Спосіб ранньої діагностики хронічної ішемії головного мозку при синдромі верхньої порожнистої вени в онкологічних хворих

Реферат: Винахід належить до способу ранньої діагностики хронічної ішемії головного мозку при синдромі верхньої порожнистої вени в онкологічних хворих шляхом лабораторного дослідження сироватки крові з визначенням до операції рівня нейронспецифічної енолази і при значенні її в UA 116078 C2 (12) UA 116078 C2 межах 19,0-43,0 мкг/л проводять аналіз маркерів гліколізу в еритроцитах та при значенні гліцерин-3-фосфатдегідрогенази понад 14,0 нмоль/хв.л й гліцеральдегід-3фосфатдегідрогенази понад 6,0 нмоль/хв.л діагностують хронічну ішемію головного мозку. UA 116078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Винахід належить до медицини, а саме до анестезіології та інтенсивної терапії, і може бути використаний для ранньої діагностики хронічної ішемії мозку при синдромі верхньої порожнистої вени в онкологічних хворих. Синдром верхньої порожнистої вени (СВПВ), що зустрічається у онкологічних хворих на рак легені (86 %), лімфопроліферативних пухлинах (12 %) та інших пухлинах (2 %), є одним з найбільших ускладнень, які в подальшому призводить до розвитку хронічної недостатності мозкового кровообігу. При повільному прогресуванні дисфункції мозку, що розвивається у хворих на СВПВ, патологічні процеси розгортаються перш за все на рівні дрібних мозкових артерій (церебральна мікроангіопатія). Поширене ураження дрібних артерій викликає дифузне двобічне ішемічне ураження, в основному білої речовини, а також множинні лакунарні інфаркти в глибинних відділах мозку. У деяких випадках у хворого виникають порушення венозного кровообігу в мозку, а саме венозний застій, венозна енцефалопатія, венозні крововиливи, тромбози вен і венозних пазух, тромбофлебіти. У зв'язку з тим, що ішемічні порушення мозкового кровообігу складають переважну більшість у структурі всіх ускладнень, а ішемічний інсульт розвивається у 4 рази частіше, ніж геморагічний, розробка способів своєчасного їх виявлення є дуже актуальною. Відомо багато різних способів діагностики ушкоджень головного мозку, починаючи з морфологічних методів оцінки патологічного стану головного мозку [1], вмісту певних біоелементів та коефіцієнтів їх співвідношень [2], оцінки стану гематоенцефалічного бар'єру шляхом зіставлення молярних концентрацій різних речовин у сироватці крові та лікворі, методи КТ, УЗД та ін. Але усі ці способи мають головний недолік - вони не забезпечують ранньої діагностики хронічної ішемії головного мозку, деякі з них мають труднощі та тривалий час проведення. Найбільш сучасним способом є використання маркерів. Одним з маркерів порушення метаболізму в центральній нервовій системі (ЦНС) виступає нейрон-специфічна енолаза (НСЕ). НСЕ - це фермент гліколітичного ланцюга, який виявляється головним чином в нейронах і нейроендокринних клітинах нервової системи і відображає стан метаболізму в ЦНС [3]. Відомо, що внаслідок гіпоксії виникають різні види альтерації нейрональних мембран. Цей процес супроводжується високим рівнем у крові нейроспецифічних білків. Визначення ферменту НСЕ дає можливість підтвердити діагноз ураження ЦНС та встановити ступінь тяжкості ушкодження. У літературі описані дослідження, при яких вивчення рівня НСЕ проводилося, головним чином, при онкологічних захворюваннях і ураженні мозкової тканини у новонароджених. Наявність кореляції рівнів маркерів пошкодження мозку НСЕ в крові та лікворі у пацієнтів з тяжкою черепно-мозковою травмою дозволила використовувати ці показники для моніторингу та планування терапевтичних заходів на різних стадіях відновлення психічної діяльності [4]. Найбільш близьким за технічною суттю й результатом, що досягається (прототип), є спосіб діагностики ішемії головного мозку [5], який полягає у біохімічному дослідженні сироватки крові з визначенням концентрації НСЕ та гліофібрилярного кислого протеїну (ГФКП), і при встановленні концентрації НСЕ, що перевищує 12,4 нг/мл та концентрації ГФКП понад 4,2 нг/мл, діагностують порушення цілісності гематоенцефалічного бар'єру. Серед недоліків можна відзначити те, що цей спосіб дозволяє визначити тільки пошкодження оболонки мозку і не дає можливості визначити пошкодження на тканинному рівні, які характеризують наявність ішемії головного мозку, крім того, його неможливо використовувати як експрес-метод ранньої діагностики. В основу винаходу поставлено задачу створити спосіб ранньої діагностики хронічної ішемії мозку при синдромі верхньої порожнистої вени, в якому при лабораторному аналізі крові до операції визначають рівні нейрон-специфічної енолази та маркерів гліколізу в еритроцитах: гліцерин-3-фосфатдегідрогенази й гліцеральдегід-3-фосфатдегідрогенази (ГАФД), і при їх підвищенні діагностують порушення мозкового кровообігу, що дає змогу виявляти пацієнтів, які мають високий ризик розвитку хронічної ішемії мозку в короткостроковому періоді та своєчасно призначати необхідну інтенсивну терапію. Поставлену задача вирішують таким чином: у відомому способі ранньої діагностики хронічної ішемії головного мозку при синдромі верхньої порожнистої вени в онкологічних хворих шляхом лабораторного дослідження сироватки крові з визначенням рівня НСЕ, згідно з винаходом, рівень НСЕ визначають до операції і при значенні його в межах 19,0-43,0 мкг/л, проводять аналіз маркерів гліколізу в еритроцитах та при значенні гліцерин-3фосфатдегідрогенази понад 14,0 нмоль/хв.л і гліцеральдегід-3-фосфатдегідрогенази понад 6,0 нмоль/хв.л діагностують наявність хронічної ішемії головного мозку до клінічних проявів хвороби. 1 UA 116078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Спосіб ранньої діагностики хронічної ішемії головного мозку при синдромі верхньої порожнистої вени в онкологічних хворих, що заявляється, виконують таким чином. Хворі з діагнозом рак легені, що ускладнений синдромом верхньої порожнистої вени, перебували на лікуванні у відділенні анестезіології з ліжками для інтенсивної терапії ДУ "Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва НАМН України" з 03.04.17 по 17.04.17 р. До операції хворі були обстежені клініко-інструментальними методами, клінічних проявів ішемічного ушкодження головного мозку не виявлено. За даними КТ вогнищ інфаркту головного мозку немає. Оскільки хворі мали СВПВ, що призводить до розвитку пошкоджень кровообігу мозку, згідно зі способом, що заявляється, кожному до операції було проведено біохімічне дослідження сироватки крові з визначенням рівня НСЕ і при значенні його в межах 19,043,0 мкг/л проводили аналіз маркерів гліколізу в еритроцитах - гліцерин-3-фосфатдегідрогенази та гліцеральдегід-3-фосфатдегідрогенази. При значенні гліцерин-3-фосфатдегідрогенази понад 14,0 нмоль/хв.л, а гліцеральдегід-3-фосфатдегідрогенази понад 6,0 нмоль/хв.л визначали діагноз хронічної ішемії головного мозку. Далі хворим з наявністю хронічної ішемії головного мозку призначали курс інтенсивної терапії за схемою: цераксон 0,5-1,0 г двічі на добу внутрішньовенно протягом 7 днів; кардіомагніл табл. - 75-150 мг/добу під контролем коагулограми; фраксипарин 0,3 мг підшкірно раз на добу; цитиколін 1000 мг/сутки в/в; магнію сульфат 25 % розчин 30 мл/добу. Хворим без хронічної ішемії головного мозку призначали курс інтенсивної терапії за схемою: фраксипарин 0,3 мг підшкірно 1 раз на добу; корвітин 0,5 г + 50,0 мл фіз. розчину в/в краплинно; гліцин 20 мг/кг маси тіла (в середньому 1-2 г/добу) сублінгвально протягом 7 днів; пентоксифілін 400 мг 2 рази на добу. Через 7 днів після терапії проведено дослідження біохімічних маркерів. Рівень НСЕ у хворих був підвищеним, що свідчило про наявність у хворих раку легенів. Показники гліцерин-3фосфатдегідрогенази та гліцеральдегід-3-фосфатдегідрогенази увійшли у норму, що свідчило про відсутність ішемії головного мозку. Оскільки наявність СВПВ викликає порушення кровообігу головного мозку, тобто гіпоксичні ураження тканин мозку, зокрема хронічну ішемію, а у післяопераційному періоді ці порушення ускладнюються, виникає проблема ранньої ідентифікації цих ішемічних проявів. Відомо, що гіпоксичні ураження тканин мозку запускають ланцюг патофізіологічних реакцій, які призводять до енергетичного виснаження клітин, порушення роботи мембранних насосів та зміни іонного гомеостазу. Деполяризація нейронів призводить до високого рівня у них вільного кальцію, що активує каскад біохімічних реакцій та загибель клітин [3]. Залежно від тривалості та вираженості гіпоксії-ішемії може превалювати та чи інша загибель клітин: при тяжкому ушкодженні частіше спостерігається некроз, при середньому - апоптоз. Внаслідок зазначених процесів порушується цілісність гематоенцефалічного бар'єру. При цьому до системного кровообігу потрапляють нейрон-специфічні білки [4]. Згідно із сучасними даними, найбільш раннім маркером гіпоксично-ішемічного ураження нервової тканини є НСЕ, який застосовують як клініко-діагностичний критерій оцінки ступеня ушкодження нейронів у разі ішемічних ушкоджень головного мозку та інших деструктивних захворювань ЦНС. Але цей маркер є найбільш інформативним у неонкологічних хворих, оскільки при онкологічних захворюваннях, зокрема при раку легенів, також має тенденцію до підвищення свого рівня. Високі концентрації НСЕ знайдені в тканинах карциноми підшлункової залози, карциноїдних пухлин, медулярної карциноми щитоподібної залози, нейробластоми і дрібноклітинних карцином. Таким чином, підвищення рівня НСЕ можна трактувати неоднозначно. Саме тому при підвищенні рівня НСЕ згідно зі способом, що заявляється, додатково проводять визначення рівня біохімічних маркерів гліколізу в еритроцитах, підвищення рівня яких і дозволяє об'єктивно оцінити картину порушень мозку на клітинному рівні. Суть методу полягає в сукупності істотних ознак, достатньої для досягнення технічного результату, який полягає в можливості забезпечення ранньої діагностики хронічної ішемії мозку за допомогою визначення рівнів біохімічних маркерів НСЕ, гліцерин-3-фосфатдегідрогенази та ГАФД, значення яких є найбільш ранніми і в той же час достовірними ознаками гіпоксичних метаболічних змін у клітинах мозку. Винахід "Спосіб ранньої діагностики хронічної ішемії головного мозку при синдромі верхньої порожнистої вени в онкологічних хворих" є новим, оскільки він невідомий з рівня медицини в галузі ранньої діагностики хронічної ішемії головного мозку онкологічного хворого з синдромом верхньої порожнистої вени. Новизна винаходу полягає в тому, що в сироватці крові до оперативного лікування визначають рівень активності НСЕ і при значенні його в межах 19,0-43,0 мкг/л проводять аналіз 2 UA 116078 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 маркерів гліколізу в еритроцитах - гліцерин-3-фосфатдегідрогенази й ГАФД, і за характером змін діагностують наявність хронічної ішемії головного мозку до клінічних проявів хвороби. Такий спосіб ранньої діагностики є новим і дає можливість своєчасно вжити заходів для запобігання розвитку хронічної ішемії мозку. У відкритих джерелах інформації України, країн СНД і зарубіжжя вказівок на аналогічний спосіб ранньої діагностики хронічної ішемії головного мозку до клінічних проявів хвороби нами не виявлено. Винахід є промислово придатним, тому що може бути відтворений і багаторазово повторений в лікувальних закладах охорони здоров'я. Нижче наведено приклади використання способу, що заявляється. Приклад 1. Хвора К. 54 роки, історія хвороби № 31662, діагноз рак правої легені T3NxMx 2 ст., ускладнений синдромом верхньої порожнистої вени (СВПВ), перебувала на лікуванні у клініці ДУ "Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва НАМН України" з 03.04.17 по 17.04.17 р. Хвора обстежена клініко-інструментальними методами, клінічних проявів ішемічного ушкодження головного мозку не виявлено. За даними КТ вогнищ інфаркту головного мозку немає. Оскільки хвора мала СВПВ, що призводить до розвитку пошкоджень кровообігу мозку, їй згідно зі способом, що заявляється, до операції було проведено біохімічне дослідження сироватки крові з визначенням рівня НСЕ, рівень якої підвищений до 25,3 мкг/л, тобто в межах 19,0-43,0 мкг/л. Тому далі проведено аналіз маркерів гліколізу в еритроцитах. Встановлено значення гліцерин-3-фосфатдегідрогенази - 20,3 нмоль/хв.л, тобто понад 4,0 нмоль/хв.л та ГАФД - 6,63 нмоль/хв.л., тобто понад 6,0 нмоль/хв.л. Поставлено діагноз хронічна ішемія головного мозку ще до клінічних проявів хвороби. Хворій призначили інтенсивну терапію за схемою: цераксон 1 г двічі на добу внутрішньовенно протягом 7 днів, кардіомагніл табл. – 75 мг/добу під контролем коагулограми; фраксипарин 0,3 мг підшкірно 1 раз на добу; цитиколін 1000 мг/добу в/в; магнію сульфат 25 % розчин 30 мл/добу. Через 7 днів після терапії проведено дослідження біохімічних маркерів з отриманням результатів: НСЕ - підвищена до 25,3 мкг/л, гліцерин-3-фосфатдегідрогеназа 13,0 нмоль/хв.л, та гліцеральдегід-3-фосфатдегідрогеназа - 5,3 нмоль/хв.л., що свідчило про відсутність ішемії головного мозку. Приклад 2. Хвора М. 47 років, історія хвороби № 31172, діагноз рак верхньої частки правої легені T4-3NxM0 3 ст., ускладнений СВПВ, перебувала на лікуванні у клініці ДУ "Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва НАМН України" з 02.03.17 по 20.03.17 р. Хвора обстежена клініко-інструментальними методами, клінічних проявів ішемічного ушкодження головного мозку не виявлено. За даними КТ вогнищ інфаркту головного мозку немає. Оскільки хвора мала СВПВ, що призводить до розвитку пошкоджень кровообігу мозку, їй, згідно зі способом, що заявляється, до операції було проведено біохімічне дослідження сироватки крові з визначенням рівня НСЕ, рівень якої підвищений до 18,5 мкг/л. Тому далі проведено аналіз маркерів гліколізу в еритроцитах. Встановлені значення гліцерин-3-фосфатдегідрогенази 12,6 нмоль/хв.л, ГАФД - 5,21 нмоль/хв.л, що знаходяться у нормі, це свідчить про відсутність у хворої ішемічних ушкоджень мозку, а підвищення НСЕ свідчило про наявність дрібноклітинного раку легені. Оскільки наявність СВПВ відносить хворого до групи ризику виникнення хронічної ішемії мозку, було призначено курс інтенсивної терапії за схемою: фраксипарин 0,3 мг підшкірно 1 раз на добу; корвітин 0,5 г + 50,0 мл фіз. розчину в/в краплинно; гліцин 1 г/добу сублінгвально протягом 7 днів; пентоксифілін 400 мг 2 рази на добу. Через 7 днів після терапії проведено дослідження біохімічних маркерів з отриманням результатів: НСЕ - підвищений до 26,5 мкг/л, а показники гліцерин-3-фосфатдегідрогенази (12,5 нмоль/хв.л), та гліцеральдегід-3-фосфатдегідрогенази (5,0 нмоль/хв.л.) знаходилися у нормі, що свідчило про відсутність ішемії головного мозку. Згідно зі способом, що заявляється, пройшли лікування 25 хворих (2016-2017 pp.), результати наведено у таблиці 1. 3 UA 116078 C2 Таблиця 1 Результати використання способу, що заявляється Ферменти гліколізу в еритроцитах Кількість хворих з НСЕ, (норма до 15) гліцерин-3ГАФД еритроцитах (норма СВПВ мкг/л фосфатдегідрогеназа (норма 5,16-5,27), нмоль/хв.л 12,25-13,15), нмоль/хв.л 15 (з хронічною в межах понад понад ішемією головного 19,0-43,0 14,0 6,0 мозку) 10 (без в межах пошкоджень в межах норми в межах норми 15,5-18,5 головного мозку) Для доказу ефективності використання способу його результати було порівняно з прототипом (таблиця 2). 5 Таблиця 2 Порівняльний аналіз ефективності способу Показник Спосіб, що заявляється, N=25 Згідно з прототипом, N=10 100 0 Встановлено діагноз хронічної ішемії мозку до операції, % Наявність діагнозу хронічної ішемії мозку після курсу інтенсивної терапії, % 10 15 20 25 30 0 Не проводили Таким чином, використання способу ранньої діагностики хронічної ішемії головного мозку при синдромі верхньої порожнистої вени в онкологічних хворих, що заявляється, дозволило: 1. Забезпечити на ранньому (доопераційному) етапі діагностику хронічної ішемії головного мозку при синдромі верхньої порожнистої вени в онкологічних хворих. 2. Призначити програму інтенсивного лікування хворих для запобігання прогресуванню ішемічних пошкоджень мозку. 3. Визначити групи ризику розвитку хронічної ішемії мозку в короткостроковому періоді та своєчасно призначити необхідну інтенсивну терапію. Джерела інформації: 1. Пат. 2299021 Російська Федерація, МПК А61В 10/00, 5G01 N33/48. Способ морфологической диагностики состояния нервной системы для биологического объекта в конкретный период онтогенеза / Смирнов А.В. (RU), Гуров Д.Ю. (RU); заявник і патентовласник Смирнов А.В. (RU), Гуров Д.Ю. (RU). - № 2005115243/14; заявл. 19.05.2005; опубл. 20.05.2007, Бюл. № 14. 2. О проницаемости гематоэнцефалического барьера при тяжёлой черепно-мозговой травме / Ю.А. Чурляев, Н.В. Никифорова, Д.Л. Шукевич и др. // Анестезиология и реаниматология. - 2002. - № 6. - С. 17-19. 3. Иммуноферментный анализ нейроспецифической елоназы на основе моноклональных антител в оценке проницаемости гематоэнцефалитического барьера при нервно-психических заболеваниях / В.П. Чехонин, И.А. Турина, И.А. Рябухин и др. // Рос. психиатр, журн. - 2000. - № 4. - С. 15-19. 4. Антонова О.М. Нейроспецифическая енолаза и ее роль в механизмах антительной агрессии в мозг: автореф. дис. … канд. мед. наук: 03.00.04 / Антонова Ольга Митрофановна. М., 1997. - 22 с. 5. Пат. 32463 Україна, МПК G01N 33/00. Спосіб діагностики цілісності гематоенцефалічного бар'єру при тяжкій черепно-мозковій травмі / Хижняк А.А. (UA), Гуріна О.I. (RU), Лизогуб М.В. (UA); заявник і патентовласник Харківський національний медичний університет (UA). № u200801906; заявл. 14.02.2008; опубл. 12.05.2008, Бюл. № 9. 35 4 UA 116078 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 Спосіб ранньої діагностики хронічної ішемії головного мозку при синдромі верхньої порожнистої вени в онкологічних хворих, який включає лабораторне дослідження сироватки крові з визначенням рівня нейронспецифічної енолази, який відрізняється тим, що до операції визначають рівень нейронспецифічної енолази і при значенні його в межах 19,0-43,0 мкг/л проводять аналіз маркерів гліколізу в еритроцитах та при значенні гліцерин-3фосфатдегідрогенази понад 14,0 нмоль/хв.л й гліцеральдегід-3-фосфатдегідрогенази понад 6,0 нмоль/хв.л діагностують хронічну ішемію головного мозку. 10 Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5