Гідрохлорид 1-(пара-метоксифеніл)-2-(4,5,6,7-тетрагідро-3н-азепін-2-іламіно)-етанону, який має позитивну інотропну дію

Реферат: Гідрохлорид 1-(пара-метоксифеніл)-2-(4,5,6,7-тетрагідро-3Н-азепін-2-іламіно)-етанону: O H N N HCI, який має позитивну інотропну дію. OMe UA 80382 U (12) UA 80382 U UA 80382 U Корисна модель належить до фармацевтичної хімії та медицини, а саме до фармакології засобів, зокрема, одержання біологічно активного гідрохлориду 1-(пара-метоксифеніл)-2(4,5,6,7-тетрагідро-3Н-азепін-2-іламіно)-етанону формули: O H N OMe N HCl 5 10 15 20 25 який має позитивну інотропну дію, що дозволяє передбачити його використання у практичній медицині, як серцево-судинний лікарський засіб, а саме, для лікування серцево-судинної недостатності. В медичній практиці застосовують дофамін [1] (неглікозидний кардіотонік) та серцевий глікозид - строфантин [2], які мають позитивну інотропну дію. Найбільш ефективним засобом з позитивною інотропною дією є строфантин. Оскільки сировина для цього лікарського засобу рослинного походження, то зростаючий попит на серцево-судинні лікарські засоби, ставить актуальною проблему пошуку синтетичних сполук із подібним фармакологічним ефектом. В основу корисної моделі поставлений пошук нових біологічно активних сполук, які мають позитивну інотропну дію та здатні лікувати серцево-судинну недостатність. Поставлена задача вирішується тим, що як нову біологічно активну сполуку запропоновано гідрохлорид 1-(пара-метоксифеніл)-2-(4,5,6,7-тетрагідро-3Н-азепін-2-іламіно)-етанону (DAM001006). Гідрохлорид 1-(пара-метоксифеніл)-2-(4,5,6,7-тетрагідро-3Н-азепін-2-іламіно)-етанону -4 -5 -6 -7 розчиняли в розчині Кребса [3] в концентраціях 110 М, 1-10 М, 1-10 М та 1-10 М. Кожну концентрацію сполуки, що вивчалась, послідовно перфузували протягом 10 хвилин через термостатичну камеру, в якої знаходились ізольовані м'язи. Як еталонні препарати порівняння використовували дофамін (неглікозидний кардіотонік) та строфантин, які мають позитивну інотропну дію. Одержані дані приведені в таблицях 1-5. Як видно з даних таблиці 1, достовірне підвищення інотропної дії заявленої сполуки, як і у -7 строфантину, спостерігається в концентрації 110 М (36 %). Максимальний приріст сили -4 скорочення при дії заявленої сполуки зареєстровано в концентрації 110 М та становить 77 %, що наближається до дофамину (79 %) і вище за строфантин, у якого лише 72 %. 30 Таблиця 1 Вплив гідрохлориду 1-(пара-метоксифеніл)-2-(4,5,6,7-тетрагідро-3Н-азепін-2-іламіно)-етанону (DAM001006), дофаміну та строфантину на максимальну напругу ізольованих папілярних м'язів білих щурів (в процентах до контролю) Концентрація (в молях) -7 110 -6 110 -5 110 -4 110 контроль строфантин *128±6 *129±7 *153±5 *172±6 100±6 Ефект дофамін 108±6 *122±7 *166±8 *179±8 100±4 DAM001006 *136±5 *135±2 *145±8 *177±12 100±3,8 * середні показники вирахувані з 7-10 дослідів в кожній серії, Р0,05 Сполука DAM001006, як і препарати порівняння (дофамін та строфантин) збільшують швидкість скорочення та розслаблення ізольованих папілярних м'язів білих щурів (таблиці 2,3). 1 UA 80382 U Таблиця 2 Вплив гідрохлориду 1-(пара-метоксифеніл)-2-(4,5,6,7-тетрагідро-3Н-азепін-2-іламіно)-етанону (DAM001006), дофаміну та строфантину на максимальну швидкість скорочення ізольованих папілярних м'язів білих щурів (в процентах до контролю) Концентрація (в молях) -7 110 -6 110 -5 110 -4 110 контроль Ефект дофамін 110±7 *122±7 *184±10 *196±9 100±5 строфантин *143±8 *150±9 *179±9 *213±11 100±8 DAM001006 104±2 *127±8 *125±3 *150±16 100±1,2 * середні показники вирахувані з 7-10 дослідів в кожній серії, Р0,05 Таблиця 3 Вплив гідрохлориду 1-(пара-метоксифеніл)-2-(4,5,6,7-тетрагідро-3Н-азепін-2-іламіно)-етанону (DAM001006), дофаміну та строфантину на максимальну швидкість розслаблення ізольованих папілярних м'язів білих щурів (в процентах до контролю) Концентрація (в молях) -7 110 -6 110 -5 110 -4 110 контроль Ефект дофамін 120±7 *129±7 *245±8 *245±9 100±8 строфантин 150±13 *176±11 *182±14 *216±14 100±16 DAM001006 91±4 104±5 104±5 *190±10 100±1,2 * середні показники вирахувані з 7-10 дослідів в кожній серії, Р0,05 5 Різнонаправлена дія DAM001006, дофаміну та строфантину на час досягнення максимальної сили скорочення ізольованих папілярних м'язів зафіксована у всіх сполук, тоді як час напіврелаксації м'язів при дії DAM001006 нижче, ніж у дофаміну та строфантину (таблиці 4,5). Таблиця 4 Вплив гідрохлориду 1-(пара-метоксифеніл)-2-(4,5,6,7-тетрагідро-3Н-азепін-2-іламіно)-етанону (DAM001006), дофаміну та строфантину на час досягнення максимальної сили скорочення ізольованих папілярних м'язів білих щурів (в процентах до контролю) Концентрація (в молях) -7 110 -6 110 -5 110 -4 110 контроль Ефект дофамін 98±8 95±5 89±6 *77±7 100±9 строфантин *92±2 *92±2 94±3 93±3 100±3 * середні показники вирахувані з 7-10 дослідів в кожній серії, Р0,05 2 DAM001006 *109±3,4 *109±3 *90±1,3 *121±5 100±1,6 UA 80382 U Таблиця 5 Вплив гідрохлориду 1-(пара-метоксифеніл)-2-(4,5,6,7-тетрагідро-3Н-азепін-2-іламіно)-етанону (DAM001006), дофаміну та строфантину на час напіврелаксації ізольованих папілярних м'язів білих щурів (в процентах до контролю) Концентрація (в молях) -7 110 -6 110 -5 110 -4 110 контроль Ефект дофамін 99±7 90±7 82±6 *74±9 100±9 строфантин *88±3 *87±3 *87±4 *85±5 100±5 DAM001006 *77±3,6 *77±3,8 *72±5,8 *70±5 100±7,7 * середні показники вирахувані з 7-10 дослідів в кожній серії, Р0,05 5 Токсичність гідрохлориду 1-(пара-метоксифеніл)-2-(4,5,6,7-тетрагідро-3Н-азепін-2-іламіно)етанону (DAM001006) при внутрішньочеревинному введенні мишам становить: ЛД 50-І63 мг/кг. Гідрохлорид 1-(пара-метоксифеніл)-2-(4,5,6,7-тетрагідро-3Н-азепін-2-іламіно)-етанону (DAM001006) був одержаний при конденсації 2-метоксі-4,5,6,7-тетрагідро-5Н-азепіну 1 [4] з гідрохлоридом -аміно-4-метоксіацето-фенону 2 [5] (схема 1). Схема 1 O HCl OMe + N H N O H2N N OMe HCl OMe 1 2 DAM001006 10 15 20 25 30 35 Приклади конкретного виконання. Приклад 1. Гідрохлорид 1-(пара-метоксифеніл)-2-(4,5,6,7-тетрагідро-3Н-азепін-2-іламіно)етанону (DAM001006) 3. Суміш 6,05 г (0,03 моля) гідрохлориду α-аміно-4-метоксіацетофенону 2 та 6,0 мл 2-метокси-4,5,6,7-тетрагідро-5Н-азепіну 1 ретельно перемішують та витримують 24 години при температурі 20 °C. Після чого реакційну суміш розтирають з етером та відфільтровують. Кристалізують із суміші розчинників ацетон - метанол (1:1). Вихід 5,60 г (63 %), т.пл.=166-168 °C. Знайдено, %: N=9,15 С1=11,9 C 15H21N2ClO2. Вирахувано, %: N=9,44 Сl=12,0. Спектр ПМР (CF3COOH, ТМС): 1,94 (м, 6Н, (СН2)3), 2,98 (м, 2Н, СН2), 3,73 (m, 2H, NCH2), 4,02 (с, 3Н, ОСН3), 5,08 (д, 2H, NCH2CO), 7,15 та 8,14 (д-д, 4Н, С6Н4-пара), 8,33 (уш.с, 1H, NH). Приклад 2. Вивчення кардіотонічної активності заявленої сполуки проводили на папілярних м'язах сердець білих щурів, які скорочувались в ізотермічному режимі при дії електричної стимуляції. Прямокутні імпульси довжиною 5 мс та напругою на 10 % вище порогової, подавали через електроди, які проходили паралельно м'язу від електростимулятора ЭС-5С-1. Для 3 перфузії був використаний поживний розчин Кребса. Об'єм робочої камери становив 1 см . Температуру розчину вимірювали за допомогою термометра та підтримували за допомогою термостату ІТЖ-0-03 в діапазоні 28-29 °C, рН розчину становив 7.4 (іономер ЭВ-74). Після періоду опрацьовування м'язи розтягували до довжини, при якій реєструвалась максимальна сила скорочень. Силу скорочень вимірювали за допомогою механотрона 6МХІС та реєстрували за допомогою поліграфа П4Ч-02. При аналізі скорочувальної функції папілярних м'язів визначали: - максимальну напругу; - максимальну швидкість скорочень та релаксації; - час досягнення максимуму скорочень та час напіврелаксації. Таким чином, на підставі одержаних експериментальних даних можна зробити висновок, що гідрохлорид 1-(пара-метоксифеніл)-2-(4,5,6,7-тетрагідро-3Н-азепін-2-іламіно)-етанону має 3 UA 80382 U 5 10 позитивну інотропну дію та може знайти застосування в медицині як кардіотонічний засіб, а також служити основою для цілеспрямованого синтезу нових кардіотоніків. Список посилань: 1. Тринус Ф.П. Фармакотерапевтический справочник. - К.: "Здоров'я", 1988. - С. 639. 2. Bagrov A.Y, Shapiro J.I, Fedorova O.V Endogenous Cardiotonic Steroids: Physiology, Pharmacology, and Novel Therapeutic Targets // Pharmacological Reviews. - 2009. - C 61. - С 9-38. 3. Машковский М. Д. Лекарственные средства.-15-е изд. - М.: Новая Волна, 2005. - С. 1200. 4. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. - М.: Медицина, 1971.-328 с. 5. You Reiteng. Синтез хлоргидрата -аминоацетофенона и его пара- замещенных производных //Хуисюе шицзи. Chem. Reagents. - 1986. - C 8, № 5. - P. 302-325. Цит по: РЖХимия. - 1987. - 13Ж182. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 15 Гідрохлорид 1-(пара-метоксифеніл)-2-(4,5,6,7-тетрагідро-3Н-азепін-2-іламіно)-етанону: O H N OMe N HCl, який має позитивну інотропну дію. Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4