Засіб “есгефол” для лікування та профілактики мікроциркуляторно-трофічних розладів при захворюваннях вен та травматичних набряках

1 Средство для лечения и профилактики микроциркуляторно-трофических расстройств при заболеваниях вен и травматических отеках, содержащее венотонизирующий компонент, липофильное соединение, гепарин, масло мяты, гелеобразователь, консервант и гидрофильные рас Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, в частности, к созданию гелей для лечения и профилактики микроциркуляторно-трофических расстройств при заболеваниях вен и травматических отеках Известно средство "Веностазин" в виде геля, содержащее эсци-на 1 г, гепарин-натрия 5 тыс ед , моносалицилата этиленгликоля 5 г в 100 г гелевой основы Средство улучшает микроциркуляцию при венозном стазе, рассасывает отеки, снимает воспалительные процессы в тканях, применяется при тромбофлебитах, язвах голени, травматических отеках и др [1] Известно средство "Репарил" в виде геля, содержащее эсцина 1 г, гепариноида 1 г и диэтиламиносалицилата 5 г в 100 г гелевой основы Средство используется при лечении болевых синдромов позвоночника, гематом и отеков мягких тканей, возникших в результате ушибов без повреждения кожного покрова, ускорении инволюции вш творители, в том числе воду очищенную, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит глицирам и твин-80, а в качестве венотонизирующего компонента используют L-лизина эсцинат, липофильного соединения - фосфолипиды сои, гелеобразователя - метилцеллюлозу, консерванта и гидрофильного растворителя - пропиленгликоль при следующем соотношении компонентов, г L-лизина эсцинат 0,50-2,00 Гепарин 0,07-0,10 Фосфолипиды сои 0,50-1,50 Глицирам 0,50-4,00 Масло мяты 0,50-0,08 Пропиленгликоль 5,00-30,00 Твин-80 1,00-4,00 Метилцеллюлоза 1,00-3,50 Вода очищенная до 100 2 Средство для лечения и профилактики микроциркуляторно-трофических расстройств при заболеваниях вен и травматических отеках по п 1, отличающееся тем, что фосфолипиды сои должны содержать не менее 50% лецитина гематом, комплекса варикозных симптомов при тромбофлебите и перифле-бите и др [2] Наиболее близким к заявляемому является средство "Эссавен", содержащее в 100 г гелевой основы эсцина 1 г, гепарина 10000 ME, "эссенциальных" фосфолипидов (субстанция EPL) 1 г, а также геле-образователь, консервант, отдушку, растворители Средство улучшает микроциркуляцию при венозном стазе, улучшает трофику кожи, осуществляет процесс рассасывания тромбов и отеков, снимает воспалительные процессы в тканях [3] К недостаткам прототипа и аналогов следует отнести то, что в результате использования эсцина в качестве основного действующего вещества не достигается достаточно высокий уровень его биодоступ-ности из-за малой растворимости Кроме того, использование в качестве гелеобразователей сополимеров акриловой кислоты (например, карбопола), а в качестве растворите О о ю 22510 лей - изопропилового спирта, небезразлично при длительном применении возможны аллергические реакции, поражение тканей из-за излишней дегидратации, ощущение жжения и др В основу изобретения поставлена задача создания средства для лечения и профилактики микроциркуляторно-трофических расстройств при заболеваниях вен и травматических отеках путем такого качественного и количественного подбора компонентов, который бы обеспечил комплексное воздействие заявляемого средства на пораженные ткани, в результате чего достигается высокий уровень многонаправленной специфической активности с одновременным снижением или исключением отрицательных побочных явлений Поставленная задача решается тем, что средство для лечения и профилактики микроциркуляторно-трофических расстройств при заболеваниях вен и травматических отеках, содержащее венотонизирующий компонент, липофильное соединение, гепарин, масло мяты, гелеобра-зователь, консервант и гидрофильные растворители, в том числе воду очищенную, в соответствии с изобретением дополнительно содержит глицирам итвин-80, а в качестве венотонизирующего компонента используют L-лизина эсцинат, липофильного соединения - фосфолипиды сои, гелеобразователя - метилцеллюлозу, консерванта и гидрофильного растворителя - пропиленгликоль при следующем соотношении компонентов, г L-лизина эсцинат 0,50 - 2,00 Гепарин 0,07-0,10 Фосфолипиды сои 0,50 -1,50 Глицирам 0,50 - 4,00 Масло мяты 0,05 - 0,08 Пропиленгликоль 5,00 -30,00 Твин-80 1,00-4,00 Метилцеллюлоза 1,00 - 3,50 Вода очищенная До 100 Причем фосфолипиды сои должны содержать не менее 50% лецитина Технический результат, получаемый при осуществлении изобретения, выражается в увеличении биодоступности лекарственного средства, в повышении уровня многонаправленной специфической активности с одновременным снижением или исключением побочных явлений Заявляемое лекарственное средство "Эсгефол" в виде геля применяют в комплексной терапии больных острой и хронической недостаточностью вен нижних конечностей, посттромбофлебитного синдрома, при отечно-воспалительных явлениях вследствие травм, в том числе для профилактики и лечения отеков при реконструктивных операциях на нижних конечностях, включая эндопротезирование Приводим конкретные примеры осуществления изобретения Пример 1. В воде очищенной при нагревании и перемешивании растворяют порошок метилцеллюлозы В водном растворе пропиленгликоля при нагревании и перемешивании растворяют глицирам и L-лизина эсцинат В пропиленгликоле при нагревании и перемешивании растворяют фосфолипиды сои В воде очищенной при перемешивании растворяют гепарин В раствор глицирама и L-лизина эсцината вводят твин-80, перемешивают полученную смесь, после чего в нее вводят раствор фоофолипидов сои, раствор гепарина, масло мяты и перемешивают в течение 10-15 минут Полученный раствор передают в емкость с раствором метил целлюлозы и перемешивают до образования геля, который фильтруют и фасуют в тубы Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, г L-лизина эсцинат 1,000 Гепарин 0,083 Фосфолипиды сои 1,000 Глицирам 1,500 Масло мяты 0,060 Пропиленгликоль 20,000 Твин-80 2,000 Метилцеллюлоза 2,000 Вода очищенная До 100 Пример 2. Заявляемое средство получают аналогично примеру 1 при следующем соотношении компонентов, г L-лизина эсцинат 0,50 Гепарин 0,07 Фосфолипиды сои 0,50 Глицирам 4,00 Масло мяты 0,05 Пропиленгликоль 30,00 Твин-80 1,00 Метилцеллюлоза 1,00 Вода очищенная До 100 Пример 3. Заявляемое средство получают аналогично примеру 1 при следующем соотношении компонентов, г L-лизина зсцинат 2,00 Гепарин 0,10 Фосфолипиды сои 1,50 Глицирам 0,50 Масло мяты 0,08 Пропиленгликоль 5,00 Твин-80 4,00 Метилцеллюлоза 3,50 Вода очищенная До 100 Экспериментальное обоснование состава заявляемого средства осуществляли на модели травматического отека, а также в опытах по изучению его влияния на сосудисто-тканевую проницаемость при ее нарушении экзогенно вводимым медиатором воспаления Были проведены сравнительные исследования полного состава заявляемого средства и образцов гелей, из которых последовательно исключали один из физиологически активных компонентов L-лизина эсцинат, гепарин, глицирам, фосфолипиды сои В качестве препаратов сравнения использовали гель "Троксевазин" и мазь "Гепатромбин" В таблице приведены результаты этих исследований Подводя итоги данной серии исследований, можно сделать вывод о том, что наиболее выраженным противоотечным действием обладает заявляемое средство - гель "Эсгефол" Сопоставление количественной выраженности эффектов исследуемых составов позволило оценить роль каждого из действующих компонентов ингибирующий эффект L-лизина эсцината составил около 60% от действия полного состава геля, тогда как вклад компонентов - около 30% (по результатам 22510 третьих суток после начала лечения) В целом, результаты этих исследований позволили сделать вывод о том, что в условиях патологии, близкой к клинической, физиологически активные компоненты заявляемого средства оказывают существенное влияние на динамику травматического отека, проявляя на различных этапах его развития и регресса взаимное потенцирование действия В заявляемом средстве венотонизирующий компонент находится в форме L-лизина эсцината (водорастворимой соли эсцина с аминокислотой лизином), который обладает более высоким уровнем биодоступности по сравнению с самим эсцином Заявляемые количественные значения L-лизина эсцината являются необходимыми и достаточными для достижения заданного уровня специфической активности При меньших заявляемых количествах L-лизина эсцината не достигается необходимый лечебный эффект, при больших значениях - отсутствует соответствующее увеличение специфической активности и обнаруживается явление частичного выкристаллизовывания Lлизина эсцината по всей массе препарата, что нарушает структуру лекарственной формы и снижает уровень специфической активности Входящий в состав заявляемого средства гепарин является антикоагулянтом прямого действия, нейтрализующим активность тромбина и других факторов свертывания крови При меньших заявляемых количествах гепарина не проявляется необходимый уровень специфического действия, при больших значениях - наступает чрезмерное разжижение крови, что может привести к нежелательным явлениям (кровотечение) Находящиеся в составе заявляемого средства фосфолипиды сои хорошо всасываются кожей и повышают пенетрацию L-лизина эсцината, улучшают микроциркуляцию и метаболическую активность сосудов, стимулируют восстановление тканей При меньших заявляемых количествах фосфолипидов сои не достигается вышеуказанный эффект, увеличение их концентрации больше 1,5% требует увеличения количества растворителя (пропиленгликоля) в 1,4-1,5 раза, что приводит к значительному изменению состава средства, проявляющемуся в нарушении структуры лекарственной формы - расслоении геля из-запотери воды отделяется метил целлюлоза, выкристаллизовывается L-лизина эсцинат Входящий в состав заявляемого средства глицирам обладает выраженным противовоспалительным действием, а также противоаллергическими и антианафилактическими свойствами, снижает проницаемость и ломкость капилляров, уменьшает отек тканей и разрастание грануляционной ткани В заявляемом составе помимо использования вышеуказанных его свойств, глицирам выполняет функцию гелеобразователя, солюбилизатора При меньших заявляемых количествах глицирама не проявляется в достаточной мере его специфический эффект и солюбилизирующее действие (недостаточная вязкость геля) При больших заявляемых количествах глицирама гель в процессе хранения превращается в студнеобразную массу, которая после выдавливания из тубы крошится при растирании Масло мяты в заявляемом составе выполняет функцию отдушки При содержании ее меньше заявляемых значений отсутствует эффект холодящего ощущения при нанесении геля на кожу Кроме того, явственно ощущается неприятный запах твина-80 При концентрациях более 0,08% масло мяты издает резкий раздражающий запах, способный вызывать аллергические явления в виде слезотечения, насморка, першения в горле и тд В связи о тем, что в состав заявляемого средства включены различные по своим физикохимическим свойствам физиологически активные вещества, при создании гелевой лекарственной формы были проведены теоретические и экспериментальные исследования по определению качественного и количественного состава вспомогательных веществ гелеобразователей, солюбилизаторов, консервантов, отдушек, растворителей В качестве гелеобразующих веществ изучались водорастворимые эфиры целлюлозы (метилцеллюлоза и натрий карбоксиметилцеллюлоза), карбопол 936, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, модифицированные крахмалы и др В процессе исследований было установлено, что водные растворы солевых форм метилцеллюлозы и модифицированных крахмалов в присутствии физиологически активных компонентов L-лизина эсцината и глицирама в процессе хранения теряют гелеобразную структуру, превращаясь в текучую жидкость Поливинилпирролидон и поливиниловый спирт в комплексе с глицирамом образуют гель требуемого качества, однако при введении солюбилизированного раствора фосфолипидов сои наблюдается разрушение геля о отделением жидкой фракции И только при использовании в качестве гелеобразователя метилцеллюлозы в заявляемых количественных значениях образуется пластичный, стабильный в процессе хранения гель При меньших заявляемых количествах метилцеллюлозы гель не формируется, превращаясь в текучую жидкость При больших заявляемых количествах метилцеллюлозы вместо геля формируется неоднородный плотный студень В связи с тем, что фосфолипиды сои нерастворимы в водной среде, для введения их в гелевую основу возникла необходимость в использовании солюбилизаторов Изучена возможность применения твина-80 и ОС-20 в этом качестве Было установлено, что ОС-20 недостаточно активен для данной системы, а при введении твина-80 достигается полная солюбилизация состава При меньших заявляемых количествах твина-80 не образуется прозрачный гель вследствие наличия примеси несолюбилизированных (из-за недостатка твина-80) фосфолипидов сои При больших заявляемых количествах твина-80 гель расслаивается с выпадением метилцеллюлозы Для растворения фосфолипидов сои из ряда исследованных растворителей был выбран пропиленгликоль, который выполняет функции гидрофильного растворителя и консерванта При меньших заявляемых количествах пропиленгликоля в лекарственном средстве развиваются микроорганизмы, плесневые грибы, при больших за 22510 являемых количествах пропиленгликоля нарушается гелевая структура заявляемого состава, возникает местнораздражающее действие Данные, полученные в процессе фармакологических исследований заявляемого средства, были полностью подтверждены результатами клинических испытаний Так, гелем "Эсгефол" осуществлялось лечение трех групп больных, из которых - 24 больных с варикозной болезнью нижних конечностей, осложненной острым тромбофлебитом подкожных вен, - 17 больных с посттромбофлебитической болезнью нижних конечностей, отечно-болевой формой, - 9 больных с посттромбофлебитической болезнью нижних конечностей, отечно-язвенной формой, -12 больных - контрольная группа Курс лечения проводился в течение 7-14 дней Пять-шесть раз в сутки препарат наносили тонким слоем на область тромбированных вен, воспалительно-измененных кожных покровов, послеоперационных рубцов, края послеоперационных ран и трофических язв Оценка эффективности лечения осуществлялась на основании субъективных данных (боли, зуд, изменение окраски кожных покровов) и объективных данных (термометрия кожных покровов, изучение свертывающей и антисвертывающей систем крови, трансдермальное определение напряжения кислорода в тканях, подвергшихся воздействию геля "Эсгефол") Начиная со второго-третьего дня после применения геля "Эсгефол", боль и зуд значительно уменьшались На седьмые сутки исчезла гиперемия кожных покровов и отеки в области послеоперационных ран, нормализовалась температура кожных покровов, больные были активны, свободно ходили При сравнении результатов лечения больных гелем "Эсгефол" и результатов лечения больных контрольной группы отмечено значительно более полное и ранее наступление клинического выздоровления (в среднем на 5-7 дней) Таким образом, заявляемое многокомпонентное средство гель "Эсгефол" эффективно при лечении воспалительно-трофических нарушений венозного генеза, обеспечивает коррекцию тканевой трофики и гомеостаза путем снижения патологически повышенной сосудисто-тканевой проницаемости, ослабления деструкции микрососудов, клеточных мембран и соединительной ткани, улучшения капиллярного кровотока и условий метаболизма в венозной стенке и окружающих тканях, что, в свою очередь, приводит к ослаблению или предотвращению болевых, воспалительных, аллергических реакций и риска тромбозов Литература 1 Новые лекарственные препараты ФРГ //Хим -фарм препараты за рубежом Экспресс-информация -1986 - № 11 - С 12 2 Репарил-гель Проспект фирмы "Madaus" - 1983-7с сбибл 3 Rote Liste, 1990 - 82154 (прототип) Влияние геля "Эсгефол" и других препаратов на отек при травматическом воспалении стопы крыс Препараты (п) Сутки 1час 1 1сут. 2 3 2 3 4 5 4 5 6 7 8 9 11 12 13 14 0,087± 0,032 0,061 ± 0,025 0,045± 0,017 " " " 0,008± 0,008 90,8 0,005± 0,005 91,8 0,004± 0,004 91,1 10 11 12 6 7 8 9 10 Контроль, нелеченные (9) 0,414± 0,440± 0,249± 0,256± 0,049 0,076 0,050 0,052 0,196± 0,050 0,186± 0,042 0,142± 0,045 0,120± 0,038 0,070± 0,026 Эсгефол полный состав (8) 0,515± 0,375± 0,181± 0,105± 0,051 0,048 0,030 0,034 -24,4 14,8 27,3 59,0 0,052± 0,018 73,5 0,093± 0,033 50,3 0,068± 0,036 52,5 0,026± 0,019 78,3 0,0 100,0 Гель без гепарина (10) 0,467± 0,280± 0,146± 0,064± 0,049 0,033 0,029 0,026 -12,8 36,4 41,4 75,0 0,037± 0,02 81,1 0,077± 0,022 58,6 0,029± 0,008 79,6 0,020± 0,009 83,3 0,017± 0,011 75,6 Гель без фосфолипидов (10) 0,594± 0,295± 0,182± 0,148± 0,048 0,025 0,037 0,04 -43,5 32,9 26,9 42,2 0,24± 0,032 -22,4 0,127± 0,032 37,7 0,086± 0,029 40,0 0,113± 0,036 5,8 0,078± 0,023 0,043± 0,016 50,6 0,038± 0,015 37,7 0,027± 0,013 40,0 Мазь "Гепатромбин" (10) 0,493± 0,315± 0,126± 0,088± 0,069 0,076 0,046 0,037 -19,1 28,4 49,4 65,6 0,125± 0,037 36,2 0,07± 0,027 62,4 0,044± 0,02 69,0 0,039± 0,02 67,5 0,035± 0,026 0,017± 0,015 72,13 0,012± 0,012 73,3 0,011± 0,011 70,3 Контроль, нелеченные (9) 0,792± 0,058 0,422± 0,514± 0,06 0,072 0,504± 0,086 0,404± 0,075 0,370± 0,083 0,331 ± 0,07 0,301 ± 0,08 0,281 ± 0,09 0,173± 0,061 0,107± 0,027 0,070± 0,03 Гель без эсцината лизина (10) 0,727± 0,586± 0,523+ 0,467± 0,045 0,068 0,071 0,093 8,2 10,0 -8,5 9,1 0,414± 0,09 17,9 0,338± 0,01 16,3 0,328± 0,01 11,4 0,266± 0,08 19,8 0,251 ± 0,07 16,6 0,257± 0,076 8,5 0,231 ± 0,07 -33,5 0,099± 0,07 7,8 0,066± 0,04 5,7 Гель "Троксевазин" (10) 0,771 ± 0,570± 0,356± 0,261 ± 0,05 0,072 0,055 0,074 2,85 12,4 26,1 49,2 0,261 ± 0,081 48,2 0,20± 0,073 50,5 0,166± 0,063 55,1 0,163± 0,057 50,8 0,121± 0,052 59,8 0,037± 0,025 86,8 0,020+ 0,014 88,4 0,022± 0,02 79,4 0,020+ 0,02 71,4 Контроль, нелеченные (8) 0,390± 0,390± 0,270± 0,240± 0,060 0,04 0,04 0,04 0,210± 0,03 0,190+ 0,04 0,18± 0,04 0,140± 0,03 0,094± 0,03 0,078± 0,03 0,069± 0,035 0,055± 0,03 0,440± 0,330± 0,244± 0,204± 0,083 0,069 0,077 0,071 -12,8 15,4 11,1 16,7 0,150± 0,063 28,6 0,140± 0,062 26,3 0,114± 0,053 36,7 0,08± 0,05 42,9 0,02± 0,014 78,7 0,05± 0,03 35,9 0,057± 0,037 17,4 ел Гель без глицирама (7) 0,651 0,082 п - число животных Верхний ряд цифр Прирост отека сравнительно с исходным уровнем, МЛ (x±Sx) Нижний ряд цифр Ингибирующий эффект, % относительно контроля ю О1 о 22510 Тираж 50 екз Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м Ужгород, вул Гагаріна, 101 (03122) 3-72-89 (03122) 2-57-03 22510