Фармацевтична композиція в твердій одиничній дозованій формі, придатній для орального застосування при розладах шлунково-кишкового тракту, яка містить сіль ранітидину і карбоксилату вісмуту та спосіб її одержання

1. Фармацевтическая композиция в карбонат или бикарбонат щелочного или щетвердой единичной дозированной форме, лочноземельного металла или их смесь. пригодная для орального применения при расстройствах желудочно-кишечного трак7. Фармацевтическая композиция по та, включающая в качестве активного налюбому из пп. 1-6, о т л и ч а ю щ а я чала комплекс 1Ч-[2-[[[5-[(диметиламис я тем, что в качестве соли она содержит но)метил]~2- фуранил]метил]тио]этил]-!М'карбонат натрия и/или бикарбонат натрия. метил-2-нитро-1,1-этендиамин : 2- гидрок8. Фармацевтическая композиция по си-1 .г.З-пропантрикарбоксилат-висмут (3+) любому из пп. 1-7, о т л и ч а ю щ а яили комплекс М-[2-[[[5-[(диметиламис я тем, что в качестве активного начала но)метил]-2- фуранил]метил]тио]этил]-Ы'-меона содержит комплекс И-[2-[[[5-[(диметитил-2-нитро-1,1-этендиамин[П- (R*R*)]2,3-flnламино)метил]-2- фуранил]метил]тио]этил]гидроксибугандиоат-висмут (3+), о т л и ч а М'-метил-2-нитро-1,1-этендиамин:2- гидрокю щ а я с я тем, что она дополнительно си-1,2,3-пропантрикарбоксилат-висмут(3+), содержит соль щелочного и/или соль щеа в качестве соли щелочного металла лочноземельного металла в количестве от 2 карбонат натрия. до 20% от общей массы композиции. 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8, о т л и ч а ю щ а я 2. Фармацевтическая композиция по с я тем, что она представляет собой п. 1, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что таблетку. | она содержит от 200 до 800 мг указанного активного начала на единичную дозу. 10. Фармацевтическая композиция по 3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что любому из пп. 1 -9, о т л и ч а ю щ а яона содержит соль щелочного и/или соль с я тем, что она дополнительно содержит щелочноземельного металла в количестве один или более фармацевтически приемот 2 до 8% от общей массы композиции. лемых носителей или эксципиентов. 4. Фармацевтическая композиция по 11. Способ получения фармацевтичеслюбому из пп. 1-3, о т л и ч а ю щ а якой композиции, пригодной для орального о о О 27002 применения при расстройствах желудочно-кишечного тракта» включающей в качество активного начала комплекс N-[2[[[5-[(диметиламино)метил]-2фуранил]метил]тио]этил]-М'-метил-2-нитро-1,1-этендиамин:2- гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат-висмут(3+) или комплекс Ы-[2-[[[5-[(диметиламино)метил]-2 фуранил]метил]тио]этил]-Ы'-метил-2-нитро-1,1-этендиамин[Н~ (В*Я*)]2,3-дигидроксибутандиоат-висмут (3+), путем формования смеси ингредиентов композиции в твердую единичную дозированную форму, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что используют ингредиенты по любому из пп. 1-Ю. . . Изобретение касается улучшенных рецептур, включающих производные ранитидина как антагониста Н2-рецептора, в частности, рецептур, пригодных для орального ввода в организм. В частности, данное изобретение касается фармацевтических композиций, в которых активным ингредиентом является соль ранитидина и комплексное соединение висмута с карбоновой кислотой. Известны соли, получаемые из ранитидина и комплексного соединения висмута с карбоновой кислотой, в частности винной кислотой, предпочтительно с лимонной кислотой [1]. Такие соли проявляют антисекреторные свойства Н2-антагониста, связанные с ранитидином, наряду с антибактериальной активностью против Helicobacter pylori (ранее называемых Campylobacter pylori). Кроме того, такие соли проявляют цитозащитные свойства и обладают активным действием против человеческого желудочного пепсина, с преимущественным ингибированием пепсина 1, изозима пепсина, вызванного пептической язвой, а также обладают особенно желательной комбинацией свойств для лечения желудочно-кишечных заболеваний, особенно пептических язв и других желудочнокишечных болезней, например гастритов и неязвенной диспепсии. Известны фармацевтические композиции [1], содержащие соли, получаемые из ранитидина и комплексного соединения висмута с карбоновой кислотой. Такие композиции предназначены главным образом для орального ввода, и они могут иметь, форму, например, таблеток, капсул, растворов, сиропов, суспензий или сухих продуктов, которые до их практического использования разбавляются водой или другим подходящим носителем. Одним из наиболее важных свойств фармацевтических композиций, имеющих твердую форму, предназначенную для орального ввода в организм, является то, что после проглатывания пациентом эти композиции дезинтегрируются и/или растворяются таким образом, что выделяют активный ингредиент. Было найдено, что степень дезинтеграции и/или растворения таких композиций, в частности таблеток, содержащих соль того типа, что описана в [1], в качестве активного ингредиента, может быть в значительной мере увеличена, особенно в кислотных условиях, за счет ввода в композицию соли щелочного металла. Это, в свою очередь, служит для увеличения степени выделения активного ингредиента ИЗ КОМПОЗИЦИИ. Таким образом, настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию е твердой единичной дозированной форме для орального ввода в организм, которая (композиция) включает соль, образующуюся из ранитидина и комплексного соединения висмута с карбоновой кислотой, выбранной из числа винной кислоты или лимонной кислоты, и щелочной соли. Изобретение охватывает также композиции, содержащие сольваты, в том числе гидраты ранитидиновых солей Соли ранитидина могут представлять собой, например, комплекс М-[2-[[[5-[(дим е т и л а м и н о ) м е т и л ] - 2 фуранил]метил]тио]этил]-Ы'-метил-2-нитро1,1-этендиамин-2-окси- 1,2,3-пропан-трикарбоксилат-еисмут(3+), который известен также как ранитидин-висмут-цитрат; или комплекс N-[2-[[[5- [(диметиламино)метил]2-фуранил]метил]тио]этил]-1Ч'-метил-2нитро-1,1-этендиамин[В-(й*П*)3-2(3-дигидроксибутандиоат- висмут(3+), который известен также как ранидитин-висмут-тартрат. Такие соли могут быть получены путем реакции ранитидина с подходящим комплексом висмут-карбоновая кислота, е р 1Q 15 20 25 30 35 40 27002 например с цитратом висмута или тартратом висмута. Особенно предпочтительны композиции, содержащие ранитидин-висмут- цитрат в качестве активного ингредиента. 5 Щелочной солью может быть, например, карбонат, бикарбонат, цитрат, фосфат, ацетат. Предпочтительно использование карбоната или бикарбоната щелочного металла (например натрия или ка- 10 лия) или щелочноземельного металла (например, магния или кальцин) или их смесей. Особенно предпочтительно использование бикарбоната натрия и/или карбоната натрия, особенно карбоната натрия, 15 который может иметь безводную форму. Примерами других подходящих щелочных солей, которые могут использоваться, являются цитрат аммония, карбонат аммония, фосфат аммония, ацетат нат- 20 рия, цитрат натрия, фосфат натрия, ацетат калия, цитрат калия и дикалийфосфат. Количество ранитидина-висмута-карбоксипата в композиции, отвечающей данному изобретению, может составлять, нап- 25 ример, от 150 мг до 1,5 г, предпочтительно от 200 до 800 мг. Соль щелочного металла может составлять, например, от 2% до 20% от всей композиции (вес/вес), предпочтительно от 30 2% до 8%. Содержание ранитидина-висмута-карбоксилата в композиции может составлять, например, от 20% до 95%, предпочтительно от 50% до 95%, еще более пред- 35 почтительно - от 80% до 95% (вес/вес). Предпочтительная композиция заключает в себе ранитидин-висмут- цитрат и карбонат натрия. Композиции, отвечающие данному 40 изобретению, предназначены для использования при лечении людей или в ветеринарии. Данные композиции могут вводиться в организм от одного до четырех раз в день, 45 предпочтительно один или два раза в день. Однако, доза ввода будет зависеть от характера и степени заболевания, и для дозирования препарата могут использоваться общеизвестные приемы, в зависи- 50 мости от возраста и веса пациента. Композиции могут иметь форму, например, таблеток (включая жевательные таблетки), капсул (либо твёрдого, либо мягкого типа), порошков или гранул. Пред- 55 почтительны таблетки. Композиции, отвечающие настоящему изобретению, могут быть приготовлены с использованием дополнительных физиологически пригодных носителей или экс цепиентов. Такими дополнительными носителями или эксцепиентами могут быть, например, связующие агенты (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или кислый фосфат кальция); смазки (например, стеарат магния, тальк или кремнезем); дезинтегранты (например, гликолят крахмала или натриевого крахмала); или смачивающие агенты (например, натрийлаурилфосфат). На таблетки могут быть нанесены покрытия известными в данной области способами. Данные препараты могут также содержать ароматизирующие, окрашивающие и/или дослащивающие агенты. Композиции, отвечающие данному изобретению, могут получаться обычными способами, известными в фармацевтике для изготовления твердых дозированных форм для орального ввода. Так например, ранитидин-висмут-карбоксилат и щелочная соль могут быть смешаны с подходящими эксцепиентами и при желании гранулированы. Таблетки могут быть приготовлены, например, путем прессования этой смеси или гранулята с использованием смазки, помогающей получать таблетки. В нижеследующих примерах иллюстрируются таблетки и капсулы, отвечающие данному изобретению, в которых активным ингредиентом является ранитидинвисмут-цитрат. На поверхность таблеток может быть нанесена пленка с соответствующими пленкообразующими материалами, такими, как гидроксипроп ил мети л целлюлоза с использованием стандартных способов. П р и м е р 1. В табл. 1 приведен состав таблетки по примеру 1. Активный ингредиент, карбонат натрия и микрокристаллическую целлюлозу перемешивали друг с другом, гранулировали с использованием раствора поливинилпирролидона в изопропиловом спирте и высушивали. Гранулят смешивали со стеаратом магния и прессовали в таблетки с использованием подходящего штампа. П р и м е р 2. В табл. 2 приведен состав таблетки по примеру 2. Активный ингредиент и бикарбонат натрия смешивали друг с другом, гранулировали с использованием раствора поливинилпирролидона в изопропиловом спирте и высушивали. Гранулированный продукт смешивали со стеаратом магния 27002 и прессовали в таблетки с использованием подходящего штампа. П р и м е р 3. Состав таблетки следующий, мг/таблетка: Активный ингредиент 400,0 5 Безводный карбонат натрия 2,5 Бикарбонат натрия USNF 22,5 Микрокристаллическая 10 целлюлоза Ph. Eur. 60,0 Поливинилпирролидон 10,0 Стеарат магния Ph. Eur. 5,0 Вес прессованной таблетки 500,0 15 Таблетки приготавливали согласно способу, описанному в примере 1, с использованием карбоната натрия и бикарбоната натрия вместо одного карбоната натрия. 20 П р и м е р * 4 . Состав таблетки следующий, мг/таблетка: Активный ингредиент 600,0 Безводный карбонат натрия USNF 36,0 25 Лактоза 60,0 Поливинилпирролидон 15,0 Стеарат магния 8,0 Вес прессованной таблетки 719,0 30 Активный ингредиент, карбонат натрия и лактозу смешивали друг с другом, гранулировали с использованием раствора поливинилпирролидона в этиловом спирте и высушивали. Гранулированный 35 продукт смешивали со стеаратом магния и прессовали в таблетки с использованием подходящего штампа. П р и м е р 5. Состав таблетки следующий, мг/таблетка: 40 Активный ингредиент 600,0 Бикарбонат натрия USNF 36,0 Лактоза 60,0 Поливинилпирролидон 15,0 45 Стеарат магния 8*0 Вес прессованной таблетки 719,0 Активный ингредиент, бикарбонат натрия и лактозу смешивали друг с другом, 50 гранулировали с использованием раствора поливинилпирролидона в изопропиловом спирте и высушивали. Гранулированный продукт смешивали со стеаратом магния и прессовали в таблетки с использо- 55 ванием подходящего штампа. П р и м е р 6. Состав капсулы следующий, мг/капсула: Активный ингредиент 400,0 8 Безводный карбонат натрия USNF Бикарбонат натрия USNF Микрокристаллическая целлюлоза Ph. Eur. Поливинилі іирролидон Стеарат магния Двуокись кремния Общий вес наполнения 2,5 22,5 57,5 10,0 5,0 2,5 500,0 Активный ингредиент, карбонат натрия, бикарбонат натрия и микрокристаллическую целлюлозу смешивали друг с другом, гранулировали с использованием раствора поливинилпирролидона в изопропиловом спирте и высушивали. Гранулированный продукт смешивали со стеаратом магния и двуокисью кремния и вводили смесь в твердые желатиновые капсулы подходящего размера с использованием обычной машины для заполнения капсул. П р и м е р 7. Состав капсулы следующий, мг/капсула: Активный ингредиент 400,0 Безводный карбонат натрия USNF 25,0 Микрокристаллическая целлюлоза 72,5 Диоксид кремния 2,5 Вес наполнения капсулы 50О.0 Микрокристаллическую целлюлозу и диоксид кремния смешивали друг с другом с получением исходной смеси. Эту смесь, в свою очередь, смешивали с активным ингредиентом и с карбонатом натрия. Полученной смесью наполняли желатиновые капсулы подходящего размера с использованием обычной машины для заполнения капсул. П р и м е р 8. Состав таблетки следующий, мг/таблетка: Активный ингредиент 800,0 Безводный карбонат натрия USNF 46,0 Микрокристаллическая целлюлоза Ph. Eur. 46,0 Поливинилпирролидон 18,4 Стеарат магния 9,2 Вес таблетки 918,6 Активный ингредиент, карбонат натрия и микрокристаллическую целлюлозу смешивали друг с другом, гранулировали раствором поливинилпирролидона в смеси изопропилового спирта с водой (90'10) и высушивали Гранулированный продукт смешивали со стеаратом магния и прес 9 10 27002 Вес таблетки 900,0 Активный ингредиент, карбонат натрия и лактозу смешивали друг с другом, гранулировали с использованием раствора поливинилпирролидона в изопропиловом спирте и высушивали. Гранулированный продукт смешивали со стеаратом магния и прессовали в таблетки с использованием подходящего штампа 10 Т а б л и ц а 1 совали в таблетки с использованием подходящего штампа. П р и м е р 9. Состав таблетки следующий, мг/таблетка: Активный ингредиент 750,0 Карбонат натрия 45,0 Лактоза 78,0 Поливинилпирролидон 18,0 Стеарат магния 9,0 Состав Содержание, мг/таблетка Активный ингредиент безводный карбонат натрия (USNF) Микрокристаллическая целлюлоза Ph. Eur. Поливинилпирролидон Стеарат магния Ph. Eur. Вес прессованной таблетки 200,0 19,0 400,0 25,0 800,0 149,6 60,0 46,0 7,6 3,8 10,0 18,4 5,0 9,2 380,0 500,0 919,6 4,0 Т а б л и ц а Состав Активный ингредиент Безводный карбонат натрия (USNF) Поливинилпирролидон Стеарат магния Ph. Eur. Вес прессованной таблетки 2 Содержание мг/таблетка 400,0 85,0 400,0 21,7 10,0 5,0 8,7 4.4 500,0 434,8 Упорядник Техред М Келемеш Коректор О Обручар Замовлення 547 Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655» ГСП, Киів-53, Львівська пл , 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м Ужгород вул Гагарінл, 101