Фармацевтичний препарат для перорального застосування, що містить хлоргідрат ралоксифену (варіанти)

1. Фармацевтический препарат для перорального применения, содержащий хлоргидрат ралоксифена в сочетании с поверхностно-активным веществом, поливинилпирролидоном и водорастворимым разбавителем, отличающийся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой эфир жирной кислоты сорбитана или эфир жирной кислоты полиоксиэтиленсорбитана; и водорастворимый разбавитель представляет собой полиол или сахар. 2. Препарат по п. 1, отличающийся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой эфир жирной кислоты полиоксиэтиленсорбитана. C2 (54) ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ ПРЕП АРАТ ДЛЯ П ЕРОРАЛЬНОГО ЗАСТОСУВАННЯ, ЩО МІСТИТЬ ХЛОРГІДРАТ РАЛОКСИФЕНУ (ВАРІАНТИ) 39946 заболевания молочной и предстательной железы. Соединения общей формулы I описаны в патенте США 4418068 (выдан в ноябре 1983 г.). В этом патенте описано получение данных соединений, а также их применение для антиэстрогенной и антиандрогенной терапии. Также описано получение фармацевтических композиций для антиэстрогенной и антиандрогенной терапии. Ралоксифен, представляющий собой 6-гидрокси2(4гидроксифенил)3[4(2пиперидиноэтокси)бензои л]бензо[b]тиофен, является особенно полезным соединением из этой серии бензотиофенов. Ралоксифен конкурентно ингибирует активность эстрогена в ряде моделей in vitro и in vivo (Black, Jones, Falcone, Life Sci., 32, 1031-1036 (1983); Knecht, Tsai-Morris, and Catt, Endocrinology, 116, 1771-1777 (1985); and Simard and Labrie, Mol. Cell. Endocrinology, 39, 141-144 (1985)). Рассматриваемое соединение также проявляет некоторую эстрогенноподобную активность в добавление к его антагонистическому действию на эстроген (Ortmann, Emons, Knuppen and Catt, Endocrinology, 123, 962-968 (1963)). В недавно опубликованном сообщении указывается, что ралоксифен может быть использован при лечении остеопороза у женщин в постклимактерический период (Turner, Sato, and Bryant, Journal of Clinical Investigations (в печати). Соединения формулы I могут вводиться в виде фармацевтически приемлемых солей. Особенно полезной фармацевтически приемлемой солью ралоксифена является его хлоргидрат. В виде такой соли ралоксифен легко получают при добавлении хлористого водорода к раствору ралоксифена в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или метанол. Однако растворимость хлоргидрата ралоксифена в воде оказалась намного ниже ожидаемой для хлоргидрата органической соли, содержащей две фенольные гидроксильные группы. Такая низкая растворимость до некоторой степени ограничивала биологическую пригодность предпочтительной солевой формы. Другим значительным барьером для оптимальной и постоянной абсорбции гидрохлорида ралоксифена является его гидрофобность. Для преодоления ограниченной биологической применимости настоящее изобретение предлагает применяемые орально фармацевтические препараты, содержащие ралоксифен, его сложные или простые эфиры или их фармацевтически приемлемые соли в комбинации с гидрофильными наполнителями, причем такие препараты имеют повышенную растворимость в водной среде. Более конкретно, настоящее изобретение обеспечивает получение орально применяемых фармацевтических препаратов, содержащих ралоксифен, его сложные или простые эфиры или его фармацевтически приемлемые соли в комбинации с поверхностно-активным веществом, воднорастворимым разбавителем и необязательно гидрофильным связывающим веществом. Также настоящее изобретение позволяет получить фармацевтические рецептуры, содержащие смазывающее ве щество и диспергирующую добавку. Настоящее изобретение обеспечивает получение орально применяемых фармацевтических препаратов, содержащих ралоксифен, его простой или сложный эфир или их фармацевтически приемлемые соли в сочетании с поверхностноактивным веществом, водно-растворимым разбавителем и необязательно гидрофильным связывающим веществом. Ралоксифен, его сложные и простые эфиры представлены следующей формулой: где R и R1 представляют независимо друг от друга водород, COR2 пли R3; R2 представляет водород, С1-С14-алкил, С1-С3хлоралкил, С1-С3-фторалкил, С5-С7-циклоалкил, С1-С4-алкокси-группу, фенил или моно- или дизамещенный С 1-С4-алкилом фенил, С1-С4- алкокси-, гидрокси-, нитро-, хлор-, фтор- или три(хлор или фтор)метил; R3 представляет собой С1-С4-алкил, C5-C7циклоалкил, бензил. Ралоксифен представляет собой соединение, где заместители R и R1 представляют собой атом водорода. Получение указанных соединений описано в патенте США 4418068, который включен в настоящее изобретение в качестве ссылки. Химикфармацевт без труда поймет, что данные вещества могут эффективно использоваться в виде сложного или простого эфира, образованного с одной из двух или с обеими фенольними гидроксильными группами. Получение настоящих сложных и простых эфиров также описано в патенте США 4418068. Общие химические термины, использовавшиеся в выше указанной формуле имеют их обычное значение. Под термином "C1-C14-алкил" подразумевается линейная или разветвленная цепочка атомов углерода, содержащая от одного до 14 атомов углерода. Типичными С 1-С14-алкильными группами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, нпентил„ изопентил, н-гексил, 2-метилпентил, ноктил, децил, 2-метилдецил, 2,2-димотилдецил, ундецил, додецил и им подобные. Термин "С1-С14алкил" включает в себя термин "С1-С4-алкил". Типичными С1-С4-алкильными группами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Под термином "С1-С3-хлоралкил" и "С1-С3фторалкил" подразумевается метил, этил, пропил и изопропил, в которых любое число атомов водорода замещено на атом хлора или фтора, причем может быть замещено от одного атома и до полного замещения. Типичными С1-С3хлоралкильными группами являются хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 2-хлорэтил, 2,2дихлорэтил, 2,2,2-три хлорэтил, 1,2-дихлорэтил, 1,1,2,2-тетрахлорэтил, 1,2,2,2-тетра хлорэтил, пен 2 39946 тахлорэтил, 3-хлорпропил, 2-хлорпропил, 3,3дихлорпропил, 2,3-дихлорпропил, 2,2дихлорпропил, 3,3,3-трихлорпропил, 2,2,3,3,3пентахлорпропил. Типичными С1-С3фторалкильными группами являются фторметил, дифторметил, три-фторметил, 2-фторэтил, 2,2дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2-дифторэтил, 1,1,2,2-тетрафторэтил, 1,2,2,2-те трафторэтил, пентафторэтил, 3-фторпропил, 2-фторпропил, 3,3дифторпропил, 2,3-дифторпропил, 2,2дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил и 2,2,3,3,3пентафторпропил. Под термином "С5-С7-циклоалкил" подразумеваются циклические углеводородные группы, содержащие от пяти до семи атомов углерода. С1С3-циклоалкильные группы представляют собой циклопентил, циклогексил и цинлогептил. Под термином "С1-С4-алкокси" подразумеваются такие группы, как метокси, этокси, нпропокси, изопропокси-, н-бутокси-, трет-бутоксигруппы и им подобные. Под термином "фармацевтически приемлемые соли" подразумеваются солевые формы ралоксифена, его простых и сложных эфиров, физиологически подходящие для фармацевтических целей. Фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы при кислотном присоединении первичного, вторичного, третичного или четвертичного аммония, щелочного или щелочноземельного металла к ралоксифену, его простому или сложному эфиру. В общем случае кислотноаддитивные соли получают взаимодействием кислоты с соединением формулы I, в котором заместители R , R1, R2 и R3 принимают значения, определенные выше. Соли щелочных и щелочно-земельных металлов в общем случае получают взаимодействием гидроокиси требуемого металла с соединением формулы I, в котором хотя бы один из заместителей R в R1 представляет собой атом водорода. Кислоты, используемые обычно для получения таких кислотно-аддитивных солей, представляют собой неорганические кислоты, такие как соляная, бромоводородная, йодоводородная, серная и фосфорная, а также органические кислоты, такие как толуолсульфо кислота, мотансульфокислота,щавелевая,парабромфенилсульфокислота, угольная, янтарная, лимонная, бензойная и уксусная кислоты и родственные неорганические и органические кислоты. Такие фармацевтически приемлемые соли включают в себя сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфи т, бисульфит, фосфат, соли аммония, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид , ацетат, пропионат, соли декановой, гептановой, капроновой и каприновой кислот, акрилат, формиат, изобутилат, оксалат, малонат, сукцинат, субарат, соль себациновой, фумаровой, гиппуровой, малеиновой кислот, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, -гидроксибутират, гликолат, тартрат, метан суль-фонат, пропансульфонат, нафталин-1сульфонат, нафталин-2-сульфонат, соль миндальной кислоты, аммониевая, магниевая, тетрамотиламмониевая, калиевая, триметиламмониевая, натриевая, метиламмониевая, кальциевая и им подобные соли. Под термином "гидрофильное связывающее вещество" подразумевается связывающие вещества, обычно используемые в фармацевтических препаратах, такие как поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, сахароза, декстроза, кукурузная патока, полисахариды (включая камедь, трагакант, кизельгур и альгинаты), желатин и производные целлюлозы (включая гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу). Под термином "поверхностно-активное вещество", используемом здесь, подразумеваются ионные и неионные поверхностно-активные или смачивающие агенты, обычно используемые в фармацевтических препаратах, такие как этоксилированное касторовое масло, полигликозилированные глицериды, ацетилированные моноглицериды, сложные эфиры сорбита и жирных кислот, полоксамеры, полиокси-этилированные сложные зфиры сорбита и жирных кислот, производные полиоксиэтилена, их моноглицериды или этоксилированные производные, их диглицериды или полиоксиэтиленовые производные, докусат (docusate) натрия, лаурилсульфат натрия, холевая кислота или ее производные, лецитины и фосфолипиды. Под термином "водорастворимый разбавитель" подразумеваются соединения, обычно используемые в фармацевтических рецептурах, такие как сахара (включая лактозу, сахарозу и декстрозу), полисахариды (включая мальтодекстрин и декстраты), полиолы (включая маннит, ксилит и сорбит) и циклодекстрины. Под тepминoм "дезинтегрирующая добавка" подразумеваются такие соединения, как крахмалы, глины, целлюлозы, альгиниты, резины, поперечно-сшитые полимеры (такие как поперечносшитый поливинилпирролидон и поперечносшитая натрий-карбоксиметил-целлюлоза), крахмал-гликолат натрия, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза и соевые полисахариды. В качестве дезинтегрирующей добавки предпочтительны поперечно-сшитые полимеры, наиболее предпочтителен попоречно-сшитый поливинилпирролидон. Под термином "смазывающее вещество" подразумеваются вещества, часто используемые в качество смазки или обеспечивающие скольжение при изготовлении фармацевтических препаратов, такие как тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, коллоидный диоксид кремния, карбонат магния, силикат кальция, оксид магния, микрокристаллическая целлюлоза, крахмалы, минеральное масло, парафины, натриевая соль бегеновой кислоты, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия и гидрогонизированные растительные масла. В качестве смазывающего вещества предпочтительны стеа 3 39946 рат магния и стеариновая кислота, наиболее предпочтителен стеарат магния. Хотя все препараты настоящего изобретения обладают повышенной растворимостью в водной среде и, следовательно, можно ожидать более высокой биодоступности, некоторые препараты являются более предпочтительными. Предпочтительно поверхностно-активное вещество (ПАВ) представляет собой анионное или неионное ПАВ. Конкретными примерами ПАВ из этой предпочтительной группы являются лаурилсульфат натрия, докусат натрия, этоксилированное касторовое масло, полигликолизированные глицериды, ацетилированные моноглицериды, сорбитановые эфиры жирных кислот, полоксамеры, полиоксиэтилированные сорбитановые эфиры жирных кислот, производные полиоксиэтилена, моноглицериды или их этоксилированные производные и диглицериды или их полиоксиэтилированные производные. Предпочтительно водорастворимый разбавитель представляет собой сахар или полиол. Если в рецептуре присутствует гидрофильное связывающее вещество, то предпочтительно оно представляет собой сахарозу, декстрозу, кукур узный сироп, желатин, производное целлюлозы или поливинилпирролидон. Некоторые рецептуры настоящего изобретения являются более предпочтительными. Более предпочтительным ПАВ является неионное ПАВ, такое как этоксилированное касторовое масло, полигликозилированные глицериды, ацетилированные моноглицериды, сорбитановые эфиры жирных кислот, полоксамеры, полиоксиэтилированные сорбитановые эфиры жирных кислот, производные полиоксиэтилена, моноглицериды или их этоксилированные производные и диглицериды или их полиоксиэтилированные производные. Более предпочтительным водорастворимым разбавителем является сахар, такой как лактоза, сахароза или декстроза. Более предпочтительным гидрофильные связывающим веществом является производное целлюлозы или поливинилпирролидон. Некоторые препараты настоящего изобретения являются наиболее предпочтительными. Наиболее предпочтительным ПАВ является полиоксиэтилированный сорбитановый эфир жирной кислоты, такой как полисорбат 80. Наиболее предпочтительным водорастворимым разбавителем является лактоза. Наиболее предпочтительным гидрофильным связывающим веществом, если оно присутствует в препарате, является поливинилпирролидон. Применяемые орально композиции настоящего изобретения готовятся и используются в соответствии с методами, которые хорошо известны в фармацевтической химии (см. Remington`s Pharmaceutical Sciences, 17th ed. / Ed. A.Osel, 1985). Например, композиции настоящего изобретения могут быть использованы в виде твердых дозирующих форм, таких как таблетки и капсулы. Предпочтительно композиции приготавливаются в виде таблеток. Такие таблетки получают путем мокрого гранулирования или путем прямого прессования. Таблетки настоящего изобретения получают c использованием обычных технологий таблетирования. Общий способ получения включает смешение ралоксифена, его сложного эфира, простого эфира или его соли, водорастворимого разбавителя и необязательно части диспергирующего агента. Затем полученную смесь гранулируют с раствором гидрофильного связывающего вещества и ПАВ в воде и/или органическом растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, метиленхлорид и ацетон, и подвергают помолу, если это необходимо. Полученные гранулы сушат и уменьшают до приемлемого размера. Любые другие ингредиенты, такие как смазывающие вещества (например, стеарат магния) и дополнительный диспергирующий агент, добавляют к гранулам и перемешивают. Эту смесь затем прессуют с получением таблеток необходимой формы и размера с использованием обычных таблетирующих машин, таких как роторный таблетирующий пресс. Таблетки могут быть покрыты пленкой по технологии, известной в данной области. Капсулы настоящего изобретения также получают по обычным методикам капсулирования. Общий способ получения включает смешение ралоксифена, его сложного эфира, простого эфира или его соли, водорастворимого разбавителя и необязательно части диспергирующего агента. Затем полученную смесь гранулируют с раствором гидрофильного связывающего вещества и ПАВ в воде и/или органическом растворителе и, если это необходимо, подвергают помолу. Полученные гранулы сушат и уменьшают до приемлемого размера. Любые другие ингредиенты, такие как смазывающие вещества (например, коллоидный диоксид кремния) добавляют к гранулам и перемешивают. Полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы необходимого размера с помощью обычных машин для заполнения капсул. Следующие примеры являются только иллюстрирующими примерами и никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения. Таблетки могут быть получены с использованием ингредиентов и методик, описанных ниже. Препарат 1 Ингредиенты Хлоргидрат ралоксифена Поливинилпирролидон Полисорбат 80 Лактоза безводная Попоречно-сшитый поливинил-пирролидон Стеариновая кислота Стеарат магния Вес (мг/таблетка) 200,00 15,75 5,25 264,62 31,50 5,25 2,63 Смесь хлоргидрата ралоксифена, лактозы и части поперечно-сшитого поливинилпирролидона гранулируют с водным раствором поливинилпирролидона и полисорбата 30. Гранулы сушат, уменьшают до приемлемого размера и смешивают со стеариновой кислотой, стеаратом магния и 4 39946 оставшимся количеством поперечно-сшитого поливинилпирролидона. Смесь прессуют в отдельные таблетки, получая таблетки весом 525 мг. Препарат 2 Ингредиенты Хлоргидрат ралоксифена Поливинилпирролидон Полисорбат 80 Лактоза безводная Декстроза Поперечно-сшитый поливинилпирролидон Стеариновая кислота Стеарат магния Смесь хлоргидрата ралоксифена, безводной лактозы, водной лактозы, высушенной распылением, и порции поперечно-сшитого поливинилпирролидона гранулируют с водным раствором поливинилпирролидона и полисорбата 80. Гранулы сушат, уменьшают до приемлемого размера и смешивают со стеаратом магния и оставшимся количеством поперечно-сшитого поливинилпирролидона. Смесь прессуют в о тдельные таблетки, получая таблетки весом 240 мг. Препарат 5 Вес (мг/таблетка) 200,00 25,75 5,75 132,06 132,06 Ингредиенты Хлоргидрат ралоксифена Лактоза безводная Гидроксипропилцеллюлоза Полоксамер Поперечно-сшитая натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы Стеариновая кислота Стеарат магния 31,50 5,25 2,63 Смесь хлоргидрата ралоксифена, лактозы, декстрозы и части поперечно-сшитого поливинилпирролидона гранулируют со спиртовым раствором поливинилпирролидона и полисорбата 80. Гранулы сушат, уменьшают до приемлемого размера и смешивают со стеариновой кислотой, стеаратом магния и оставшимся количеством поперечно-сшитого поливинилпирролидона. Смесь прессуют в отдельные таблетки, получая таблетки весом 525 мг. Препарат 3 Ингредиенты Хлоргидрат ралоксифена Гидроксипропилцеллюлоза Лаурилсульфат натрия Декстроза Поперечно-сшитая натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы Стеарат магния Вес (мг/таблетка) 30,00 160,00 11,00 7,00 23,00 7,00 2,00 Смесь хлоргидрата ралоксифена, безводной лактозы и поперечно-сшитой натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы гранулируют с водным раствором полоксамера и гидроксипропилцеллюлозы. Гранулы сушат, уменьшают до приемлемого размера и смешивают со стеаратом магния и стеариновой кислотой. Смесь прессуют в отдельные таблетки, получая таблетки весом 240 мг. Препарат 6 Вес (мг/таблетка) 200,00 16,00 10,00 154,00 Ингредиенты Вес (мг/таблетка) Хлоргидрат ралоксифена 30,00 Лактоза 89,00 Декстроза 89,00 Гидроксипропилметилцелюлоза 10,00 Лаурилсульфат натрия 5,00 Поперечно-сшитый поливинилпирролидон 12,00 Стеариновая кислота 5,00 16,00 4,00 Смесь хлоргидрата ралоксифена, декстрозы и поперечно-сшитой натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы гранулируют с водным раствором гидроксипропилцеллюлозы и лаурилсульфата натрия. Гранулы сушат, уменьшают до приемлемого размера и смешивают со стеаратом магния. Смесь прессуют в отдельные таблетки, получая таблетки весом 400 мг. Препарат 4 Смесь хлоргидрата ралоксифена, лактозы, декстрозы и поперечно-сшитого поливинилпирролидона гранулируют с водным раствором гидроксипропилметилцеллюлозы и лаурилсульфата натрия. Гранулы сушат, уменьшают до приемлемого размера и смешивают со стеариновой кислотой. Смесь прессуют в отдельные таблетки, получая таблетки весом 240 мг. Препарат 7 Ингредиенты Вес (мг/таблетка) Хлоргидрат ралоксифена 30,00 Лактоза безводная 144,00 Лактоза водная, высушенная распылением 36,00 Поливинилпирролидон 12,00 Полисорбат 80 2,40 Поперечно-сшитый поливинилпирролидон 14,40 Стеарат магния 1,20 Ингредиенты Хлоргидрат ралоксифена Лактоза безводная Поливинилпирролидон Полисорбат 80 Стеарат магния 5 Вес (мг/таблетка) 60,00 156,00 7,20 7,20 2,40 39946 Смесь хлоргидрата ралоксифена, безводной лактозы в поперечно-сшитого поливинилпирролидона гранулируют с водным раствором поливинилпирролидона и полисорбата 80. Гранулы сушат, уменьшают до приемлемого размера и смешивают со стеаратом магния. Смесь прессуют в отдельные таблетки, получая таблетки весом 240 мг. Препарат 8 Полисорбат 80 Стеарат магния 1,15 Смесь хлоргидрата ралоксифона, безводной лактозы, водной лактозы, высушенной распылением, и порции поперечно-сшитого поливинилпирролидона гранулируют с водным раствором поливинилпирролидона и полисорбата 80. Гранулы сушат, уменьшают до приемлемого размера и смешивают со стеаратом магния и оставшимся количеством поперечно-сшитого поливинилпирролидона. Смесь прессуют в отдельные таблетки, получая таблетки весом 230 мг. Препарат 11 Ингредиенты Вес (мг/таблетка) Хлоргидрат ралоксифена 60,00 Лактоза безводная 120,00 Лактоза водная, высушенная распылением 30,00 Поливинилпирролидон 12,00 Полисорбат 80 2,40 Поперечно-сшитый поливинилпирролидон 14,40 Стеарат магния 1,20 Ингредиенты Вес (мг/таблетка) Хлоргидрат ралоксифена Лактоза водная, высушенная распылением Поливинилпирролидон Полисорбат 80 Поперечно-сшитый поливи нилпирролидон Стеарат магния Смесь хлоргидрата ралоксифена, безводной лактозы, водной лактозы, высушенной распылением, и порции поперечно-сшитого поливинилпирролидона гранулируют с водным раствором поливинилпирролидона и полисорбата 80. Гранулы сушат, уменьшают до приемлемого размера и смешивают со стеаратом магния и оставшимся количеством поперечно-сшитого поливинилпирролидона. Смесь прессуют в отдельные таблетки, получая таблетки весом 240 мг. Препарат 9 150,00 56,00 7,00 1,20 13,80 2,00 Смесь хлоргидрата ралоксифена, водной лактозы, высушенной распылением, и порции поперечно-сшитого поливинилпирролидона гранулируют с водным раствором поливинилпирролидона и полисорбата 80. Гранулы сушат, уменьшают до приемлемого размера и смешивают со стеаратом магния и оставшимся количеством поперечносшитого поливинилпирролидона. Смесь прессуют в отдельные таблетки, получая таблетки весом 230 мг. Препарат 12 Ингредиенты Вес (мг/таблетка) Хлоргидрат ралоксифена 60,00 Маннит 77,00 Декстроза 73,00 Гидроксипропилметилцеллюлоза 7,00 Полисорбат 80 4,00 Натрий-крахмал гликолат 14,00 Стеариновая кислота 4,00 Стеарат магния 1,00 Ингредиенты Хлоргидрат ралоксифена Лактоза безводная Полисорбат 80 Поливинилпирролидон Полиэтиленгликоль 8000 Смесь хлоргидрата ралоксифена, маннита, декстрозы и натрий-крахмал гликолата гранулируют с водным раствором полисорбата 80 и гидроксипропилметилцеллюлозы. Гранулы сушат, уменьшают до приемлемого размера и смешивают со стеариновой кислотой, стеаратом магния. Смесь прессуют в отдельные таблетки, получая таблетки весом 240 мг. Препарат 10 Ингредиенты Хлоргидрат ралоксифена Лактоза безводная Лактоза водная, высушенная распылением Поливинилпирролидон 2,30 Вес (мг/таблетка) 150,00 52,40 4,60 11,50 11,50 Смесь хлоргидрата ралоксифена, безводной лактозы гранулируют с водным раствором поливинилпирролидона и полисорбата 80. Гранулы сушат, уменьшают до приемлемого размера и смешивают с полиэтиленгликолем 8000. Смесь прессуют в отдельные таблетки, получая таблетки весом 230 мг. Капсулы могут быть приготовлены с использованием ингредиентов и методик, описанных ниже. Препарат 13 Вес (мг/таблетка) 150,00 41,00 Ингредиенты Хлоргидрат ралоксифена Лактоза водная, высушенная 10,25 11,50 6 Вес (мг/таблетка) 30,00 39946 распылением Лаурилсульфат натрия Поперечно-сшитый поливинилпирролидон Гидроксипропилметилцеллюлоза Коллоидный диоксид кремния сшитого поливинилпирролидона гранулируют с водным раствором гидроксипропилметилцоллюлозы и лаурилсульфата натрия. Гранулы сушат, уменьшают до приемлемого размера и смешивают с коллоидным диоксидом кремния. Затем смесью наполняют капсулы размером 3 с твердой оболочкой из желатина, используя обычное оборудование для капсулирования. Получают капсулы, содержащие 230 мг конечной смеси. Препарат 15 178,30 4,60 9,20 6,90 5,00 Смесь хлоргидрата ралоксифона, водной лактозы, высушенной распылением, в поперечносшитого поливинилпирролидона гранулируют с водным раствором гидроксипропилметилцеллюлозы и лаурилсульфата натрия. Гранулы сушат, уменьшают до приемлемого размера и смешивают с коллоидным диоксидом кремния. Затем смесью наполняют капсулы размером 3 с твердой оболочкой из желатина, используя обычное оборудование для капсулирования. Получают капсулы, содержащие 230 мг конечной смеси. Препарат 14 Ингредиенты Хлоргидрат ралоксифена Лактоза водная, высушенная распылением Лаурилсульфат натрия Поперечно-сшитый поливинилпирролидон Гидроксипропилметилцеллюлоза Коллоидный диоксид кремния Ингредиенты Хлоргидрат ралоксифена Лактоза водная, высушенная распылением Лаурилсульфат натрия Поперечно-сшитый поливинилпирролидон Гидроксипропилметилцеллюлоза Коллоидный диоксид кремния Вес (мг/таблетка) 60,00 Вес (мг/таблетка) 150,00 58,30 4,60 9,20 6,90 1,00 Смесь хлоргидрата ралоксифена, водной лактозы, высушенной распылением, и поперечносшитого поливинилпирролидона гранулируют с водным раствором гидроксипропилметилцеллюлозы и лаурилсульфата натрия. Гранулы сушат, уменьшают до приемлемого размера и смешивают с коллоидным диоксидом кремния. Затем смесью наполняют капсулы размера 3 с твердой оболочкой из желатина, используя обычное оборудование для капсулирования. Получают капсулы, содержащие 230 мг конечной смеси. 148,30 4,60 9,20 6,90 1,00 Смесь хлоргидрата ралоксифена, водной лактозы, высушенной распылением, и поперечно __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2001 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 7