Спосіб оцінки ефективності лікування хворих на артеріальну гіпертензію, поєднану із метаболічним синдромом та рецидивуючою герпетичною інфекцією

Реферат: Спосіб оцінки ефективності лікування хворих на артеріальну гіпертензію, поєднану із метаболічним синдромом та рецидивуючою герпетичною інфекцією, включає дослідження крові і визначення в сироватці крові до та після лікування концентрації прозапальних цитокінів фактора некрозу пухлин- (ФНП-), інтерлейкіну-1 (ІЛ-1, інтерлейкіну-6 (ІЛ-6). Додатково до та після лікування в сироватці крові визначають концентрацію інтерферону гамма (ІФН-) і при досягненні їх концентрацій після лікування до значень, які достовірно не відрізняються від норми, оцінюють лікування як ефективне. UA 122498 U (12) UA 122498 U UA 122498 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель, що заявляється, належить до медицини, зокрема до терапії, кардіології, сімейної медицини, клінічної імунології і призначена для оцінки ефективності лікування хворих на артеріальну гіпертензію (АГ), поєднану із метаболічним синдромом (МС) та рецидивуючою герпетичною інфекцією.; На сьогодні про артеріальну гіпертензію (АГ) можна говорити як про неінфекційну епідемію, що охопила населення всієї планети. Приблизно третина всього дорослого населення світу страждає від підвищеного артеріального тиску (AT). АГ посідає перше місце за внеском у смертність від серцево-судинних захворювань і формує основу для розвитку багатьох серцевосудинних захворювань і ускладнень. За результатами досліджень Міжнародного товариства по вивченню АГ близько 54 % всіх інсультів, 47 % випадків ішемічної хвороби серця (ІХС) і 25 % інших серцево-судинних захворювань обумовлені наявністю гіпертензії. У поєднанні з такими поширеними факторами ризику як дисліпідемія, надлишкова маса тіла, паління, гіподинамія АГ є причиною понад 70-75 % всіх інсультів і 80-90 % випадків ІХС. Поєднання АГ та ІХС, яке зустрічається більше ніж у 60 % пацієнтів, значно підвищує ризик таких загрозливих для життя ускладнень, як інфаркт міокарду, інсульт, серцева недостатність. Поширеність АГ у молодому віці нижча, ніж у осіб похилого віку, але чим раніше вона розвивається, тим суттєвіше впливає на тривалість життя, зменшуючи його. Відомо, що очікувана тривалість життя чоловіка, у якого у віці 35 років рівень AT 120/80 мм рт. ст., складає 76 років, в той час, як при значеннях 150/100 мм рт. ст. - лише 55 років (за відсутності лікування) [1]. Метаболічний синдром (МС) - це одна із найбільш актуальних проблем сучасної терапії, який являє собою поєднання абдомінального ожиріння, гіперглікемії, дисліпідемії, артеріальної гіпертензії, порушення системи гемостазу і хронічного субклінічного запалення, основою патогенезу якого є феномен інсулінорезистентності. Хворі на МС найбільш часто зустрічаються в загальнотерапевтичній практиці і можуть знаходитися під спостереженням різних спеціалістів: терапевтів, кардіологів, гастроентерологів, ендокринологів [1, 2, 3, 4]. Однією із причин тяжкого перебігу захворювання, частих його загострень та низької ефективності лікування у пацієнтів із поєднанням АГ та МС є порушення стану імунної системи [5, 7, 8]. Так, хворі на АГ мають підвищений рівень прозапальних цитокінів, таких як інтерлейкін ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-1, ІЛ-2, ФНП-α, С-реактивний протеїн (СРП) та підвищений рівень молекул адгезії, які впливають на стан мікроциркуляції, периферичну та каротидну гемодинаміку, сприяють погіршенню перебігу та виникненню ускладнень АГ з розвитком вторинної імунної недостатності [6, 7, 8]. Оскільки АГ є складовою МС, ймовірно, що порушення в імунній системі будуть аналогічні, проте більш виражені внаслідок того, що при МС патогенетичними ланками є інсулінорезистентність, дисліпідемія та порушення вуглеводного обміну, які теж чинять вплив на стан імунної системи. В літературі існують поодинокі дані про зміни в імунній системі у хворих з МС [5, 9]. Порушення в імунній системі при всіх захворюваннях, які проявляються явищами атеросклеротичного запалення, характеризуються значними змінами функціонального стану імунокомпетентних клітин, зокрема дисбалансом імунних факторів захисту та агресії, в тому числі про- та протизапальних цитокінів, вірогідним підвищенням рівня циркулюючих імунних комплексів та зниженням фагоцитарної активності нейтрофілів, внаслідок чого розвивається порушення елімінації ЦІК з організму [7, 8, 9, 10, 11]. Значно ускладнює перебіг АГ, поєднаної з МС, і наявність супутньої рецидивуючої герпетичної інфекції. При рецидивуючій герпетичній інфекції (РП), як і при інших хронічних інфекціях із тривалою персистенцією вірусу, розвивається імунодефіцитний стан, обумовлений порушенням функції декількох ланцюгів імунної системи. При цьому для підвищення ефективності лікування в схему терапії слід включати імунотропні препарати, які сприяють корекції імунного статусу хворого, а також патогенетичні засоби, які покращують клінічний стан пацієнта та підвищують ефективність вищезазначених препаратів [12, 13]. Саме тому терапія рецидивуючої герпетичної інфекції у хворих із поєднаною соматичною патологією - АГ та МС - є вкрай складною проблемою. Відомий спосіб оцінки ефективності лікування хворих на артеріальну гіпертензію, поєднану з метаболічним синдромом [14], що включає дослідження крові і визначення в сироватці крові концентрації та розміру циркулюючих імунних комплексів і при збільшенні після лікування концентрації великомолекулярних та зменшенні середньо- та дрібномолекулярних циркулюючих імунних комплексів оцінюють лікування як ефективне. Проте даний спосіб дозволяє оцінити ефективність лікування хворих на АГ, поєднану із МС, а за наявності рецидивуючої герпетичної інфекції оцінити повною мірою результат проведеного лікування, зокрема його противірусної складової, він не дозволяє [14]. 1 UA 122498 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Найбільш близьким до способу, що заявляється, є спосіб контролю ефективності лікування хворих на артеріальну гіпертензію, поєднану з метаболічним синдромом, вибраний як прототип [15], який включає дослідження крові і ґрунтується на визначенні в сироватці крові вмісту прозапальних цитокінів - фактора некрозу пухлин-α (ФНП-α), інтерлейкіну-1β (1Л-β), інтерлейкіну-6 (1Л-6) і при зниженні їх концентрації після лікування до значень, що достовірно не відрізняються від норми, оцінюють лікування як ефективне. Недоліком наведеного прототипу є те, що за наявності супутньої герпетичної інфекції оцінити повною мірою ефективність проведеного лікування не можливо, оскільки персистенція вірусної інфекції не лише сприяє значному підвищенню рівня прозапальних цитокінів, але і викликає виражений імунодефіцит клітинної ланки імунної системи. В основу корисної моделі поставлена задача створення способу оцінки ефективності лікування хворих на артеріальну гіпертензію, поєднану із метаболічним синдромом та рецидивуючою герпетичною інфекцією, шляхом дослідження крові і визначення в сироватці крові концентрації прозапальних цитокінів - фактора некрозу пухлин-α (ФНП-α), інтерлейкіну-1β (ІЛ-1β), інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) та інтерферону гамма (ІФН-γ) і за зміною їх концентрації після проведеного лікування оцінити його ефективність та досягти технічного результату. Технічний результат полягає в тому, що на основі дослідження динаміки концентрацій прозапальних цитокінів - фактора некрозу пухлин-α (ФНП-α), інтерлейкіну-1β (ІЛ-1β), інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) та інтерферону гамма (ІФН-γ) досягається зменшення активності системного запального процесу та підвищення функціональної активності клітинної ланки імунної системи, що дозволяє чітко оцінити ефективність проведеного лікування хворих на артеріальну гіпертензію, поєднану із метаболічним синдромом та рецидивуючою герпетичною інфекцією. Поставлена задача вирішується тим, що у "Способі оцінки ефективності лікування хворих на артеріальну гіпертензію, поєднану із метаболічним синдромом та рецидивуючою герпетичною інфекцією", що включає дослідження крові і визначення в сироватці крові до та після лікування концентрації прозапальних цитокінів - фактора некрозу пухлин-α (ФНП-α), інтерлейкіну-1β (ІЛ1β), інтерлейкіну-6 (ІЛ-6), згідно з корисною моделлю, додатково до та після лікування в сироватці крові визначають концентрацію інтерферону гамма (ІФН-γ) і при досягненні їх концентрацій після лікування до значень, які достовірно не відрізняються від норми, оцінюють лікування як ефективне. Відмінною особливістю способу, що заявляється, є використання як маркера оцінки ефективності лікування поєднаної патології динаміки концентрації прозапальних цитокінів фактора некрозу пухлин-α (ФНП-α), інтерлейкіну-1β (ІЛ-1β), інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) та інтерферону гамма (ІФН-γ), які мають патогенетичне значення в перебігу АГ, поєднаної із МС, та рецидивуючої герпетичної інфекції і зниження при цьому концентрації ФНП-α, ІЛ-1β, ІЛ-6 та підвищення рівня ІФН-γ в процесі лікування є свідченням його ефективності. За доступними літературними даними такий спосіб оцінки ефективності лікування АГ, поєднаної з МС та рецидивуючою герпетичною інфекцією, не відомий. Спосіб, що заявляється, здійснюється наступним чином. Для проведення дослідження у хворого беруть кров (венозну) до та після лікування в кількості 5 мл. Кров центрифугують при 1500 об./хв. протягом 10 хвилин і після цього - знімають сироватку крові. В досліджуваній сироватці крові до та після лікування визначають вміст ФНП-α, ІЛ-1β, ІЛ-6 та ІФН-γ за допомогою сертифікованих в Україні наборів реагентів для імуноферментного аналізу Pro Con TOB "Протеиновый контур" (Росія). Стандартний протокол аналізу: 1. В лунки планшета А1-Д1 вносять по 100 мкл стандартів ІФН-γ, ФНП-α, ІЛ-1β та ІЛ-6 із відомою концентрацією, в лунку Е1 вносять 100 мкл буфера (нульовий стандарт, в решту лунок вносять по 100 мкл сироваток для тестування. 2. Інкубують 1 годину при t+37 °C при безперервному струшуванні. 3. Видаляють рідину із лунок, промивають лунки тричі біфосфатним буфером та двічі дистильованою водою. 4. В кожну лунку вносять по 100 мкл розчину вторинних антитіл. 5. Інкубують 1 годину при t+37 °C при безперервному струшуванні. 6. Видаляють рідину із лунок, промивають лунки тричі біфосфатним буфером та двічі дистильованою водою. 7. В кожну лунку планшета вносять по 100 мкл розчину кон'югату стрептавідину з пероксидазою хріну. Інкубують 30 хвилин при t+37 °C при безперервному струшуванні. 8. Видаляють рідину із лунок, промивають лунки тричі біфосфатним буфером та двічі дистильованою водою. Осушують планшет. 2 UA 122498 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9. В усі лунки вносять розчин субстрату із фарбником. Інкубують 20 хвилин при кімнатній температурі в місці, захищеному від прямих сонячних променів. 10. Зупиняють реакцію внесенням в кожну лунку по 50 мкл розчину сірчаної кислоти. 11. Виконують облік реакції за допомогою автоматичного фотометру при довжині хвилі 450 нм. Конкретні приклади виконання. Приклад 1. Хворий С., 58 р. Перебував на стаціонарному лікуванні з діагнозом: Артеріальна гіпертензія І стадії. Метаболічний синдром. Рецидивуюча герпетична інфекція (вірус простого герпесу (ВПГ) І тип). Хворіє на артеріальну гіпертензію протягом 3 років. У пацієнта спостерігався 1 ступінь підвищення артеріального тиску (AT) - (систолічний AT (CAT) -150 мм. рт. ст., діастолічний AT (ДАТ) - 90 мм рт. ст.). Ураження органів-мішеней у даного хворого не спостерігалося: було відсутнє генералізоване звуження артерій сітківки, відсутня гіпертрофія лівого шлуночка, рівень креатиніну складав 86,5 мкмоль/мл, а швидкість клубочкової 2 фільтрації -75,0 мл/хв/1,73 м . Метаболічний синдром у даного хворого проявився: явищами абдомінального ожиріння - окружність талії 105 см; артеріальною гіпертензією І стадії із 1 ступенем підвищення артеріального тиску - CAT-155 мм рт. ст., ДАТ - 95 мм рт. ст., порушеннями ліпідного обміну у вигляді зниження вмісту ХС ЛПВЩ до 0,8 ммоль/л та підвищення рівня ТГ до 2,1 ммоль/л. Метаболічний синдром був верифікований на основі поєднання абдомінального ожиріння із артеріальною гіпертензією, порушеннями ліпідного та вуглеводного обмінів. Збільшення маси тіла із переважно абдомінальним типом відкладення жиру спостерігалося прогредієнтно впродовж 4 років. Пацієнт раніше не контролював показники ліпідного та вуглеводного обмінів. РГІ проявлялася наявністю активної реплікації ВПГ1 типу в слині та рівнем специфічних IgM до ВПП в сироватці крові титр 1:100 та специфічних IgG до ВПГ1 - титр 1:3200. Для лікування РП отримував ацикловір по 200 мг 5 разів на день впродовж 5 діб, тилорон по 125 мг в перші дві доби, потім через 48 годин по 125 мг, курс лікування 2,5 г та імунофан по 1 мл підшкірно через день, курс 10 ін'єкцій. В імунограмі рівень ФНП-α в сироватці крові до лікування - 115 пг/мл, після лікування - 43 пг/мл, рівень ІЛ-1 β до лікування - 84 пг/мл, після - 40 пг/мл, сироваткова концентрація ІЛ-6 до лікування - 59 пг/мл, після лікування - 13 пг/мл, сироваткова концентрація ІФН-γ до лікування - 42 пг/мл, після лікування - 105 пг/мл, Приклад 2. Хворий М., 67 р. Перебував на стаціонарному лікуванні з діагнозом: Артеріальна гіпертензія II стадії. Метаболічний синдром. Рецидивуюча герпетична інфекція (ВПГ І тип). Тривалість захворювання на артеріальну гіпертензію як складову МС у даного пацієнта складала 13 років, ожиріння І ст. із переважно абдомінальним типом відкладення жиру спостерігалося впродовж 5 років. Призначеної дієти із виключенням великої кількості жирів та вуглеводів, які легко засвоюються, пацієнт не дотримувався, антигіпертензивні препарати приймав нерегулярно. Метаболічний синдром у даного хворого проявився: явищами абдомінального ожиріння - окружність талії 107 см на тлі загального ожиріння І ст. (індекс маси 2 тіла 31,2 кг/м ), артеріальною гіпертензією II стадії із 2 ступенем підвищення артеріального тиску - CAT-170 мм рт. ст., ДАТ - 105 мм рт. ст. із ознаками ураження органів-мішеней гіпертрофія міокарда лівого шлуночка (товщина міжшлуночкової перетинки за даними Ехо-КГ складала 12,4 мм, товщина задньої стінки лівого шлуночка - 12,1 мм); порушеннями ліпідного обміну у вигляді зниження вмісту ХС ЛПВЩ до 0,6 ммоль/л та підвищення рівня ТГ до 2,7 ммоль/л; порушенням толерантності до вуглеводів - гіперглікемія натще 6,7 ммоль/л, постпрандіальна глікемія 9,6 ммоль/л. РГІ проявлялася наявністю активної реплікації ВПГ 1 типу в слині та рівнем специфічних IgM до ВПГ1 в сироватці крові титр 1:200 та специфічних IgG до ВПГ1 - титр 1:6400. Для лікування РГІ отримував ацикловір по 200 мг 5 разів на день впродовж 5 діб, тилорон по 125 мг в перші дві доби, потім через 48 годин по 125 мг, курс лікування 2,5 г та імунофан по 1 мл підшкірно через день, курс 10 ін'єкцій. В імунограмі рівень ФНП-α в сироватці крові до лікування - 130 пг/мл, після лікування - 40 пг/мл, рівень ІЛ-1β до лікування - 145 пг/мл, після - 46 пг/мл, сироваткова концентрація ІЛ-6 до лікування - 64 пг/мл, після лікування - 15 пг/мл, сироваткова концентрація ІФН-γ до лікування 20 пг/мл, після лікування - 110 пг/мл. Проведені дослідження рівня прозапальних цитокінів в групі хворих на АГ, поєднану із МС та рецидивуючою герпетичною інфекцією після етапу лікування показали достовірне досягнення значень контрольної групи. Статистична обробка отриманих результатів виконана на персональному комп'ютері з використанням пакету прикладних програм Microsoft XP "Excel". По запропонованому способу було обстежено 108 хворих на артеріальну гіпертензію, поєднану із метаболічним синдромом та рецидивуючою герпетичною інфекцією, і отримані 3 UA 122498 U 5 10 15 результати виявили високу інформативність запропонованого способу в порівнянні зі способомпрототипом. Контрольну групу склали 36 здорових осіб, співставлюваних за віком та статтю. Діагноз АГ та її стадію встановлювали відповідно до Наказу № 436 від 03.07.2006 року та згідно рекомендаціями Асоціації кардіологів України 2008, 2010 pp. [1, 16]. Діагноз МС встановлювався на підставі детального анамнестичного, клінічного, лабораторного та інструментального методів дослідження при виявленні основних критеріїв синдрому за рекомендаціями Міжнародної Діабетологічної Федерації (IDF), 2005 [3] та рекомендацій щодо лікування рецидивуючої герпетичної інфекції [12, 13]. Враховуючи багатокомпонентність МС, його неоднорідність та те, що пацієнт з МС - це хворий високого ризику розвитку серцево-судинних подій, терапія таких хворих була комплексною і включала, як правило, декілька препаратів. Хворим призначали інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту (квінаприл в добовій дозі 20-40 мг), блокатор а та (3 адренергічних рецепторів (карведілол в добовій дозі 12,5-25 мг), статини (аторвастатин в добовій дозі 10 мг). Для лікування герпесвірусної інфекції призначали ацикловір по 200 мг 5 разів на день впродовж 5 діб, тилорон по 125 мг в перші дві доби, потім через 48 годин по 125 мг, курс лікування 2,5 г та імунофан по 1 мл підшкірно через день, курс 10 ін'єкцій. Імунологічне обстеження проводилося двічі: до лікування та через 1 місяць постійної терапії. Зміни рівня прозапальних цитокінів в динаміці лікування наведено в таблиці. Таблиця Вміст інтерлейкінів у сироватці крові хворих на АГ, поєднану із МС та рецидивуючою герпетичною інфекцією, в динаміці комплексної терапії (М±m) Показники ФНП-α, пг/мл ІЛ-1β, пг/мл ІЛ-6, пг/мл ІФН-γ, пг/мл До лікування (n=108) Після лікування (n=108) 119,27±5,12* 108,71±5,04* 93,65±4,13* 41,65±2,15* 41,92±2,15** 40,58±2,37** 11,95±0,29** 128,40±5,79** Контрольна група (n=36) 42,31±2,12 39,42±1,97 10,31±0,72 86,3±5,12 Примітки: * - достовірність різниці показників порівняно з контрольною групою (р