібрана дослідним шляхом схема лікування виявилась найефективнішою завдяки вдалому поєднанню порядку дії механізмів, нашарування, переходу одного в інший, подальшого їх продовження: ліквідації запального процесу, регенерації тканин, протективної реакції, дезінтоксикації, підвищенню імунітету. Спосіб лікування ХТБА, що заявляється, здійснюють таким чином. Пацієнтці, у якої діагностовано аденоміоз, що супроводжується хронічним тазовим болем, призначають, починаючи з першого дня МЦ, терапію, яка включає тримісячний пероральний прийом препарату на основі УПА в дозі 2,5-10 мг на добу в залежності від ступеня виразності больового синдрому. Засоби зі вмістом індол-3-карбінолу й епігалокатехін-3-галату призначають впродовж 3-6 місяців під час їди по 200-400 мг на добу в залежності від ступеня виразності больового синдрому. Як засіб на основі УПА обирають препарат із ряду: Есмія, Двелла (Gedeon Richter, Угорщина), EllaOne (HRA Pharma, США); як засіб на основі індол-3-карбінолу - препарат із ряду торгових марок: Індинол (МИРАКС-БИОФАРМА, РФ), Індол-3-карбінол (Nature's Sunshine Products), Супер Індол (New Spirit Naturals, США), Індол-3-карбінол преміум (ООО НПП "Биотика-С", РФ), Індол-форте (Эвалар, РФ); як засіб на основі епігалокатехін-3-галату препарат із ряду торгових марок: Епігалат (ООО "Генезис", РФ), Епігалат капсули ("МИРАКСБИОФАРМА", РФ), Епігаллокатехін галат ("Cancer Quest", США), Епігалин (Biohealth int. GmbH, ФРН). Конкретний приклад виконання способу, що заявляється. Приклад. Хвора І., 28 років, госпіталізована до гінекологічного відділення зі скаргами на постійний міжменструальний ниючий біль в області таза, який віддає у поперек, в стегно, посилюються при фізичному навантаженні та перед менструацією, біль під час статевого акту, рясні кров'яні виділення зі статевих шляхів під час місячного, темні кров'янисті виділення зі статевих шляхів до та після менструації, на загальну слабкість, підвищену стомлюваність, дратівливість. Менструації у пацієнтки І. почались із 13 років, встановились не одразу. З 15 років встановились регулярні менструації, по 5 днів, через 28 днів, рясні, болісні. Статеве життя з 19 років, шлюб перший, цивільний. В анамнезі хворої І. зафіксовано 2 вагітності, 1 медичний аборт, 1 пологи у віці 22 роки. Зі слів хворої, ці скарги турбують протягом останніх 3-4 років, вона неодноразово отримувала консервативне лікування без ефекту. В гінекологічній клініці хворій І. провели УЗД статевих органів: матка збільшена до 91×89×61 мм (в нормі, приблизно, 42×38×40 мм), товщина передньої стінки 44 мм, задньої стінки 40 мм, ехоструктура міометрію дифузно-неоднорідна з множинними кістозними ехонегативними включеннями. Порожнина матки розширена до 9 мм, товщина ендометрію - 13 мм (в нормі 1-2 мм) без гіперехогенних включень. Розміри яєчників в межах норми. Висновок: ехографічні ознаки дифузного аденоміозу. Діагноз підтверджено дослідженням за методом рідинної гістероскопи під внутрішньовенним наркозом: гістероскопічна картина дифузного аденоміозу 2-го ступеня тяжкості. Ступінь виразності ХТБА у пацієнтки І. перевірили за способом ВАШ та визначили як помірний. При обстеженні в клініці виявили анемію: в аналізах крові рівні гемоглобіну 89 г/л (норма 120-140), еритроцитів - 2,68 Т/л (норма 3,7-4,7), гематокриту - 31 % (норма 39-49), лейкоцитів 4,86 Т/л (норма 3,6-9,0), тромбоцитів - 198 Т/л (норма 180-320), ШОЕ - 8,0 мм/год. (норма 2-15), ФСГ - 8,4 мМО/л (норма 2,8-11,3), ЛГ - 6,45 мМО/л (норма 2-14), естрадіолу - 249 пг/мл (норма 57-227), прогестерону - 1,84 нмоль/л (норма 0,32-2,23), пролактину - 239 мкМЕ/мл (норма 136999). Обсяг менструальної крововтрати оцінювали за допомогою графічної шкали оцінки крововтрати: РВАС = 110 балів (норма < 100). Діагноз: Дифузний аденоміоз 2-го ступеня тяжкості. ХТБА. Хронічна анемія 2-го ступеня тяжкості. Пацієнтці І. із помірним ступенем виразності ХТБА провели терапію за способом, що заявляється. Починаючи з першого дня МЦ, призначили пероральний прийом впродовж 4,5 4 UA 91774 U 5 10 15 місяців препаратів: Есмія (УПА) в дозі 5 мг на добу; Індинол (індол-3-карбінол) в дозі 300 мг на добу; Епігалат (епігалокатехін-3-галат) в дозі 300 мг на добу під час їди. Після лікування у хворої І. зменшився біль в малому тазі, зникли слабкість і тяжкість в ногах, кровотечі припинились: РВАС < 75. Хворій І. провели контрольне УЗД статевих органів: розміри матки зменшились до 79×56×43 мм, товщина передньої стінки до 30 мм, задньої - до 26 мм, ехоструктура міометрію неоднорідна, але зі значним поліпшенням, товщина ендометрію - 5 мм без гіперехогенних включень. Ехографічний діагноз: ехографічна картина дифузного аденоміозу 1-го ступеня тяжкості з позитивною динамікою на тлі лікування. Больовий синдром у пацієнтки І. відсутній. Дані лабораторних показників: гемоглобін - 120 г/л, еритроцити - 4,88 Т/л, гематокрит - 39 %, лейкоцити - 6,06 Т/л, тромбоцити - 216 Т/л, ШОЕ - 11,0 мм/год., ФСГ - 12,4 мМО/л, ЛГ - 9,75 мМО/л, естрадіол - 189 пг/мл, прогестерон - 1,44 нмоль/л, пролактин - 195 мкМЕ/мл. Таким чином, на тлі терапії зник ХТБА; швидко усунена метрорагія (нормалізація гематологічних показників, ліквідація анемії); зменшилися розміри матки і покращилася ехографічна картина (знизився ступінь аденоміозу). ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 20 25 30 35 1. Спосіб лікування хронічного тазового болю при аденоміозі шляхом призначення, починаючи з першого дня менструального циклу, тримісячного перорального прийому препарату, що впливає на секрецію статевих гормонів, та прийому під час їжі засобів з вмістом біологічно активних речовин індол-3-карбінолу й епігалокатехін-3-галату, який відрізняється тим, що як препарат, який впливає на секрецію статевих гормонів, застосовують засіб на основі уліпристалу ацетату в дозі 2,5-10 мг на добу в залежності від ступеня виразності больового синдрому, прийом засобів зі вмістом індол-3-карбінолу й епігалокатехін-3-галату призначають впродовж 3-6 місяців по 200-400 мг на добу в залежності від ступеня виразності больового синдрому. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як засіб на основі уліпристалу ацетату обирають препарат із ряду торгових марок: Есмія, Двелла, ЕllаОnе. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як засіб на основі ін-дол-3-карбінолу вибирають препарат із ряду торгових марок: Індинол, Індол-3-карбінол, Супер Індол, Індол-3-карбінол преміум, Індол-форте. 4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як засіб на основі епігалокатехін-3-галату вибирають препарат із ряду торгових марок: Епігалат, Епігалат капсули, Епігалокатехін галат, Епігалін. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5