Фармацевтична композиція, до складу якої входить вітамін d та кальцій, спосіб її одержання, спосіб лікування (варіанти)

1 Фармацевтична композиція, що містить як активні інгредієнти вітамін D у поєднанні з сіллю кальцію, яка відрізняється тим, що містить зв'язувальну речовину, вибрану з групи, що включає пропіленгліколь, поліетиленгліколь, що має молекулярну масу у межах від 300 до 1500, вазелінове масло та силіконове масло, а також тим, що вітамін D є присутнім у КІЛЬКОСТІ 500-1000 міжнародних одиниць (МО) вітаміну D на 1-2 г кальцію 2 Фармацевтична композиція за п 1, яка відрізняється тим, що згадана сіль кальцію вибрана з групи, що включає фосфат, гліцерофосфат, карбонат, бікарбонат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат та хлорид 3 Фармацевтична композиція за п 1 або 2, яка відрізняється тим, що згадана сіль кальцію є фосфатом кальцію 4 Фармацевтична композиція за п 3, яка відрізняється тим, що згаданий фосфат кальцію складає 30-80% (мас) від загальної маси композиції 5 Фармацевтична композиція за п 1, в якій застосовуваним вітаміном D є вітамін D2 (ергокальциферол), вітамін D3, (хол є кальциферол) або їх суміш 6 Фармацевтична композиція за п 5, в якій згаданим застосовуваним вітаміном є вітамін D3 7 Фармацевтична композиція за п 1 у формі гранулята у пакетику, яка містить пропіленгліколь або поліетиленгліколь у КІЛЬКОСТІ від 5% (мас) до 15% (мас) від загальної маси композиції 8 Фармацевтична композиція за п 1 у формі таблетки, яка містить вазелінове масло або силіконове масло 9 Фармацевтична композиція за п 7, яка характеризується таким складом Триосновний фосфат кальцію (що відповідає 1200мгСа + + ) 3,100 г Холекальциферол (вітамін D3) 100000 МО/г(що відповідає 800 МО) 0,008 г Пропіленгліколь 0,800 г Е110 0,002 г Колоїдний дюксид кремнію 0,120 г Лимонний коригент смаку або запаху 0,100 г Мікрокристалічна целюлоза (МСС) 0,200 г Натрійсахарин 0,015 г Безводна лимонна кислота 0,165 г Монопальмітат цукрози 0,120 г Маніт решта до 7,000 г 10 Фармацевтична композиція за п 7, яка характеризується таким складом Триосновний фосфат кальцію (що відповідає 1200мгСа + + ) 3,100 г Холекальциферол (вітамін D3) 100000 МО/г(що відповідає 800 МО) 0,008 г Пропіленгліколь 400 0,800 г Е110 0,002 г Колоїдний дюксид кремнію 0,120 г Лимонний коригент смаку або запаху 0,100 г Мікрокристалічна целюлоза (МСС) 0,200 г Натрійсахарин 0,015 г Безводна лимонна кислота 0,165 г Монопальмітат цукрози 0,120 г Маніт решта до 7,000 г 11 Фармацевтична композиція за п 8, яка характеризується таким складом Триосновний фосфат кальцію (що відповідає 1200мгСа + + ) 3,100 г CM о 0 0 (О о> О) Холекальциферол (вітамін D3) 100000 МО/г (що відповідає 800 МО) 0,008 г Вазелінове масло 0,500 г Натрійкарбоксиметил целюлоза 0,050 г Натрійсахарин 0,015 г Апельсиновий коригент смаку або запаху 0,100 г Сорбіт решта до 4,400 г 12 Фармацевтична композиція за п 8, яка характеризується таким складом Триосновний фосфат кальцію (що відповідає ++ 1200мг Са ) 3,100 г Холекальциферол (вітамін D3) 100000 МО/г (що відповідає 800 МО) 0,008 г Силіконове масло 0,500 г Натрійкарбоксиметил целюлоза 0,050 г Натрійсахарин 0,015 г Апельсиновий коригент смаку або запаху 0,100 г Сорбіт решта до 4,400 г 13 Спосіб одержання фармацевтичної композиції за п 9 або 10, який відрізняється тим, що включає такі етапи a) у грануляторі у солі кальцію розподіляють зв'язувальну речовину, якою є пропіленгліколь або низькомолекулярні поліетиленгліколі, b) додають колоїдний дюксид кремнію, приблизно 25% маніту, лимонну кислоту та натрійсахарин, та перемішують, c) додають одержану окремо суміш, що містить пальмітат цукрози, суспендувальну речовину, коригент смаку або запаху, барвник, решту маніту та 61968 вітамін D3, та перемішують із сумішшю, одержаною на етапі Ь), d) розподіляють одержаний таким чином гранулят по пакетиках 14 Спосіб одержання фармацевтичної композиції за п 11 або 12, який відрізняється тим, що включає такі етапи a) у грануляторі у солі кальцію розподіляють зв'язувальну речовину, якою є вазелінове масло або силіконове масло, b) до суміші заздалегідь просіяних колоїдного дюксиду кремнію, карбоксиметилцелюлози та натрійсахарину почергово додають вітамін Озта сорбіт, з перемішуванням кожного разу перед уведенням наступної складової, одержану суміш засипають до гранулятора та перемішують, c) гранулят пресують в таблетки 15 Композиція за п 1 для застосування при лікування харчового дефіциту кальцію та вітаміну D у ЛІТНІХ людей, для зменшення розрідження кісткової тканини, пов'язаного з віком, а також для запобігання переломам стегнової кістки та іншим переломам, не пов'язаним з хребтом 16 Композиція за п 1 для застосування з метою запобігання остеопорозу, що спричиняється лікуванням кортикостероїдними препаратами 17 Спосіб лікування харчового дефіциту кальцію та вітаміну D у ЛІТНІХ людей, зменшення розрідження кісткової тканини, пов'язаного з віком, а також запобігання переломам стегнової кістки та іншим переломам, не пов'язаним з хребтом, який включає введення пацієнту композиції за п 15 у терапевтично ефективних кількостях 18 Спосіб запобігання остеопорозу, що спричиняється лікуванням кортикостероїдними препаратами, який включає введення пацієнту композиції за п 16 у терапевтично ефективних кількостях Винахід належить до фармацевтичних композицій, що містять вітамін D та сіль кальцію, способу одержання згаданих композицій та їхнього застосування для лікування патологічних форм, при яких має місце розрідження кісткової тканини у ЛІТНІХ людей, наприклад, остеопорозу, а також для запобігання хворобам, пов'язаним з метаболізмом кальцію у ЛІТНІХ людей, таким, наприклад, наслідком яких є переломи проксимального відділу стегнової кістки або ІНШІ переломи, не пов'язані з хребтом Застосування вітаміну D та солей кальцію, окремо або у поєднанні, для лікування різних хвороб, до яких належать хвороби, пов'язані з метаболізмом кальцію у ЛІТНІХ людей, є добре відомим з рівня техніки Наприклад, у FR 2724844 йдеться про існування терапевтичного зв'язку між вітаміном D та солями кальцію при лікуванні остеопорозу Проте наявні на СЬОГОДНІШНІЙ день фармацевтичні лікарські форми на основі кальцію і вітаміну D все ще мають ряд недоліків, з огляду на які ці фармацевтичні лікарські форми не можуть бути визнані як абсолютно прийнятні Такими недоліками, що їх позбутися є задачею цього цього винаходу, є, зокрема, такі a) неоднорідність розподілу вітаміну D3 у кінцевій суміші, b) низька плинність порошку солі кальцію, що и застосовують, та, у разі присутності c) швидкість утворення суспензії, що має бути одержана, як та коли це потрібно Фактично для виготовлення відомих лікарських форм вітамін D, як правило, застосовують у так званій "вкритій оболонкою" формі, оскільки вона забезпечує більшу СТІЙКІСТЬ, аніж просто кристалічна форма Проте "вкрита оболонкою" форма має недолік, який полягає втому, що вона складається з маленьких гранул, які мають високу густину та є дуже гладкими, через що їхнє розподілення по кінцевій суміші стає ще більш проблематичним - воно і без того є ускладненим, з огляду на невелику КІЛЬКІСТЬ вітаміну, що використовується, у порівнянні до КІЛЬКОСТІ інших складових фармацевтичних композицій, які є предметом цього винаходу Крім того, сіль кальцію, яку використовують для одержання препаратів такого типу, як правило зазнає гранулювання (вологого або сухого) для подолання проблем, зумовлених поганою плинністю, якою вона характеризується у своїй найбільш широко застосовуваній формі, тобто у формі тон 61968 відзначити, що добре відомий кислий смак пропіленгліколю або дещо гіркий смак поліетиленгліколів низької молекулярної маси може легко маскуватись звичайними наповнювачами та підсолоджуючими речовинами, щоб не спричиняти незручностей при прийманні пацієнтом фармацевтичної композиції Зв'язувальними речовинами для фармацевтичних лікарських форм, що не повинні диспергуватись у воді, речовинами, що виявились надзвичайно придатними, і, ВІДПОВІДНО, становлять предмет цього винаходу, є вазелінове та силіконове масло Ці складові фактично уможливили досягнення такого ж самого ефекту агрегування, що і наповнювачі, згадані раніше, та аналогічний розподіл діючих речовин Таким чином, існує очевидна потреба у нових фармацевтичних лікарських формах, що містять З-посеред різноманітних форм вітаміну D, які вітамін D і кальцій, які б характеризувалися веливикористовують для лікарських форм за цим винакою дозою кальцію в однорідній суміші з дуже ниходом, перевага віддається вітаміну D3, вітаміну зькими дозами вітаміну D (наприклад, 1 -2г кальцію Огта їхнім сумішам на 500-1000 міжнародних одиниць (МО) вітаміну Сіль кальцію, яку використовують за цим виD), високим рівнем СТІЙКОСТІ, високим рівнем бюнаходом, вибирають, наприклад, з групи, яка доступності, були б придатними для обробки за включає фосфат, гліцерофосфат, карбонат, бікардопомогою високопродуктивних машин, та не бонат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат та хлоспричиняли б незручностей при прийманні пацієнрид том Особлива перевага віддається фосфату кальцію, і найбільша перевага віддається триосновноФармацевтична композиція, запропонована му фосфату цим винаходом, уможливлює подолання згаданих проблем завдяки "гранулюванню" солі кальцію у Як правило, КІЛЬКІСТЬ фосфату кальцію станоКІЛЬКОСТІ 1 -2г кальцію на 500-1000 міжнародних вить від 30% (мас) до 80% (мас) від загальної одиниць (МО) вітаміну D у присутності пропіленглімаси композиції колю або поліетиленгліколю, що має молекулярну Фармацевтичні композиції, запропоновані згідмасу від 300 до 1500 (у випадку лікарських форм, но з цим винаходом, містять також звичайні звощо для них передбачається подальший'розпад ложувальні речовини (наприклад, пальмітат цукрози), зріджувальні речовини (наприклад, у воді), або (у випадку фармацевтичних лікарколоїдний дюксид кремнію), суспендувальні речоських форм, що для них не передбачається подавини (наприклад, целюлоза, карбоксиметильована льший розпад) з вазеліновим або силіконовим целюлоза, натрійкарбоксиметильована целюлоза), маслом органолептичні коректори (наприклад, харчові коНесподівано додавання солі кальцію до згадаригенти смаку або запаху, лимонна кислота), підних ГЛІКОЛІВ забезпечує можливість досягнення солоджувальні речовини (наприклад, маніт, сорбіт, потрійного позитивного ефекту солі сахарину, аспартам тощо), та барвник (наприa) Рівномірний розподіл гліколю по гранулах клад, Е110) Слід відзначити, що фармацевтичні кальцію, а також по іншим складовим лікарської композиції, запропоновані цим винаходом, є неформи, забезпечує ефект "зв'язування" маленьких придатними для дерматологічного застосування гранул вкритого оболонкою вітаміну D3 Завдяки (наприклад, у формі кремів) цьому забезпечується утримування частинок вітаміну у системі, уможливлюючи рівномірний розпоУ випадку пакетиків - лікарської форми, що їй діл, віддається перевага, фармацевтична композиція містить пропілен або поліетиленгліколь у КІЛЬКОСТІ b) Таке незвичайне гранулювання солі кальвід 5% (мас) до 15% (мас) від загальної маси згацію, що його здійснюють у присутності згаданої даної лікарської форми речовини, модифікує плинність як раз настільки, щоб одержати суміш з такими характеристики одНиже наведені приклади цього винаходу, які норідності та плинності, які забезпечують можлинемають розглядатися як такі, що обмежують його вість її обробки за допомогою високопродуктивних обсяг машин, Приклад 1 c) Водночас це модифікування плинності солі Партія для 6000 пакетиків кальцію не стає перешкодою її повному диспергуПальмітат цукрози, лимонну кислоту та наванню при утворенні водної суспензії, коли це бутрійсахарин просівають через сито з 0,5мм прозоде необхідно рами Крім того, слід зважити на зволоження, якого Пропіл енгліколь розподіляють у фосфаті зазнає фосфат кальцію під впливом пропіленглікальцію за допомогою високошвидкісного грануляколю Завдяки ефекту зволоження утворення дистора шляхом використання таких параметрів проперсії відбувається швидше, аніж без його застоцесу сування 2 хвилини з мішалкою при частоті обертання 80об/хв та відключеною рубильною машиною, з Особлива перевага, згідно з цим винаходом, наступними 2 хвилинами з мішалкою при частоті віддається пропіленгліколю У зв'язку з цим слід коподрібненого порошку, і яка робить її непридатною для обробки за допомогою звичайних високопродуктивних машин Проте ці гранули (у тому числі виготовлені з використанням спеціальних наповнювачів для сприяння розпаду) характеризуються низькою швидкістю розпаду, тоді як ця швидкість є дуже важливою для фармацевтичного препарату у пакетиках, як для забезпечення високого рівня бюдоступності, так і для одержання суспензії, що може бути приготовлена як та коли це потрібно, в якій згадана сіль була б у тонкоподрібненій формі, для уповільнення осадження згаданої суспензії та запобігання ефекту "піскування", який спостерігається у разі використання суспензій з гранулами такого типу 61968 8 обертання 160об/хв та рубильною машиною при частоті обертання 1500об/хв частоті обертання 1500об/хв Колоїдний дюксид кремнію, карбоксиметильовану целюлозу, натрійсахарин та апельсиновий До одержаної суміші додають колоїдний дюккоригент смаку або запаху просівають через сито з сид кремнію, 25% від потрібної КІЛЬКОСТІ маніту, 0,5мм прозорами лимонну кислоту та натрійсахарин Вищезгадані складові перемішують впродовж До вищезгаданих складових додають вітамін 6 хвилин мішалкою при частоті обертання 80об/хв D3, і одержаний продукт перемішують за допомота рубильною машиною при частоті обертання гою кубового змішувача при частоті обертання 1500об/хв до одержання однорідної композиції 25об/хв впродовж 5 хвилин Окремо, у кубовому змішувачі при частоті обеПісля ЦЬОГО додають сорбіт, все змішують у ртання 25об/хв впродовж 15 хвилин одержують кубовому змішувачі впродовж 10 хвилин при часпремікс, що містить пальмітат цукрози, мікрокристоті обертання 25об/хв талічну целюлозу та карбоксиметильовану целюЦей премікс переносять до гранулятору та лозу, лимонний коригент смаку або запаху, Е110, змішують з рештою препарату шляхом встановрешту маніту та вітамін D3 лення таких технологічних параметрів Одержану таким чином суміш переносять до 1 хвилина з мішалкою при частоті обертання гранулятора та змішують з рештою препарату з 140об/хв та рубильною машиною при частоті обезастосуванням таких параметрів ртання 1500об/хв, з подальшими ЗО секундами з мішалкою при частоті обертання 140об/хв та від1 хвилина з мішалкою при частоті оберключеною рубильною машиною тання 140об/хв та рубильною машиною при частоті обертання 1500об/хв , з наступними ЗО секунОдержаний таким чином гранулят пресують з дами з мішалкою при частоті обертання 140 об/хв одержанням таблеток необхідної маси та такого та відключеною рубильною машиною складу Одержаний таким чином гранулят уміщують у Триосновний фосфат кальцію (що відповідає пакетики, які, отже, містять препарат, що має та1200 мгСа + + )-3100г кий склад Холекальциферол (вітамін D3) 100000МО/г (що відповідає 800МО) - 0,008г Триосновний фосфат кальцію (що відповідає 1200мг Са + + )-3100г Вазелінове масло - 0,500г Холекальциферол (вітамін D3) 100000МО/г Натрійкарбоксиметильована целюлоза - 0,050г (що відповідає 800МО) - 0,008г Натрійсахарин - 0,015г Пропіленгліколь - 0,800г Апельсиновий коригент смаку або запаху Е110-0,002г 0,100г Колоїдний дюксид кремнію - 0,120г Сорбіт, за потребою, до - 4400г Лимонний коригент смаку або запаху - 0,100г Подібним же чином, але з застосуванням силіконового масла замість вазелінового масла, можМікрокристалічна целюлоза-МСС - 0,200г на одержати таблетки, які мають такий склад Натрійсахарин - 0,015г Безводна лимонна кислота - 0,165г Триосновний фосфат кальцію (що відповідає 1200мг Са + + )-3100г Монопальмітат цукрози - 0,120г Маніт, за потребою, до - 7000г Холекальциферол (вітамін D3) 100000МО/г Подібним же чином, але з застосуванням по(що відповідає 800МО) - 0,008г ліетиленгліколю замість пропіленгліколю, можна Силіконове масло - 0,500г одержати пакетики, які вміщують препарат, який Натрійкарбоксиметильована целюлоза - 0,050г має такий склад Натрійсахарин - 0,015г Триосновний фосфат кальцію (що відповідає Апельсиновий коригент смаку або запаху ++ 1200мг Са )-3100г 0,100г Холекальциферол (вітамін D3) 100000МО/г Сорбіт, за потребою, до - 4400г (що відповідає 800МО) - 0,008г Фармацевтичні композиції, які становлять Поліетиленгліколь 400 - 0,800 \г предмет цього винаходу, було одержано з метою їхнього застосування для лікування харчового деЕ110-0,002г фіциту кальцію та вітаміну D у ЛІТНІХ людей, для Колоїдний дюксид кремнію - 0,120г зменшення розрідження кісткової тканини, пов'яЛимонний коригент смаку або запаху - 0,100г заного з віком, а також для запобігання переломам Мікрокристалічна целюлоза-МСС - 0,200г проксимального відділу стегнової кістки та іншим Натрійсахарин - 0,015г переломам, не пов'язаним з хребтом Ці фармацеБезводна лимонна кислота - 0,165г втичні композиції можуть також застосовуватись Монопальмітат цукрози - 0,120г для запобігання остеопорозу, що спричиняэться Маніт, за потребою, до - 7000г тривалим лікуванням за допомогою кортикостероПриклад 2 (таблетки) їдних препаратів Препарат для 20000 таблеток Вазелінове масло розподіляють у фосфаті Скорочення "МО", яке було застосовано у кальцію за допомогою високошвидкісного грануляцьому описі, означає міжнародні одиниці і відповітора шляхом встановлення таких параметрів продає КІЛЬКОСТІ, яка має активність 0,0025 у вітаміну цесу D3 2 хвилини з мішалкою при частоті обертання 80об/хв та відключеною рубильною машиною, з наступними 2 хвилинами з мішалкою при частоті обертання 160об/хв та рубильною машиною при 61968 Комп'ютерна верстка О Курасв 10 Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119