Гідрохлорид 1-[2-(41-метоксифеніліміно)-4-метил-3-(42-метилпіперазин-1-іл)-2,3-дигідротіазол-5-іл]-етанону, що має кардіопротекторні властивості

Реферат: 1 2 Гідрохлорид 1-[2-(4 -метоксифеніліміно)-4-метил-3-(4 -метилпіперазин-1-іл)-2,3-дигідротіазол-5іл]-етанону, що має кардіопротекторні властивості. UA 118206 U (12) UA 118206 U UA 118206 U Корисна модель належить до органічної, фармацевтичної хімії та медицини, а саме до 1 2 одержання біологічно активного гідрохлориду 1-[2-(4 -метокси-феніліміно)-4-метил-3-(4 метилпіперазин-1-іл)-2,3-дигідротіазол-5-іл]-етанону, що має формулу: OMe O S H3C N N H3C HCl N N CH3 5 10 15 . Зазначена сполука проявляє кардіопротекторні властивості та може бути використана при лікуванні різноманітних захворювань серця. За останні роки в світі проведена велика кількість експериментальних та клінічних досліджень, які довели ефективність розробки кардіопротекторних засобів, здатних захищати кардіоміоцити від ішемічних ушкоджень без змін системних гемодинамічних параметрів. В цьому руслі знаходиться концепція метаболічного підходу до терапії ІХС, згідно з якою впроваджені в медичну практику і мають доведену клінічну ефективність ряд лікарських засобів, здатних підвищувати стійкість серцевого м'яза до недостатнього постачання киснем. І на сьогоднішній день метаболічна терапія повноправно зайняла провідне місце в схемах лікування серцево-судинної патології, увійшовши в міжнародні рекомендації [1]. Як аналог за фармакологічною дією вибраний L-карнітин-L-ізомер 3-гідрокси-4триметиламмоніобутаноату [2]: H3C H3C 20 25 H3C 35 O O . L-Карнітин впливає на обмін речовин в міокарді за рахунок збереження в міокарді рівня креатинфосфату, підвищення вмісту АТФ внаслідок пригнічення окислення жирних кислот і використання як джерела енергії глюкози [3]. L-Карнітин дозволяє, з одного боку, оптимізувати енергообмін міокарда в умовах вираженої ішемії, що підвищує його життєздатність. З іншого боку, має антиоксидантні властивості, що робить його незамінним в боротьбі з наслідками окисного процесу [4]. Проте, застосування Левокарнітину може супроводжуватися алергічними реакціями, депресією, агресією, розладами поведінки, ризиком нервової анорексії, судомами та ін. [5]. Тому, для забезпечення індивідуального підходу до комплексного лікування кардіопатологій, необхідно постійно розширяти арсенал кардіопротекторних засобів. Як найближчий аналог за фармакологічною дією та хімічною структурою вибраний лікарський засіб мельдоній (мілдронат) - похідне гідразину, а саме: 2- (2-карбоксилатоетил)1,1,1-триметилгідразиній формули: H3C 30 OH CH3 + N CH3 + N O N H O Мельдоній - це синтетичний лікарський засіб, що є конкурентним інгібітором ферменту бутиробетаїнгідроксилази, який каталізує процес перетворення гамма-бутиробетаїну в карнітин. Препарат має дію аналогічну до -бутиробетаїну та підтримує енергетичний метаболізм серця та інших органів. Механізм дії мельдонію визначає широкий спектр його фармакотерапевтичних властивостей. Мельдоній підвищує силу скорочень серцевого м'яза, знижує частоту нападів стенокардії, а також підвищує толерантність організму до фізичних навантажень. При гострих ушкодженнях міокарду застосування мельдонію уповільнює утворення некротизованих зон, скорочує тривалість періоду реабілітації, нормалізує кровообіг в осередку ішемічного ушкодження|6]. 1 UA 118206 U 5 10 Застосування Мельдонію може супроводжуватися розладами у вигляді алергічних реакцій, зниження показників артеріального тиску, диспептичних симптомів, тахікардії, підвищення збудження [7|. В основу корисної моделі поставлена задача пошуку нової речовини, що проявляє високу кардіопротекторну дію. Поставлена задача вирішується шляхом синтезу нової хімічної речовини - гідрохлориду 1-[21 2 (4 -метоксифеніліміно)-4-метил-3-(4 -метилпінеразин-1-іл)-2,3-дигідротіазол-5-іл]-етанону (DAM004061). 1 Заявлену сполуку одержують з високим виходом шляхом конденсації 1-(4 -метоксифеніл)-32 (4 -метилпіперазин-1-іл)тіосечовини 3 з 3-хлорпентан-2,4-діоном 4 (схема 1): N H3C NH2 N S N + N OMe H3C H N H N N S OMe 3 1 2 O O H3C OMe CH3 Cl 4 O S H3C N H3C N HCl N N CH3 DAM 004061 15 20 25 30 Приклади конкретного виконання. 4-Метоксифенілізотіоціанат 2 був одержаний за методом [8]. 1 2 Приклад 1. 1-(4 -метоксифеніл)-3-(4 -метилпіперазин-1-іл)тіосечовина 3. До розчину 1.65 г (0.01 моля) 4-метоксифенілізотіоціанату 2 в 50 мл сухого діоксану при перемішуванні додавали 1.15 г (0.01 моля) N-аміно-4 метилпіперазину 1. Реакційну суміш кип'ятили при перемішуванні 30 хвилин. Після охолодження осад, що випав відфільтровували, промивали діоксаном, сушили. Вихід 2.41 г (86 %), т.пл.=165-166 °С. Знайдено, %: N=19.8 C13H20N4OS. Вирахувано, %: N=20.0. Спектр ПМР (ДМСО-d6, ТМС): 2.18 (с, 3Н, СН3), 2.80 (м, 411, СН2СН2), 3.23 (м, 4Н, СН2СН2), 3.74 (с, 3Н, ОСН3), 6.88 та 7.41 (д-д, 4Н, С6H4), 9.07 (м, 1Н, NH), 9.41 (м, 1H, NH), 1 2 Приклад 2. Гідрохлорид 1-[2-(4 -метоксифеніліміно)-4-метил-3-(4 -метилпіперазин-1-іл)-2,3дигідротіазол-5-іл]-етанону (DAM004061): До розчину 1.40 г (0.005 моля) 1-(4'-метоксифеніл)-32 (4 -метилпіперазин-1-іл) тіосечовина 3 в 40 мл етанолу при перемішуванні додавали 0.673 г (0.005 моля) 3-хлорпeнтан-2,4-діону 4 та кип'ятили із зворотним холодильником 2 години. Після охолодження осад, що випав, відфільтровували. Кристалізували із пропанолу-2. Вихід 1.33 г (67 %), т.пл.=178-80 °С. Знайдено, %: N=14.3, СІ=8.86. C18H25ClN4O2S. Вирахувано, %: N=14.1, СІ=8.94 Спектр ПМР (ДМСО-d6, ТМС): 2.16 (с, 3H, СН3), 2.37 (с, 3Н, СН3), 2.71 (с, 3Н, СН3), 2.86 (м, 4Н, СН2СН2), 3.12 (м, 4H, СH2СH2), 3.82 (с, 3Н, ОСH3) 7.06 та 7.25 (д-д, 4Н, С6Н4), 10.9 (м, 1Н, NH). 1 Приклад 2. Для визначення кардіопротекторної дії гідрохлориду 1-[2-(4 -метоксифеніліміно)2 4-метил-3-(4 -метилпіперазин-1-іл)-2,3-дигідротіазол-5-іл]-eтанону (DAM004061) дослідження 2 UA 118206 U 5 10 15 20 25 30 35 проведено в умовах in vitro на ізольованих кільцях грудного відділу аорти лабораторних щурів [9, 10]. Виділені та очищені ізольовані кільця грудного відділу аорти щурів фіксували в проточній камері (міографічна установка зображена на рисунку) на двох сталевих гачках з попереднім навантаженням 1,5 г. Камера об'ємом 0,5 мл перфузувалася розчином Крeбса (наступного . складу (в ммоль/л): NaCl - 132; KCl - 4,7; NaH2PO4 2H2O - 1,4; NaHCO3 - 16,3; СаСl2 - 2,5; . MgCl2 2H2O - 1,05; глюкоза-6,5) зі швидкістю 1,5 мл/хв., за стабільної температури на рівні 37±0,5 °С. На рисунку - схема методики міографічних досліджень гладеньком'язових препаратів, де: 1 - перистальтичний насос; 2 - термостат; 3 - підсилювач; 4 - ємнісний тензометричний датчик; 5 - робоча камера (що підігрівається термостатом); 6 - аналогово-цифровий перетворювач; 7 - персональний комп'ютер. Вихідне тонічне скорочення ізольованих кілець грудного відділу аорти щурів викликали гіперкалієвим (КСІ 60 ммоль/л) розчином. Досліджувані сполуки розчиняли в диметилсульфоксиді з подальшим розведенням в розчині Кребса до досліджуваної концентрації 100 мкмоль/л. Силу скорочувальних реакцій вимірювали в ізометричному режимі за допомогою ємнісних тензометричних датчиків (FTK-0,1). Запис скорочень здійснювали на персональному комп'ютері із застосуванням програми DataTrax2 за допомогою аналогово-цифрового перетворювача LabTrax-4/16 (World Precision Instruments). Після стабілізації ізольованих кілець аорти на періодичну стимуляцію гіперкалієвим розчином Кребса (КСl 60 ммоль/л) протягом 50 хв. (2 рази - 10 хв. стимуляція гіперкалієвим розчином з наступним промиванням розчином Кребса протягом 15 хв) здійснювали аплікацію досліджуваних сполук в зазначеній концентрації протягом 20 хв. Далі моделювали модель гіпоксії шляхом аерації розчину Кребса нітрогеном, яка тривала 40 хв. Закінчували експеримент контролем скорочувальної активності ізольованих кілець грудного -6 відділу аорти шляхом впливу на них розчину Кребсу з фенілефрином (10 моль/л) протягом 1015 хв. до досягнення плато констрикції, після чого перфузували розчин Кребсу та спостерігали за рівнем розслаблення. На механограмі фіксували, чи змінюється тонус ізольованих судин за умов аплікації досліджуваних сполук, розраховували нормовану максимальну швидкість фази скорочення (Vnc) на гіпоксію, аналізували наявність скорочення на фенілефрин та рівень розслаблення в кінці експерименту [11]. Ефективність досліджуваних сполук порівнювали відносно до негативного контролю та референтних препаратів - Мельдонію та L-карнітину. (Таблиця). 40 Таблиця Нормована максимальна швидкість фази скорочення (Vnc) на гіпоксію № п/п 1 2 3 4 45 50 Сполука Негативний контроль L-карнітин Мельдоній DAM004061 Vnc (M±m) 0,0624±0,0193 0,0329±0,0052 0,0306±0,0048 0,0267±0,0035 При дослідженні змін нормованої максимальної швидкості фази скорочення на гіпоксію препарати порівняння майже однаково зменшували досліджуваний параметр в порівнянні з негативним контролем: L-карнітин - в 1.90 разу, мельдонію - в 2.04 разу. У той же час сполука DAM004061 зменшувала досліджуваний параметр в 2.34 разу. Тобто, на 18.8 % ефективніше впливала на сповільнення контрактурної відповіді гладеньких м'язів на гіпоксію в порівнянні з Lкарнітином та на 12.8 % - в порівнянні з мельдонієм. 1 Таким чином, зазначені результати свідчать, що гідрохлорид 1-[2-(4 -метоксіфеніліміно)-42 метил-3-(4 -метилпіперазин-1-іл)-2,3-дигідротіазол-5-іл]-етанону проявляє кардіопротекторні властивості. Що передбачає можливість створення на її основі нового кардіопротекторного засобу для лікування різноманітних захворювань серця. 3 UA 118206 U 5 10 15 20 25 Джерела інформації: 1. Tarantini G, Scrutinio D, Bruzzi P, Boni L, Rizzon P, Iliceto S. Metabolic treatment with Lcarnitine in acute anterior ST segment elevation myocardial infarction. A randomized controlled trial. Cardiology 2006; 106:215-23. 2. DiNicolantonio JJ, Lavie CJ, Fares H, Menezes AR, О'Keefe JH. L-carnitine in the secondary prevention of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. Mayo Clin Proc 2013.p: 215-23. 3. Johri, A.M.; D.K. Heyland; M.F. Hetu; B. Crawford & J.D. Spence. "Carnitine Therapy for the Treatment of Metabolic Syndrome and Cardiovascular Disease: Evidence and Controversies" (print, online review). Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 24 (8, Aug.): 2014. 808 -814. doi: 10.1016/j.nu mecd.2014.03.007 4. Dinicolantonio, J.J.; Lavie, C.J.; Fares, M.; Menezes, A.R.; О'Keefe, J.Н. (2013). "L-Carnitine in the Secondary Prevention of Cardiovascular Disease: Systematic Review and Meta-analysis" (pdf). Mayo Clinic Proceedings. 88 (6): 544-51. 5. Zeiler FA, Sader N, Gillman LM, West M (2016). "Levocarnitine induced seizures in patients on valproic acid: A negative systematic review". Seizure. 36: 36-39. 6. Nikolajs Sjakste, Aleksandrs Gutcaits, and Ivars Kalvinsh / Mildronate: An Antiischemic Drug for Neurological Indications // CNS Drug Reviews, Vol. 11, No. 2, 2005. p. 151-168. 7. Dambrova, M; Makrecka-Kuka, M; Vilskersts, R; Makarova, E; Kuka, J; Liepinsh, E (2 February 2016). "Pharmacological effects of meldonium: Biochemical mechanisms and biomarkers of cardiometabolic activity." Pharmacological research, doi:10.1016/j.phrs.2016.01.019 8. Munch, Henrik; Hansen, Jon S.; Pittelkow, Michael; Christensen, Jorn В.; Boas, Ulrik; Tetrahedron Letters; vol. 49; nb. 19; (2008); p. 3117-3119. 9. Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації) за редакцією: членкор. АММ України О.В. Стефанова. К.: Авіцена, 2001. - С. 84-90. 10. Эксперименты на изолированных препаратах гладких мышц / [Блаттнер Р., Классеи X., Денерт X., Деринг Х.|. - М.: Мир, 1983. - 208 с. 11. Burdyga Th.V. Kinetic analysis of smooth muscle relaxation / Burdyga Th.V., Kosterin S.A. // Gen. Physiol. Biophys. - 1991. - № 10. - P. 589-598. 30 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 1 2 Гідрохлорид 1-[2-(4 -метоксифеніліміно)-4-метил-3-(4 -метилпіперазин-1-іл)-2,3-дигідротіазол-5іл]-етанону: OMe O S H3C N H3C N HCl N N 35 CH3 , що має кардіопротекторні властивості. 4 UA 118206 U Комп’ютерна верстка В. Мацело Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5