Комбінація для профілактики та лікування сніду, фармацевтична композиція на її основі, спосіб отримання фармацевтичної композиції

1. Комбинация соединения ОН N он (I) CONH или его фармацевтически приемлемой соли и любого из соединений, выбранных из AZT, ddl или ddC. 2. Комбинация по п. 1, предназначенная для лечения СПИДа, профилактики заражения ВИЧ, лечения ВИЧ-инфицирования или для ингибироваиия ВИЧ-протеазы 3 Фармацевтическая композиция, включающая актирный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, о тличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента используют комбинацию соединения (I) с AZT, ddl или ddC по п 1 в эффективном количестве. 4. Фармацевтическая композиция согласно п. 3, о т л и в а ю щ а я с я тем, что она предназначена для лечения СПИДа, профилактики ВИЧ-инфицирования, лечения ВИЧ-инфицирования или для ингибирования ВИЧ-протеазы. 5. Способ получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения СПИДа, профилактики заражения ВИЧ, лечения ВИЧ-инфицирования или ингибированич ВИЧ-протеазы, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что проводят смешивание активного ингредиента по п 1 и фармацевтически приемлемого носителя. о 00 о Настоящая заявка является частично продолжением заявки Мерка 185971А, которая в свою очередь является частично продолжением заявки США с серийным номером 07/789,508, поданной 8 ноября 1991 г. Настоящая заявка имеет отношение к следующим патентным докумен там: заявке США с серийным номером 595913, поданной 11 октября 1990 г. (дело Мерка 18236); заявке CUJA с серийным № 746460, поданной 16 августа 1991 г. (дело Мерка 18466); дело Мерка 18583, поданной 23 октября 1991 г и дело Мерка 18416. 26537 протеазы, профилактики ВИЧ-икфицирования, лечения ВИЧ-инфицирования и лечения СПИДа в виде индивидуальных соединений, фармацевтически приемлемых солей, ингредиентов фармацевтической композиции, как в индивидуальном порядке, так и в комбинации с другими антивирусными агентами, иммуномодуляторами, антибиотиками или вакц и н а м и . В настоящем и з о б р е т е н и и раскрываются также способы лечения СПИДа, способы профилактики ВИЧ-инфицирования и. способы лечения ВИЧинфицирования. Далее следуют некоторые сокращения, используемые в тексте заявки. Обозначение Сокращения Защитная группа трет.- бутилоксиВОС (Вое) карбонил CBZ (Cbz) бензилоксикарбонил (карбобензокси) TBS (TBDMS) трет.-бутил-диметилсилил Активирующая rpvnna HBT (НОВТ или HOBt) 1 -гидроксибензотриазол гидрат Реагент сочетания ВОР реагент бе изотри аз ол-1 -илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат BOP-СІ бИс(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиний хлорид EDC 1 -этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид гидрохло* рид Прочее (ВОС) 2 О (ВОС 2 О) ди-трет.-бутилдикарбонат n-Bu4N+Fфтористый тетрабуУстановление нуклеотидной последо- 45 тил аммоний вательности ВИЧ обнаруживает наличие п-BuLi (n-Buli) н-бутиллитий рої гена в одном открытом остове считыDMF диметилформамид вания генетической информации (Л. РатEtgN триэтиламин нер и сотр., Nature, 313, 277, 1985). ГеEtOAc этил ацетат мология аминокислотной последователь- 50 TFA трифторуксусная ности доказывает, что роі-последователькислота ность кодирует обратимую транскриптазу, DMAP • диметиламинопириэндонуклеазу и ВИЧ-протеазу. (Г.Тох с дин сотр., ЕМВО, 4, 1267 (1985); М.Д. Пауэр DME диметоксиметан с сотр., Science, 2 3 1 , 1567; Л.Г. Пиэл с 55 LDA диизопропиламид сотр., Nature 329, 3 5 1 , 1987), Доказано» лития что соединения изобретения являются инTHF тетрагидрофуран гибиторами ВИЧ-протеазы. Аминокислоты Соединения настоящего изобретения lie 1-изолейцин используются для ингибирования ВИЧVal L-валин Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют протеазу, закодированную вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), или фармацевтически приемлемым солям таких соединений, и цен- 5 ность изобретения состоит в предотвращении ВИЧ-инфицирования, лечении ВИЧ-инфекции и лечении развившегося в результате синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа). Настоящее изобретение от- 10 носится также к.фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к способу применения настоящих соединений и других агентов для лечения СПИДа и вирусного ВИЧ-инфицирования. 15 Ретрооирус, обозначаемый как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), представляет собой этиологический агент комплексного заболевания, включающего прогрессирующее разрушение иммунной сие- 20 темы {синдром приобретенного иммуноде-" фицита, СПИД) и деградацию центральной и периферической нервной системы. Ранее такой вирус был' известен как LAV, HTLV-111 или ARV. Общим признаком рет- 25 ровирусной репликации является экстенсивное поеттранляционное развитие полипротеиновых предшественников под действием вирусно-закодированной протеазы, в результате чего возникают зрелые вирус- 30 ные протеазы, требующиеся для сборки вируса и его функционирования. Ингибирование такого процесса предотвращает продуцирование обычного инфицирующего вируса. Так, например, Н.Е.Кель с. сотр. 35 (Proc. Nat!. Acad. Sci 85, 4686, 1988) показали, что генетическая инактивация ВИЧзакодированной протеазы приводит к образованию незрелых, неинфицирующих вирусных частиц. Этот результат указывает 40 на тот факт, что ингибирование ВИЧ-протеазы является жизнеспособным методом лечения СПИДа и профилактики или лече•ния ВИЧ-инфицирования. 26587 Изобретение относится к соединениям формулы I, их комбинациям или их фармацевтически приемлемым солям при ингибировании ВИЧ-протеазы, профилактике или лечении ВИЧ-инфицирования и лечении возникающего в результате синдрома приобретения иммунодефицита (СПИД). Соединения формулы (I) отвечают следующей структуре R-J 3) арил, незамещенный или замещенный одним или более атомами или группами, выбранными из следующих значений; 5 а) галоген, Ь)гидрокси, c) -NO2 или -NR2, d) С^алкил, e) С,.3алкокси, незамещенная или за10 мещенная одной или более группами, выбранными из -ОН или С, З алкокси, f) -COOF?, О (I) 15 где X представляет собой -ОН или NH2; Z представляет собой О, S или NH; 20 R - водород или С^алкил; R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой: 1)водород, 2) С, ч алкил, незамещенный или за- 25 мещенный одним или более следующими атомами или группами: a) галоген; • . b) гидрокси, c) С 13 алкокси, 30 d) арил, незамещенный или замещенный одной или более группами, выбранными из С,.4алкила, гидрокси или арила, e) -W-арил или -W-бензил, где W- -О-, 35 -S- или -NH-, f) 5-7-членная циклоалкильная группа, незамещенная или замещенная одним или более из следующих атомов или групп: 40 I) галоген, (I) гидрокси, III) С, эалкокси, или IV) арил д) гетероциклическая группа, незаме- 45 щенная или замещенная одной или более группами, выбранными из гидрокси, С1-4 алкила, необязательно замещенного гидрокси или ВОСВ О II h) -NH-CO-C, „алкил, О II i) -NH-C-C алкил, j) -ЫН-ЭО2-С,.алкил, k) -NR !) -СООЙ, или m) -({CH2)mO)nR, где m равно 2-5, а п - 0в1»2 или 3, либо II g) -CNR 2 , h) -CH z Nfl 2 , О I! і) -CHjNHCR. І) -CNB k) -CF3, О II I) -NHCR, m) арил С (і3 алкокси, n) арил, 0) -NRSO2R, p) -ОР(О)(ОН„)2, или q) -R5, значение которого указано ниже, либо R1 и R2 могут быть связаны друг с другом с образованием совместно с атомом азота, к которому присоединен R1, 3-10-члеиной моноциклической или бициклической насыщенной кольцевой системы, состоящей из атома азота, к которому присоединен R1, и из 2-9 углеродных атомов, и незамещенной или замещенной следующими группами: 1) гидрокси, 2) С^алкилом, незамещенным или замещенным одной или более из следующих групп; а) галогеном, 0) гидрокси, c) С,.3апкокси, d) арилом, e) 5-7-членной циклоалкильной группой, незамещенной или замещенной одной или более группами, выб50 ранными из: | 1) галогена, І II) гидрокси, j Ні) С^алкокси, или ; IV) арила, 55 f) гетероцикла, или g) -NR* 3) С. ,апкокси5 4) =ЫН-СО-С,.3алкилом, О 5) -NH-C-С^алкилом, 6} -ЫН-5О2-Сьзалкилом9 7) гетероциклом, 8) -W-арилом, или 9) -W-C-арилом, где W имеет указанные 5 II О выше значения; либо 10 R1 и R2 могут быть связаны друг с другом с образованием, совместно с атомом азота, к которому присоединен R\ 3-10-членной моноцикл и чес кой или бициклической насыщенной кольцевой сис- 15 темы, состоящей из атома азота, к которому присоединен R\ 1-8 углеродных атомов и одного или более незамещенного или замещенного гетероатома, выбранного из: 20 1) -МО І ІІ Y-R1, где Y отсутствует или -C-Q, либо -SQ2-Q-, R1 имеет указанные выше значения для тех случаев, когда R1 не 25 зависит от R2 и не связан с ним, и где Q отсутствует или -О-, NR-, либо гетероцикл, необязательно замещенный -С,.4 алкилом, ЗО 2) - N ! гетероцикла, 3) - N I СЬ4алкенила, незамещенного или 35 замещенного арилом, 4) - N I 8 26587 7 ЗО2-С,_4алкенила, незамещенного 40 или замещенного арилом, 5) -S(O)p-, где р равно 0, 1 или 2, либо 6) f O-; или R' и R2 могут быть связаны друг с 45 другом с образованием, совместно с атомом азота, к которому присоединен R1, 3-10-членной моноциклической или бициклической насыщенной кольцевой системы, состоящей из атома азота, к 50 которому присоединен R1- и 2-9 углеродных атомов, причем насыщенная кольцевая система сконденсирована (пример. - сшита) с фенильным кольцом и такое фенильное кольцо незамещено 55 или замещено одной или более группами, выбранными -из: . 1) галогена, 2) С ьз алкокси, 3) гидрокси, 4) СЬ4алкила, 5) -NHR', где R1 имеет указанные выше значения для случая, когда R1 не зависит от R2 и не связан с ним, или 6} -NH-гетероцикла; R3 представляет собой: 1) -(CH2)r-R4, где г имеет значения от О до 5, 2) С)4алкенил-Н4, или 3) С^алкинил-R4; R4 представляет собой: 1} водород, 2) С,_4алкил, 3) С510циклоалкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, 4) С, ,парил, незамещенный или замещенныи одной или более группами, выбранными из: a) галогена, b) гидрокси, с) -NO2 или NR2, d) С,.4алкила, e) С,.3алкокси, незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из -ОН или С, Залкокси, f) -COOR, g) -CNRZ, О h) -CH2NR2, О II і) -CR.NHCR, І) -CN, k) -CF О I) -NHCRt m) арил-С,_3алкокси, n) арила, о) -NRSO2R, p) -ОР{ОНО^)г, или q) -R5, имеющего указанные ниже значения, либо 5) моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, который может быть незамещенным или замещенным радикалом R5 и, необязательно, одной или более следующими группами: a) галогеном, b) С,.4алкилом, или c) С ьз алкокси; Rx представляет собой Н или арил; R5 представляет собой: 1) -W-(CH2)m-NR6R7t где W имеет указанные выше значения, m равно 2-5, a R6 и R7, независимо друг от друга, представляют собой: а) водород, 9 b) С ]6 алкил, незамещенный или замещенный одной или более группами, выбранными из: I) С, Залкокси, II) -ОН, или III) -NR2, c) одинаковые или различные группы, соединенные друг с другом с образованием 5-7-членного гетероцикла, такого как морфолино, содержащего до двух допол- 10 нительных гетероатомов, выбранных из R, -О-, О, -S- или *SO,-, причем такой I 10 26587 И VII) О ІІ -COR, VIII) О II -CNR,, NR или -н н NR" II X) WH О N-CN II -N-S-NHCR13, где R13 представляет гетероцикл может быть необязательно за- 15 собой: м,ещен С^алкилом, или A) -H, , d) ароматический гетероцикл, незаC) -арил, | мещенный или замещенный одной или D) -гетероцикл, или '' более из следующих групп: 20 E) -NH-, -О- или -(СН2)П-, где п равно 1) С, „алкилом, или О, 1, 2 или 3, замещенную: ' 1 - 4 " * Щ -NR2, I) -Смалкилом, незамещенным или за2) -(CH2)q-NReR7, где q равно 1-5, a Re мещенным одной или более группами, выб7 и R имеют указанные выше значения, за ранными из арила или гетероцикла, или исключением того случая, когда R6 и R7 25 II) арилом, незамещенным или замепредставляют собой Н или незамещенщенным гетероциклом, | ный С^алкил, или XI) -NR^A", где А" - противоион, 3) бензофурил, индолил, азациклоалXII) -NR10Rn, где R10 и R n имеют одикил, азабицикло-С^циклоалкил, либо беннаковые или различные значения и предезопиперидинил, незамещенный или заме- 30 тавляют собой С алкилы, соединенные 1Б щенный С1-4алкилом; непосредственно с образованием 5-7В отсутствует или представляет собой членного гетероцикла, содержащего до группу: одного дополнительного гетероатома, выбранного из -О-, -S- или -NR-, 35 XIII) арилом, w XIV) -СНО, XV)8 Х\Л) О 40 в которой R8 представляет собой: 1) -СН(СН3)2, 2) -СН(СН3)(СН2СН3), или 3) фенил; J 1 и J 2 , независимо друг от друга, 45 представляют собой: 1) -YR9, в которой Y представляет собой -О- или -NH-, a R9 представляет собой: a) водород, 50 b) С^алкил, незамещенный или замещенный одной или более из следующих групп; I) -NR2, 55 II) -OR, ill) -МН5ОаС1-4алкилрм( Щ -МНЗО2арилом или -NHSO2fonaji Щ -Смалкилом, II -О-С-С^алкилом, замещенным од.ним или более амином или четвертичным амином, или -O-{(CH2)mO)n-R, либо -OP(O)(ORX), XVII) О -OC-R или XVIII) О II -ОС-ЫН-СНггетероциклом или с) -пентанамида. Целевое соединение получают, следуя методике, описанной s стадиях 9 и 10 примера 1, но заменяя используемый в стадии 9 N-трет. бутил-4(3)-фенокси-1пролинамид трифторацетат на N-трет. бут и л ^ 3)-2-нафтилокси-1-пролинамид трифторацетат. П р и м е р 3. Получение N-[2-(R)гидрокси-1(5)-инданил]-2(П)-фенилметил4(5)-гидрокси -5-{1-[М'-трет. 6ymn-4(S)-1нафтилокси-проливамид}ил} -пентанамида. Стадия 1. Получение соли трифторук^" сусной кислоты N-трет. бутил-4(5)-1-нафтилокси-1 -пролинамида. Следуя практически той же методике синтеза N-трет. бутил-4(5)фенокси-1-пролинамида трифторацетата, что описана для стадий 6-8 примера 1, но заменяя фенол на 1 -нафтол, получают 1 -нафтилоксипро- * линамид. Стадия 2. Получение N-[2(R)-n-mpoKси-1(3)-инданил]-2(В)-фенилметил-4(3)гидрокси -5- {1 -^-трет.бутил)-4(3)-2-нафтилокси-пролинамид] ил} -пентанамида. Целевое соединение получают, следуя практически той же методике, что описана для стадий 9 и 10 примера 1, но заменяя используемый на стадии 9 трифторацетат N-трет. бутил-4(5)-фенокси-1 -пролинамида t на трифторацетат N-трет. бутил-4(3)-1-нафтилокси-1 -пролинамида. П р и м е р 4. Получение N-[2(R>n гидрокси-1(3)-инданилЗ-2(Р)-фенилметил- / 4(S)-mflpOKcn-5-{2-[3(S)-N'-(TpeT. бугилкар- / боксамидо)-(4аЗ,8аЗ)-декагидроизохи-( нолин]ил}-пентанамида. ^ 26587 Стадия 1. Получение дигидро-5(Б)[(трет.-бутилдифенилсилил)-оксиметил]3(R) -фенилметил-3(2Н)-фуранона. Раствор диизопропиламида лития (LDA) получают путем добавления 1,55 мл п- 5 BuU (2,5 М в гексане) к 0,55 мл (3,9 ммоль) дииэопропиламина в 10 мл ТГФ при' -78°С. Через 30 мин добавляют раствор дигидро- 5- (S)-(( трет, -бутилдифенил си лил)-оксиметил)-3(2Н)-фуранона (1,38 г, 10 3,89 ммоль) а 5 мл ТГФ. После дополнительного перемешивания в течение 30 мин добавляют бромистый бензил (0,68 г, 3,9 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 3 ч, после чего реакцию прек- 15 ращают путем добавления 10%-ного водного раствора лимонной кислоты. Раствор экстрагируют этилацетатом (2x50 мл), после чего промывают рассолом, сушат, фильтруют и концентрируют с получением 20 масла. Продукт реакции очищают методом хроматографии (SiO2, 20% ЕЮАс/гексан) с получением целевого соединения. Стадия 2. Получение дигидро-5(3)(гидроксиметил)-3(Я)-фенилметил-3(Н)-фу- 25 ранона. К 5,26 г дигидро-5(3)-[(трет.-бутилдифенилсилил)оксиметилї-З(В) -фен ил мети л3(2Н)-фуранона в 40 мл ацетонитрила добавляют 1,34 мл 49% водного раствора 30 HF. Через 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют досуха и остаток распределяют между водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Органический слой промывают рассолом, су- 35 шат, фильтруют и концентрируют с получением продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества (т.пл. 69~72°С). Стадия 3. Получение дигидро-5