Фармацевтична композиція для профілактики або лікування вірусних захворювань, засіб для профілактики або лікування вірусних захворювань

1. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения вирусных заболеваний, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и активное вещество, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит антагонист брадикинина или его физиологически переносимую соль в эффективном количестве. 2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она в качестве антагониста брадикинина содержит пептид формулы (I): C2 (54) ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ПРОФІЛАКТИКИ АБО ЛІКУВАННЯ ВІРУСНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ, ЗАСІБ ДЛЯ ПРОФІЛАКТИКИ АБО ЛІКУВАННЯ ВІРУСНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ 41326 -NR2-(U)-CO (D)Q - остатки D-Tic, D-Phe, D-Dic, D-Thi или D-Nal, незамещенные или замещенные галогеном, метилом или метоксилом, или означают радикал формулы (V): (II), где: R2 означает водород, метил или защитную группу для уретана, U означает незамещенные или замещенные циклоалкилиден с 3-8 атомами углерода, арилиден с 6-14 атомами углерода, гетероарилиден с 3-13 атомами углерода, арилалкилиден с 6-14 атомами углерода в арильной части и 1-6 атомами углерода в алкилиденовой части, группу (СНR3)n, причем n означает числа 1-8, предпочтительно 1-6, R3 независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, арил с 614 атомами углерода, гетероарил с 3-13 атомами углерода, незамещенные или монозамещенные аминогруппой, замещенной аминогруппой, амидиногруппой, замещенной амидиногруппой, гидроксилом, карбоксилом, карбамоилом, гуанидиногруппой, замещенной гуанидиногруппой, уреидогруппой, замещенной уреидогруппой, меркаптогруппой, метилмеркаптогруппой, фенилом, 4-хлорфенилом, 4-фторфенилом, 4-нитрофенилом, 4-метоксифенилом, 4-оксифенилом, фтальимидогруппой, 1,8-нафтальимидогруппой, 4-имидазолилом, 3-индолилом, 2-тиенилом, 3-тиенилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом или циклогексилом, причем замещенная аминогруппа предпочтительно означает группу -N(A')-Z, замещенная амидиногруппа предпочтительно означает группу -(NH=)C-NH-Z, замещенная гуанидиногруппа предпочтительно означает группу -N(A')-C[=N(A')]-NH-Z и замещенная уреидогруппа предпочтительно означает группу -CO-N(A')-Z, где А' независимы друг от друга и означают водород или Z, причем Z имеет указанное выше значение за исключением незамещенного или замещенного карбамоила, или R2 и R3 вместе со связанными с ними атомами образуют моно-, би- или трициклическую кольцевую систему с 2-15 атомами углерода, А имеет указанное для Р значение, В - основная аминокислота в конфигурации L или D, незамещенная или замещенная в боковой цепи, С - остаток формулы III a или III б: G'-G'-Gly, R N O , (V) где: X означает кислород, серу или прямую связь, R означает водород, алкил с 1-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный галогеном, метилом или метоксилом, арил с 6-14 атомами углерода, арилалкил с 6-14 атомами углерода в арильной части и 1-4 атомами углерода в алкильной части, G имеет указанное для G' значение или означает прямую связь, F' имеет указанное для F значение или означает радикал -NH-(CH2)q-, где: q=2-8, или прямую связь, если G не означает прямой связи, I - гидроксил, амино или этиламино, К-группа -NH(CH2)x-СО-, где: х=1-4, или прямая связь, М имеет указанное для F значение, а также их физиологически переносимые соли. 3. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что она содержит пептид формулы I, где Z имеет вышеуказанное значение, Р - связь или радикал формулы (II): -NR2-(U)-CO-, (II) где U означает группу СНR3, где: R3 имеет вышеуказанное значение, R2 - водород или метил, А - связь, или ее физиологически переносимую соль. 4. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что она содержит пептид формулы I, где Z имеет вышеуказанное значение, Р - связь или радикал формулы (II): G'-NH-(CH2)P-CO, -NR2-(U)-CO-, (IIIa) (IIIб) где р означает числа 2-8 и G' независимы друг от друга и означают радикал формулы (IV): -NR4-CHR5-CO-, X (II) где U - группа CHR3, где R3 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, арил с 6-14 атомами углерода, гетероарил с 3-13 атомами углерода, незамещенные или замещенные аминогруппой, замещенной аминогруппой, гидроксилом, карбоксилом, карбамоилом, гуанидиногруппой, замещенной гуанидиногруппой, уреидогруппой, меркаптогруппой, метилмеркаптогруппой, фенилом, 4-хлорфенилом, 4фторфенилом, 4-нитрофенилом, 4-метоксифенилом, 4-оксифенилом, фтальимидогруппой, 4-имидазолилом, 3-индолилом, 2-тиенилом, 3-тиенилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом или циклогексилом, причем замещенная аминогруппа предпочтительно означает группу -N(A')-Z и замещенная гуанидиногруппа предпочтительно означает группу -N(A')-C[=N(A')]-NH-Z, где А' независимы друг от друга и означают водород или Z, причем Z имеет (IV) где: R4 и R5 вместе со связанными с ними атомами образуют гетероциклическую моно-, би- или трициклическую кольцевую систему с 2-15 - атомами углерода, Е - остаток нейтральной, кислой или основной алифатической или ациклически-алифатической аминокислоты, F - независимы друг от друга и означают остаток нейтральной, кислой или основной алифатической или ароматической аминокислоты, незамещенной или замещенной в боковой цепи, или прямую связь, 2 41326 вышеуказанное значение, за исключением незамещенного или замещенного карбамоила, или R2 и R3 вместе со связанными с ними атомами образуют моно-, би- или трициклическую кольцевую систему с 2-15 атомами углерода, R2 - водород или метил, А – связь (D)Q - остаток D-Tic, или ее физиологически переносимую соль. 5. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что она в качестве антагониста брадикинина содержит (R)-аргинил-(S)-аргинил(S)-пролил-(2S,4R)-оксипропил)глицил-(S)-[3-(2-тиенил)аланил]-(S)-серил-(R)-[(1,2,3,4-тетрагидро-3изохинолил)карбонил]-(2S,3аS,7аS)-[(гексагидро 2-индолинил)карбонил]-(S)-аргинин в виде N-ацетата. 6. Фармацевтическая композиция по пп. 1-5, отличающаяся тем, что она содержит дополнительное антивирусное средство при соотношении к антагонисту брадикинина, равном 100:1¸1:100. 7. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что она в качестве дополнительного антивирусного средства содержит ацикловир. 8. Применение антагониста брадикинина или его физиологически переносимой соли в качестве средства для профилактики или лечения вирусных заболеваний. Изобретение относится к области профилактики или лечения вирусных заболеваний, в частности к фармацевтической композиции для профилактики или лечения вирусных заболеваний, способу ее получения и применению антагониста брадикинина или его физиологически переносимой соли в качестве средства для профилактики или лечения вирусных заболеваний. Брадикинин и сродственные пептиды являются высокоактивными вазоактивными аутогенными веществами, вызывающими воспаления и боли. Известно применение антагонистов брадикинина в качестве средства для борьбы с состояниями, вызываемыми или же непосредственно или косвенно поддерживаемыми брадикинином (см. заявку ЕР № 0370453). Неожиданно было найдено, что антагонисты брадикинина являются пригодными средствами для лечения вирусных заболеваний. Поэтому объектом изобретения является фармацевтическая композиция для профилактики или лечения вирусных заболеваний, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и антагонист брадикинина или его физиологически переносимую соль в эффективном количестве. Дальнейшим объектом изобретения является применение антагониста брадикинина в качестве средства для профилактики или лечения вирусных заболеваний. Особенно пригодными антагонистами брадикинина являются, между прочим, пептиды формулы (I): ми углерода, галоген, диалкиламино с 1-8 атомами углерода в каждой алкильной части, диарилалкиламино с 6-10 атомами углерода в каждой арильной части и 1-4 атомами углерода в алкильной части, карбамоил, фтальимидо, 1,8-нафтальимидо, сульфамоил, алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, арил с 6-14 атомами углерода и арилалкил с 6-14 атомами углерода в арильной части и 1-5 атомами углерода в алкильной части, или в которых один атом водорода может быть заменен радикалом, выбранным из группы, включающей циклоалкил с 3-8 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, арилалкилсульфонил с 6-14 атомами углерода в арильной части и 1-4 атомами углерода в алкильной части, арилалкилсульфинил с 6-14 атомами углерода в арильной части и 1-4 атомами углерода в алкильной части, арил с 6-14 атомами углерода, алкокси с 6-14 атомами углерода, гетероарил с 313 атомами углерода и гетероарилокси с 3-13 атомами углерода, и один или два атома водорода могут быть заменены одинаковыми или различными радикалами, выбранными из группы, включающей карбоксил, амино, алкиламино с 1-8 атомами углерода, гидроксил, алкокси с 1-4 атомами углерода, галоген, диалкиламино с 1-8 атомами углерода в каждой алкильной части, карбамоил, сульфамоил, алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, арил с 6-14 атомами углерода и арилалкил с 6-14 атомами углерода в арильной части и 1-5 атомами углерода в алкильной части, далее арил с 6-14 атомами углерода, ароил с 7-15 атомами углерода, арилсульфонил с 6-14 атомами углерода, гетероарил с 3-13 атомами углерода, гетероароил с 3-13 атомами углерода, карбамоил, незамещеннй или замещений у атома азота алкилом с 1-8 атомами углерода, арилом с 6-14 атомами углерода или арилалкилом с 6-14 атомами углерода в арильной части и 1-5 атомами углерода в алкильной части, причем содержащиеся в вышеуказанных остатках арильные, гетероарильные, ароильные, арилсульфонильные и гетероарильные группы могут быть замещены 1-4 радикалами, выбранными из группы, включающей карбоксил, амино, нитро, алкиламино с 1-8 атомами углерода, гидроксил, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, арил с 6-14 атомами углерода, ароил с 715 атомами углерода, галоген, циано, диалкила Z-P-A-B-C-E-F-K-(D)Q-G-М-F'-I, (I) где: Z - водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алканоил с 1-8 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, циклоалканоил с 4-9 атомами углерода и алкилсульфонил с 1-8 атомами углерода, в которых 1, 2 или 3 атома водорода могут быть заменены 1-3 одинаковыми или различными радикалами, выбранными из группы, включающей карбоксил, группы NHR1, алкил-С1-С4-NR1 или арил-С6-С10-алкил-C1-C4-NR1, где: R1 означает водород или защитную группу для уретана, алкил с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-8 атомами углерода, арилалкиламино с 6-10 атомами углерода в арильной части и 1-4 атомами углерода алкильной части, гидроксил, алкокси с 1-4 атома 3 41326 мино с 1-8 атомами углерода в каждой аклильной части, карбамоил, сульфамоил и алкоксикарбонил с 1-6 атомами углерода в алкильной части; Р прямая связь или радикал формулы (II): -NR2-(U)-СО-, боковой цепи, или прямую связь: (D)Q - остатки D-Tic, D-Phe, D-Dic, D-Thi или D-Nal, незамещенные или замещенные галогеном, метилом или метоксилом, или означают радикал формулы (V): R (II) где: R2 означает водород, метил или защитную группу для уретана, U означает незамещенные или замещенные циклоалкилиден с 3-8 атомами углерода, арилиден с 6-14 атомами углерода, гетероарилиден с 3-13 атомами углерода, арилалкилиден с 6-14 атомами углерода в арильной части и 1-6 атомами углерода в алкилиденовой части, группу (CHR3)n причем n означает числа 1-8, предпочтительно 1-6, R3 независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, арил с 6-14 атомами углерода, гетероарил с 3-13 атомами углерода, незамещенные или монозамещенные аминогруппой, замещенной аминогруппой, амидиногруппой, замещенной амидиногруппой, гидроксилом, карбоксилом, карбамоилом, гуанидиногруппой, замещенной гуанидиногруппой, уреидогруппой, замещенной уреидогруппой, меркаптогруппой, метилмер-каптогруппой, фенилом, 4-хлорфенилом, 4-фторфенилом, 4-нитрофенилом, 4метоксифенилом, 4-оксифенилом, фтальимидогруппой, 1,8-нафтальимидогруппой, 4-имидазолилом, 3-индолилом, 2-тиенилом, 3-тиенилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом или циклогексилом, причем замещенная аминогруппа предпочтительно означает группу –N(A’)-Z, замещенная амидиногруппа предпочтительно означает группу -(NH=)C-NH-Z, замещенная гуанидиногруппа предпочтительно означает группу –N(А’)-С[=N(А’)]-NH-Z и замещенная уреидогруппа предпочтительно означает группу –CO-N(A’)-Z, где: А’ независимы друг от друга означают водород или Z, причем Z имеет указанное выше значение за исключением незамещенного или замещенного карбамоила, или R2 и R3 вместе со связанными с ними атомами образуют моно- би- или трициклическую кольцевую систему с 2-15 атомами углерода; А - имеет указанное для Р значение; В - основная аминокислота в конфигурации L или D, незамещенная или замещенная в боковой цепи; С - остаток формулы III а или III б: G'-G'-Gly (IlIa) N O , (V) где: Х означает кислород, серу или прямую связь, R означает водород алкил с 1-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный галогеном, метилом или метоксилом, арил с 6-14 атомами углерода, арилаклкил с 6-14 атомами углерода в арильной части и 1-4 атомами углерода в алкильной части, G имеет указанное для G' значение или означает прямую связь, F' имеет указанное для F значение или означает радикал -NH-(CH2)q-, где: q=2-8, или прямую связь, если G не означает прямой связи, I - гидроксил, амино или этиламино, К - группа NH(CH2)x-СО-, где: х=1-4, или прямая связь, М имеет указанное для F значение, а также их физиологически переносимые соли. Пригодными антагонистами брадикинина описаны, например, в опубликованных европейских и международных заявках № 370 453, 472 220, WO 92/18155, WO 92/18156 и WO 92/17201 (антагонисты брадикинина формулы Х(БКА)n, где: Х означает связывающее звено, БКА означает пептидную цепь антагониста брадикинина и n больше 1; антагонисты брадикинина формулы (У)(Х)(БКА), где У означает с лиганд, который является антагонистом или агонистом для нерецептора брадикинина). Особенно пригодными являются пептиды формулы I, где: Z имеет вышеуказанное значение, Р - связь или радикал формулы (II): -NR2-(U)-CO-, (II) где: U означает группу CHR3, где: R3 имеет вышеуказанное значение, R2 - водород или метил, А – связь. В частности предпочитаются соединения формулы (I), где: Z имеет вышеуказанное значение, Р - связь или радикал формулы (II); G'-NH-(CH2)p-CO (III б) -NR2-(U)-СО-, где: р означает числа 2-8 и G' независимы друг от друга и означают радикал формулы (IV): -NR4-СНR5-СО-, X (II) где: U - группа CHR3, где: R3 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, арил 6-14 атомами углерода, гетероарил с 3-13 атомами углерода, незамещенные или замещенные аминогруппой, замещенной аминогруппой, гидроксилом, карбоксилом, карбамоилом, гуанидиногруппой, замещенной гуанидиногруппой, уреидогруппой, меркаптогруппой, метилмеркаптогруппой, фенилом, 4-хлорфенилом, 4фторфенилом, 4-нитрофенилом, 4-метоксифенилом, 4-оксифенилом, фтальимидогруппой, 4-имидазолилом, 3-индолилом, 2-тиенилом, 3-тиенилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом или циклогекси (IV) где: R4 и R5 вместе со связанными с ними атомами образуют гетероциклическую моно-, би- или трициклическую кольцевую систему с 2-15 атомами углерода, Е - остаток нейтральной, кислой или основной алифатической или ациклически-алифатической аминокислоты, F - независимы друг от друга и означают остаток нейтральной, кислой или основной алифатической или ароматической аминокислоты, незамещенной или замещенной в 4 41326 лом, причем замещенная аминогруппа предпочтительно означает группу -N(A')-Z и замещенная гуанидиногруппа предпочтительно означает группу -N(А’)-С[=N(А’)]-NH-Z, где: А' независимы друг от друга и означают водород или Z, причем Z имеет вышеуказанное значение, за исключением незамещенного или замещенного карбамоила, или R2 и R3 вместе со связанными с ними атомами образуют моно-, би- или трициклическую кольцевую систему с 2-15 атомами углерода, R2 - водород или метил, А – связь: (D)Q - остаток D-Tic. Особенно предпочтительным является (R)-аргинил-(S)-аргинил-(S)-пролил-(2S,4R)-оксипропил)глицил-(S)-[3-(2-тиенил)аланил]-(S)-серил-(R)[(1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолил)карбонил]-(2S,3аS,7аS)-[(гексагидро-2-индолинил)карбонил]-(S)аргинин в виде N-ацетата, имеющий название Икантибант-ацетат. Ниже он обозначается как НОЕ 140. Особенно сильное действие на вирусы (например, при поражениях кожи) и их распространение достигается за счет того, что предлагаемая фармацевтическая композиция содержит еще дополнительное антивирусное средство, например, торговые продукты Ацикловир, Вал-Ацикловир, Пенцикловир, БФА-Урацил, Ви-дарабин, Йоддезоксиуридин, Броравир, Цидовудин, Диданозин, Дидеоксицитидин и Ламивудин, в частности Ацикловир. Упомянутые торговые продукты можно получать известными способами (см. Merck-Index, 11ое издание, Н.И. Равей, Нью Джерси 1989, Drugs 45 (4), стр. 488 и сл., 45 (5), стр. 637 и сл., 1993). Соотношение антагониста брадикинина к дополнительному антивирусному средству может колебаться в широких пределах. Соотношение предпочтительно составляет 1:100¸100:1. Согласно изобретению можно лечить различные вирусные заболевания. Данные изобретение особенно пригодно для борьбы с герпесными вирусами (например, HSV-1, HSV-2, HSV-3) и при рецидиве вирусов Varicella Zoster (VSV). Предлагаемую фармацевтическую композицию или предлагаемое средство можно применять энтерально и парентерально, как, например, подкожно, внутримышечно или внутривенно, подъязычно, путем аппликации на кожу, через нос, ректально, внутривлагалищно, внутрибуккально или путем ингаляции. Доза активного вещества зависит от индивидуума или вида теплокровных, веса тела, возраста и от формы аппликации. Предлагаемую фармацевтическую композицию готовят известными способами растворения, смешивания, гранулирования или дражирования. Для оральной дачи или аппликации на слизистые оболочки активные соединения смешивают с обычными носителями (под понятием "носители" следует понимать все обычные в фармацевтических препаратах добавки) и обычными методами переводят в обычные препараты, такие, как, например, таблетки, драже, водные, спиртовые или маслянистые суспензии или водные, спиртовые или маслянистые растворы. В качестве инертных носителей можно использовать, например, гуммиарабик, окись магния, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкозу, стеарилфумарат магния или крахмал, в частности кукурузный крахмал. При этом препарат может представлять со бой как сухой, так и влажный гранулят. В качестве маслянистых носителей или растворителей применяют, например, растительные или животные масла, как, например, подсолнечное масло и рыбный жир. Препарат для топического применения может иметься в качестве водного или маслянистого раствора, лосьона, эмульсии, желе, мази или жирной мази или, если возможно, в качестве распыляемого раствора, причем адгезию можно улучшать путем добавления полимера. Для внутриносового применения активные соединения смешивают со стандартными носителями и обычными методами переводят в пригодные препараты, такие, как, например, водные, спиртовые или маслянистые суспензии или водные, спиртовые или маслянистые растворы. К водным внутриносовым препаратам можно добавлять вещества для образования хелатных комплексов, этилендиамин-N,N,N’,N’-тетрауксусную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту или их соли. Аппликацию носевых растворов можно осуществлять при помощи дозировочного распылителя или каплями, содержащими повышающее вязкость средство. Возможны и носовые гели или кремы. Для ингаляции можно использовать распылители или емкости, включающие инертные рабочие газы. Для внутривенной, подкожной, накожной или внутрикожной аппликации активные соединения или их физиологически переносимые соли, в случае необходимости вместе с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами, например, для изотонизации или установления рН, а также с растворителями, эмульгаторами или другими вспомогательными веществами, переводят в растворы, суспензии или эмульсии. Ввиду короткого времени полураспада некоторых из вышеупомянутых активных веществ в жидкости тела является целесообразным применение инъецируемых препаратов продленного действия. Пригодными препаратами продленного действия являются, например, маслянистые кристаллические суспензии, микрокапсулы, имплантаты. Последние могут состоять из переносимых тканью полимеров, в частности биологически распадающих полимеров, таких, как, например, сополимер полимолочной и полигликолевой кислот, или человеческого альбумина. Особое значение для предлагаемых соединений и предлагаемой композиции имеет топическая дача. Эффективная доза составляет по меньшей мере 0,001 мг/кг в сутки, предпочтительно по меньшей мере 0,01 мг/кг в сутки, в частности 0,1 мг/кг в сутки и не больше 3 мг/кг в сутки, предпочтительно не больше 1 мг/кг в сутки, в пересчете на взрослого человека весом 75 кг. Дополнительное антивирусное средство в случае необходимости используют предпочтительно в известных для него дозах. Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение. Пример 1 Исследование действия НОЕ 140 на вызываемые герпесным вирусом HSV-1 поражения кожи у безволосных мышей. 5 41326 Проведение опыта Для исследования антивирусного действия иммунокомпетентные безволосные мыши соскабливают с одной стороны тела при помощи стекловолокнистого штифта и путем втирания инфицируют суспензией вируса HSV-1 (клинический продукт, выделенный из роговицы) при разбавлении 1/100. Инфицированные животные подразделяют на группы и держат их отдельно в макролоновых клетках. Для топического лечения препарат врабатывают в нижеуказанной концентрации в нейтральный крем, представляющий собой эмульсию типа масла в воде. Лечение осуществляют путем втирания в инфицированный участок около 50 мг крема два раза в сутки в течение 4-14 дней после инфекции. При системном лечении препарат растворяют в 0,9% хлорида натрия и подают подкожно два раза в день в течение 4-14 дней после инфекции. В качестве критериев для оценки антивирусного действия учитывают степень вызванного вирусом поражения кожи, число оставшихся в живых животных и средняя длительность переживания умерших животных. Условия опыта и его результаты сведены в табл. 1. Образование тяжелых поражений кожи (образование зоны) на обработанных антивирусным средством подопытных животных значительно (р