Фармацевтична композиція для лікування вірусних інфекцій, спосіб отримання композиції, спосіб лікування або профілактики віл-інфекції у людини

УКРАЇНА {19) UA (11,29429 (13»С2 (51)6А61К31/505, 31/70 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ , ІНТ ЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54, ФАРМАЦЕВТИЧН А КОМП ОЗИЦІЯ ДЛЯ ЛІКУВАНН Я ВІРУСНИ Х ІН ФЕКЦІЙ , СП ОСІБ ОТРИ МАННЯ КОМПОЗИЦІЇ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ АБО ПРОФІЛАКТИКИ ВІЛ-ІНФЕКЦІЇ У ЛЮДИНИ (21 ,940 5147 9 (22,05 03 1992 ' * " (24,15 11 2000 (31 ,910474 0 7 (32,06.03 .1991 (33) GB v^ , • . (86, PCT/GB92/00389. 05 03 1992 (46,15 11 2000, Бюл № 6 , 2000 р (72 , Пейнтер Джордж Роберт (US), Фурман Фіпліп Аллен (US) (73, ДЗЕ ВЕЛЛКАМ ФАУНДЕЙШН ЛІМІТЕД (GB) (56, US, А, 4724232, А 61 К 31/70, 9/00 (57, 1 Фармацевти ческая композиция, содержащая З'аэидо-З'-деокситимидин или е го физиологи чески функциональное произво дное, о тли чающаяся тем, что композиция также содержит 1-(2(гидрометил)-1,3-оксатиолан-5-ил)-5-фторцитозин или е го физиологиче ски функциона льное производное для использования в чело вече ской терапии, в частности при лечении вирусных инфечций 2 Фармаие вти ческая композиция по п 1, о тличающая ся тем , что композиция также содержи т З'-азидо-З'-деокситимидин. 3. Фармацевти ческая композиция по п 1 или п 2, отли чающая ся тем, что она содержи т компонен ты в мольном отношении первого кс второму в интервале от 600 1 до 1 1 4 Фармацевтическая композиция по п 1 или п 2, отлича ющаяся тем, что она содержит компонен ты при мольном отношении первого ко второму в интервале от 250 1 до 10 1 5 Фармацевтическая композиция по п 1 или п 2, отличающаяся тем, что ее использ уют для лече ния или профилактики ин фекций вир уса иммуно дефицита человека /ВИЧ/. 6 Способ получения фармацевтической компози ции, заявленной в любом из пп 1-4, отличающий ся тем, что приво дят во взаимосвязь указанные выше компоненты для обеспечения синергетического противовирусного эффекта 7. Фармацевти ческая композиция по любому из пп 1 -4 , о тли ча ющая ся тем , что он а со де ржи т эффекти вное количество компонентов в со чета нии с одним и ли бо лее приемлемыми с фарма цевтической точки зрения носителями или наполнителями 8. Способ лечения или профилактики ВИЧ-инфек ции у человека, о тличающийся тем, что пациенту назначают для приема эффекти вное количество композиции по любому одному из пп. 1-5 СМ О см Настоящее изобретение относится к синергетическим противовирусным комбинациям нуклеозидных производных, фармацевтическим композициям, содержащим выше упомянутые комбинации и их использованию в медицинской терапии, в частности, для лечения вирусны х ин фекций, в частности, ре тровирусны х Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) является иммуноподавляющим или иммунодекструктивным заболеванием, которое является причиной предрасположенности организма человека к смертельным условно-патогенным инфекциям. Если быть более точным,то СПИД связан с прогрессирующим снижением содержания Тклеток.в частности,те х из ни х, которые являются помощниками-индукторами, несущими маркер повер хности окт 4 Вирус иммунодефицита человека /ВИЧ/ был воспроизводимо выделен от пациентов, страдаю щи х СПИДом, или имеющих симптомы, которые часто предшествуют СПИДу Вир ус ВИЧ является цитопатогенным и проявляется в большинстве случаев в результате инфицирования и разрушения Т-клеток, несущи х ОКТ*-маркер В настоящее время известно,что,вообще говоря,ВИЧ является этиологическим агентом СПИДа Со времени открытия того факта, что ВИЧ является этиологическим агентом СПИДа,были сделаны многочи сленные предложения относи тельно анти-ВИЧ-химиотерапевтических агентов, которые могут оказаться эффек тивными при печении пациентов, страда ющи х СПИДом Так,например,в Европейском Патен тном Описании N0 382 526 предложены анти-ВИЧ замещенные 1,3оксатиоланы.В Патентном Описании США N4 724 232 и Европейском Патентном Описании N0 196 185 предложен З'-азидо-З'-деокситимидин /который получил санкцию на применение под назва О) СМ 29429 иием зидовудин / и его использование при ле чении СПИДа В настоящем патентном описании заявитель устана вли вает, что 1-/2-гидроксиметилМ,3-оксатиолан-5-ил/-5-фторцитозин в комбинации с З1аэидо-З'-деокситимидином /зидовудином/ позволяет получить неожиданно значительно более высокую анти-ВИЧ-активность этих соединений Применение 1 -/2-гидрокси метил/-1,3-оксатиолан-5-ил/5-фторцитозина вместе с зидовудином обеспечивает синергети ческий рост анти-ВИЧ-активности по сравнению с анти-ВИЧ-активностями каждого отдельного соединения В соответствии с первым отличительным свойством настоящего изобретения предлагается комбинация /а/1 -/2-/гидрокси метил/-1,3-оксатиолан-5-ил/-5-фторцитозина форм улы /I/ или его физиологически функционального производного и /в/З'-азидо-З'-деакситимидина /зидовудина/ формулы /II/: (И) или его физиологически функционального производного, причем компоненты /а/ и /в/ этой комбинации используются вместе так.что обеспечивается синергетический противовирусный эффект Термин чсинертетический противовирусный эффект", используемый в соответствии с настоящим изобретением, относится к противовирусному действию, которое выше ожидаемых, чисто адди тивных, эффекто в отдельных компонентов /а / и /в/ этой комбинации Необходимо отметить,что соединение формулы /I/ содержит два хиральных центра и, следовательно, оно существуе т в форме двух пар оптиче ски х изомер о в /т е эн ан тиомер о в/ и и х смесей,включающи х рацемические смеси Так, соединение формулы /I/ может быть либо цис-, либо транс-изомером, или их смесями Каждый цис- и транс-изомер может существова ть в форме одного из двух энантиомеров или их смесей, включая рацемические смеси Все такие изомеры и смеси их,включая рацемические смеси,содержатся в области притязаний настоящего заявителя, которые также включают та утомерные формы соединений форм ул /I/ и /Іі/ В предпочти тельном варианте используют цис-изомеры соединения формулы /I/ Под термином "физиологически функциональное производное" подразумевается приемлемая с фармацевти ческой точки зрения соль, сложный эфир или соль сложного эфира "базисного11 соединения формулы /I/ или /II/, приемлемый с фармацевтической точки зрения амид соединения формулы /1/,или любое другое соединение, которое после применения к пациенту способно превращаться /непосредственно или косвенно/ в "базисное" соединение,или его активный метаболит или остаток Предпочтительные сложные эфиры в соо тветствии с настоя щим изобретением включают сложные эфиры карбоновых кислот, в которых некарбониловая составляющая сложного эфира выбирается из линейного или разветвленного алкила,например, н-пропила, третичн -бутила, н-бутила , а лкокси алки ла /нап ример , ме токсиме ти ла /, а рал кил а /например, бензила/, зрилоксиалкила /на при мер .фенокси метила/ и арила /например, фенила/, сложные эфиры сульфонатов такие,как элкил- или аралкилсуль фонил /например, метансульфонил/, сложные эфиры аминокислот /например, L-валил или L-изолеуцил/, сложные эфиры дикарбоновых кислот/например.полусукцинат/, и сложные эфиры моно-, ди- или трифосфа тов Сложные эфиры фосфато в могут быть.кроме того,этерифицированы,например, при помощи С1-20 спирта или его химически активного производного,или при помощи 2,3-ди/Сб-24/ацил глицерина Любая алкилсвая составляющая, содержащаяся в таких сложных эфирах.в предпочтительном варианте содержит от 1 до 18 атомов углерода, в частности, 1-4 атома углерода. Любая ариловая соста вляющая, со держащаяся в таких сложных эфирах, в предпочтительном варианте содержит фенильную групп у, необязательно замещенную, например, га логеном , См ал килом, См алкокси или нитро Вышеупомянутые,приемлемые с фармацевтической точки зрения, амиды соединения формулы /I/ включают такие производные, в которых группа аминоцитоэина содержится в форме амида, например, NHCOR, в котором R является Ск алкилом или арипом /например, фенилом,необязательно замещенным галогеном, См алкилом, См алкокси, нитро или гидроксилом/ Примеры приемлемых с фармацевтической точки зрения солей включают основные соли,например, полученные из соответствующе го основания такого, как щелочной металл /например, натрий/, соли щелочноземельных металло в /напри 29429 мер, магний/, аммония и NX\ /в которой X является Сі-4 алкилом/ Приемлемые с фармацевтической точки зрения присоединенные соли кислот включают соли органических карбоновых кислот таких,как уксусная кислота, молочная кислота, винная кислота, малеиновая кислота, изетионовая кислота, лактобионовая и янтарная кислоты, органических /моно/сульфокислот таких, как метан/моно/суль фо кислота, бензол/моно/суль фокислота, и неорганически х киспот таки х, как хлористоводородная, серная, фосфорная и суль фаминовая кислоты Примеры вирусных инфекций и связанных с ними клинически х заболе ваний , которые мо гут быть вылечены или предотвращены в соответствии с настоящим изобретением, включают человеческие ретровирусные инфекции такие, как вирус иммунодифицита человека /ВИЧ/, например, ВИЧ1 или ВИЧ-2, и лимфотропный вирус Т-клеток человека /ЛВТЧ/, например, ЛВТЧ-1 или ЛВТЧ-11-инфекции. Комбинации, являющиеся предметом настоящего изобретения, особенно эффективны при лечении СПИДа и связанных с ним клинических заболеваний таки х, как комплекс, связанный со СПИДом /КСС/, прогрессир ующая общая лимфоаденопатия /ПОЛ/, неврологические заболевания связанные со СПИДом такие, как рассеянный склероз или тропический парапарез, анти-ВИЧ антитело-положительные и ВИЧ-положительные заболевания такие, как тромбоцитопенический акроангиотромбоз Комбинации, являющиеся предметом настоящего изобретения, можно также использовать при лечении псориазов Комбинации, являющиеся предметом настоящего изобретения, как было установлено, особенно эффективны при лечении бессимптомных инфекций или заболеваний, вызываемых или связанных с человеческими ретровирусами В соотве тствии со вторым отличительным свойством настоящего изобретения, предлагаются комбинации, которые были уже описаны вы ше, для использования в медикаментозной терапии, в частности, для лечения или профилактики любой из вышеупомянутых инфекций или заболеваний, в частности, ВИЧ-инфекции .включая СПИД. Настоящее изобретение, кроме того.включает способ получения комбинаций, описанных выше, который содержит соединение вместе компонент /а/ и /в/ комбинации в медикаменте, чтобы попучить синергетический противовирусный эффект В соответствии еще с одним аспектом настоящего изобретения предлагается способ применения комбинации настоящего изобретения для получения медикамента применяемого в лечении любого из выше упомянуты х вир усных инфекций или заболеваний. Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предлагается способ лечения или профилактики вирусных инфекций /в частности ВИЧ-инфекции/ у млекопитающих /включая человека/ который содержит применение к вышеупомянутому млекопитающему эффективного количества комбинации.описанной выше Должно быть ясно, что в соответствии с настоящим изобретением компоненты /а/ и /в/ комбинации могут бы ть применены 3' одновременно или последовательно Однако, в последнем случае, эти компоненты при меняют в течение достаточно короткого промежутка времени, чтобы гарантировать достижение синергетического противовирусного эффекта Кроме того, в соотве тствии с настоящим изобретением предлагается способ усиления у млекопитающих /включая человека/, страдающи х вирусной инфекцией, противовирусной активности компонент /а/ и /в/ комбинации, который содержит применение к вышеупомянутому млекопитающему эффективного синергетического количества компоненты /а/ одновременно, заранее или после применения компоненты /в/ Преимущество комбинации настоящего изобретения заключается в том, что оно позволяет добиться улучшенной противовирусной эффективности при определенной дозе одной из противовирусны х компонент /по сравнению с использованием только этой компоненты/, при этом улучшается терапевтический показатель компоненты. Так, например, эту комбинацию можно использовать для лечения заболеваний, которые, в противном случае, потребовали бы о тносительно больши х доз про тиво вирусной компоненты,при которых могут возникать проблемы с токсичностью. Более низкие дозы этой комбинации могут обеспечить большее удобство для пациента и более высокую гибкость Комбинации настоящего изобретения могут быть применены к млекопитающему известным способом Как указано выше, компоненты /а/ и /в/ могут быть применены одновременно /например, в единой фармацевтической форме/ или отдельно /например,в отдельных фармацевтических формах/ В общем случае,эти комбинации могут быть применены местным, стоматическим, прямокишечным или парентеральным /например, внутривенным, подкожным или внутримышечным/ способом Должно быть ясно, что эти приемы могут варьировать в зависимости, например, от серьезности заболевания, подлежащего лечению, и состояния пациента Должно бы ть также ясно .что несмо тря на то, что в общем случае должна суще ствова ть оптимальная пропорция компонент, которая обеспечивает максимальное усиление даже исчезающе малое коли чество о дной компоненты буде т доста точно, чтобы усили ть эффект др угой до некоторой степени , и по этом у любая пропорция двух уси ливающи х компонент буде т все-таки обладать целевым синергетическим эффектом Однако, наибольшую синергию в общем случае отмечали, когда эти две компоненты содержатся в конкретных пропорциях Так, оптимальные молярные пропорции зидовудина к 1-/2-гидроксиметил/-1,3-оксатиолан-5ил/-5-фторцитозину, или их соответствующи х физиологических функциональных производных для использования в соответствии с настоящим изобретением изменяются в области от 1 1 до 1 600,в предпочтительном варианте от 1 10 до 1 250,а в самом предпочтительном варианте 1 25 В дальнейшем компоненты комбинации имеются как "активные ингредиенты" Дозировка комбинации будет зависеть от заболевания,подлежащего лечению, и других клинических факторов таких, как масса и состояние пациента, и способ применения этих компонент ком 29429 бинаций. Примеры областей доз и пропорций компонентов приведены ниже: В общем случае, соотве тствующая доза комбинации настоящего изобретения в пересчете на общую массу компонент /а/ и /в/ буде т изменяться в области от 3 до 120 мг на килограмм массы тела пациента в день, в предпочтительном варианте в области от 6 до 90 мг на килограмм массы тела в день,а в наиболее предпочтительном варианте в области от 15 до 60 мг на килограмм массы тела в день. Желательная дозировка в предпочтительном варианте состоит из двух, трех, четыре х, пяти , шести и более поддоз, применяемых через соотве тствующие промежутки времени в течение дня. Эти поддозы могут быть применены в форме единичной дозы, например, содержащей о т 10 до 1500 мг, в предпочти тельном варианте от 20 до 1000 мг, а в самом предпочтительном варианте от 50 до 700 мг активных ингредиентов на форму единичной дозы. Несмотря на то, что акти вные ингредиенты могут применяться отдельно, в предпочтительном варианте они содержатся в виде фармацевтических форм. Фармацевтические формы, являющиеся предметом настоящего изобретения, содержат комбинацию в соответствии с настоя щим изобретением вместе с одним или несколькими, приемлемыми с фармацевтической точки зрения, носителями или наполнителями, а также необязательно другие терапевтические агенты. Когда отдельные компоненты этой комбинации применяют раздельно, они в общем случае каждый отдельно содержится в виде фармацевтической формы.Ссылки,ко торые де ла ются ниже на формы ,о тно сятся,если не указано противное, к формам.содержащим либо эту комбинацию, либо ее компоненту. К этим формам относятся такие формы,которые предназначены для стоматического, прямокишечного, носового, местного /включая, через кожу, трансбукапьный и подъязычный способы/, влагалищного или парентерального /включая подкожный, внутримышечный, вн утри венный и внутрикожный/ применения Эти формы могут иметь форм у е диничной дозы и могут бы ть получены при помощи любого приема, известного в области фармацевтики. Такие приемы включают стадию соединения вместе активных ингредиентов с носителем,который состоит из одного или нескольких дополнительных ингредиентов. В общем случае эти формы получают при помощи равномерного и тщательного соединения вместе активных ингредиентов с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями, или теми и другими, а затем, если это необходимо, продукту придают ту или ин ую форму. Формы, являющиеся предметом настоящего изобретения, предназначены для стоматического применения, могут находиться в виде дискретных единиц таких, как капсулы, крахмальные капсулы или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активных ингредиентов; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии масла в воде, или жидкой эмульсии воды в масле. Активный ингредиент может также содержаться в форме шариков, лекарственной кашки или пасты. Таблетка может быть получена при помощи прессовки или формования, необязательно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены при помощи прессовки в соответствующем средстве активных ингредиентов в свободно-текущей форме такой, как порошок или гранулы, необязательно смешанных со связывающим агентом /например, повидоном, желатиом, оксипропилметилцеллюлозой/, смазочным материалом,инертным разбавителем,консервирующим агентом /например.натрий гликоллат крахмала, сшитый по видон, сши тая натрий карбоксиметил целлюлоза/, поверхностно-активными или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены при помощи формования смеси порошкообразного соединения, увлажненной инертным жидким разбавителем, при помоши соответствующего средства. Таблетки могут быть покрыты или на них может быть нанесено рифление,и им могут быть приданы формы, обеспечивающие медленное или контролируемое высвобождение активных ингредиентов, используя при этом,например, оксипропилметип целлюлозу в различных пропорциях, чтобы обеспечить целевой профиль высвобождения. Таблетки могут быть снабжены "кишечным" покрытием, чтобы обеспечить высвобождение в кишечнике, а не в желудке. Формы,пре дназначенн ые для местн ого применения во рту, включают лепешки,со держащие акти вные ин гредиен ты во вк усной осно ве,в общем случае , в са харозе и акации или тра гаканте, пастилки, со держащие ак тивный ин гредиен т в инер тной осно ве такой, как желатин и глицерин , и ли са хароз а и акация ; и жи дко сти для полоскания рта , содержа щие акти вный ин гредиен т в соо тве тствующем жидком носи теле . Формы для прямокише чно го применения могут иметь вид суппози тория на соо тве тствующей основе , со держащей , например, кокосо вое масло или салицила т. Местное применение может быть также обеспечено посредством трансдерм ал ьного ионофорезного средства. Формы, предназначенные для применения через влагалище, включают пессарии, тампоны, кремы, гели,пасты,пены или распыляющие средства, содержащие в дополнение к активному ингредиенту такие носители, применение которых в этой обпасти известно. Формы, предназначенные для парентерального применения,включают водные и неводные изотонические стерильные растворы для инъекций.которые могут содержать антиоксиданты, буферные растворы, бактериостатики и растворенные вещества, которые придают форме изотоничность относительно крови пациента; водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспензирующие и загущающие агенты; и липосомы или другие системы в форме микрочастиц, которые предназначены для доставки соединения к компонентам крови или к одному или нескольким органам. Эти формы могут иметь вид контейнера с одной или несколькими дозами, например, ампулы и пузырьки, и они могут быть со хранены в условия х сушки вымораживанием /лио фили эации/, требующи х только доба вление 29429 стерильного жидкого растворителя,например воды для инъекций,непосредственно перед использованием "Неподготовленные" растворы и суспензии для инъекций могут бы ть получены из стерильных порошков гранул и таблеток те х типов которые были описаны ранее, предпочтите льными формами единичных доз являются те.что содержат ежедневную дозу или ежедневную поддоэу активны х ингредиен тов.о чем речь шла вы ше,или соответствующие ее доли Необходимо иметь в виду.что в дополнение к тем ингредиентам.что были перечислены выше, формы, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут включать другие агенты,известные в этой области те хники,имеющие отношение к типу рассматриваемой формы,например.тех.что используют при стоматологи ческом применении,могут включать такие дополнительные агенты,как вкусовые аген ты, загущающие и ароматизирующие аген ты Соединения комбинации настоящего изобретения могут быть получены при помощи известной процедуры Зидовудин может быть получен.например.как это описано в Патенте США № 4 724 232,который здесь включен в качестве ссылки Зидовудин может бы ть также получен о т фирмы Aldn ch Chemical Co, Milwaukee, VU 53233, USA 1-/2-гидроксиметил/-1,3-оксатиолан-5-ил/-5фторцитозин может быть получен, на пример, в результате а)взаимодействия необязательно замещенного 5-фторцитоэина с 1,3-оксатиоланом формулы /ША/: (ША) в которой Rt является во дородом или защищающей окси фуппой.а L являе тся замещаемой гр уппой, в)взаимодействия соединения формулы (IHB) С /в которой Ri уже был определен вы ше, a Ri e является аминозащищающей гр уппой/ с фторирующим агентом,который служит для введения атома фтора в 5-лозицию кольца цитозина. cm с) с) взаимодействия соединения формулы (III С) /в ко торой Ri уже был определен вы ше/ с а гентом,позволяющим превратить оксо-группу в 4-лозиции урацилового кольца в амино-группу, любые оставшиеся защищающие гр уппы должны быть удалены, чтобы получи ть целевой продукт Что касается процедуры а), то окси-защищающзя гр уппа включае т такие защи щающие группы, как ацил/например.ацетип/, арилацмл/налример, бензоил или замещенный бензоил/, тритил или монометокситритил, бензил или замещенный бензил, триалкилсилил /например, диметил-третич -бутилсилил/ или ди фенилметилсилил Соединение 5-фторцитозина может быть защищено силилом, например, триметилсилило выми гр уппами Такие группы могут быть удалены при помощи известных приемов Замещаемая группа L является замещаемой группой, тип которой хорошо известен в области химии нуклеозидов, например галоген такой как хлор или бром, алкокси такой как метокси или этокси, или ацил такой как ацетил или бензоил Реакция в процедуре а) может быть осуществлена в органическом растворителе /например, 1,2-дихлорэтане или ацетонитриле/ в присутствии кислоты Льюиса такой,как хлорид четырехвалентного олова или триметилсилилтрифлат. Соединения формулы (ША) могут быть получены из соответствующим образом защищенного 2-гидроксиацетальдегида формулы (IV) R,OCH2CHO * в которой Ri уже был определен выше,как это описано в Gan J Research, т 8, стр 129 /1933/ и Европейском Патентном Описании № О 382 526 Реакция соединений формулы iv с меркаптоацеталем HSCH2CH(OR)Z ,B котором R является Сі,* алкокси таким.как HSCH2CH(OC 2H5)2, известна в этой области техники (Chtm Вег ,т 85, стр 924-932 /1952/) И дает соединения формулы ША,в которой L является OR /алкокси/, например, метокси или этокси В качестве альтернативы, соединения формулы ША, 29429 в которой L является алкокси, могут быть превращены в соединения формулы IIIA.8 которой L является галогеном или ацилом, при помощи приемов, известных в области химии углеводов. Соединения формулы IV могут быть получены из 1,2-0-изопропилиден глиперина при помощи введения Ri (например, трехзамещенного силила, бензила или тритила) и удаления группы иэопропипидена слабой кислотой /например, водным раствором муравьиной или уксусной кислоты/ или бромидом цинка в ацетонитриле с последующим окислением группы спирта водным раствором периодата. Что касается процедуры в), то 5-фтор-заместитель может быть введен при помощи известного в этой области те хники приема (M.J Kobins и др., в книге Nucleic Acid Chemistry Part 2, редакторы LB.Townsend и R S.Ttpson, изд. J Wle y an d Sons, New-York, стр. 895-900 (1978) и ссылки,приведенные здесь; R . Duschinsky в книге: Nuclei c Acid Chemistry, Part 1, редак торы LB.Townsend and R.S.Tipson, изд. J.Wile y and Sons, стр.43-46 (1978) и ссылки приведенные здесь.Фторирующим агентом может быть.например,триметилсипофторит в фтортрихлорметане Что касается процедуры с),то соединение формулы (III С) в предпочтительном варианте обрабатывают 1, 2,4-триазолом, в предпочтительном варианте вместе с 4-хлорфенил дихлорфосфатом,чтобы получить соответствующее соединение 4-/1,2,4триазолила/, которое затем превращают в целевое соединение 4-амино /цитидина/ в результате взаимодействия.налример.с метанолом. Исходные материалы формулы ШВ и ШС могут быть получены, например,в результате взаимодействия соответствующего /необязательно защищенного/ основания соединения формулы (НА при помощи той же процедуры, что описана в пункте а). 5-фтор урацил и 5-фторцитозин могут быть попучены от фирмы Aldrich Chemical Co., Milwauke, Wl 53233, USA. Разделение /±/-цис и /±/-транс изомеров формулы /I/, например, в защищенной форме может быть осуществлено при помощи хроматографии на силикагеле со смесью органических растворителей таких, как этил ацетат/метанол, этил ацетат/гексан или дихлорметан/метанол. Любаязащищающая гр уппа может быть затем удалена с использованием соответствующего реагента для каждой группы. С/южные эфиры компонент-соединений формулы I и II могут бы ть получены известным приемом в результате взаимодействия с соответствующим этерифицир ующим агентом таким, как гзлид или ангидрид кислоты Соединения формул I и II или их сложные эфиры могут быть превращены в их приемлемые с фармацевтической точки зрения сопи в результате обработки соотве тствующим осно ванием Сложный эфир и ли соль компоненты-соединения могут быть превращены в базовое соединение при помощи гидроли- за. Приемлемые с фармацевтической точки зрения амиды соединения формулы (I) могут быть получены, например, в результа те взаимодействия с соотве тствующим ацилирующим агентом, например.гапидом или ангидридом кислоты, пред назначенным для ацилирования 5'-ОН и 4-N rb групп. Ациловая группа может быть затем удалена селективно из одной или др угой 5'-ОН и 4-NH2 групп Например, в результате обработки диацилированного соединения при кислотных условиях, например,кислоте Льюиса такой,как бромид цинка в метаноле уда ляют 4^аци ловую гр упп у, что бы получить соответствующий 5'-ОН сложный эфир в то время, как в результате обработки диацилированного соединения при щелочных усло виях,например, метил этом натрия удаляют 5'-ОН ациловую группу.чтобы получить соответствующий 4Nамид.Ациловые группы могут быть также удалены селективно в результате обработки производимыми промышленностью ферментами эстераэой или липазой, например, эстеразой печени свиньи или липазой поджелудочной железы,или при помощи обработки в соответствии с процедурами.описанными в па тен тном описан ии С ША № 5 071983Соединение формулы (I) может быть превращено в его приемлемую с фармацевтической точки зрения соль в соответствии с известными приемами.например, в результате обработки соответствующим основанием. Приводимые ниже примеры предназначены только для иллюстрации и их не следует рассматривать в качестве ограничений настоящего изобретения .Термин "активный ингредиент" обозначает смесь компонент зидовудина и цис-1-/2/гидроксиметилМ,3-оксатиолан-5-ил/-5-фторцитозина в молярном отношении 1:25. Пример 1: Форма в виде таблетки. Следующие формы А,В и С получали при помощи влажной грануляции ингредиентов с раствором повидона с последующими добавлением стеарата магния и прессовки. Форма А мг/таблетку Активный ингредиент 250 Лактоза /Фармакопея Велико британии/ . 210 Повидон /Фармакопея Великобритании/ 15 Натрий Гликоллат крахмала 20 Стеарат магния 5 500 Форма В Активный ингредиент Лактоза /Фармакопея Великобритании/ Авицеп РН 101 Повидон (Фармакопея британии) ВеликоНатрий Гликоллат крахмала Стеарат магния Форма С мг/таблетк у 250 150 60 15 20 5 500 мг/таблетк у 250 Активный ингредиент Лактоза (Фармакопея Великобритании) Крахмал Повидон (/Фармакопее Великобритании) Стеарат магния 6 200 50 5 4 359 29429 Следующие формы Д и Е получали при помощи непосредственной прессовки смешанных ингредиентов Лактоза в форме Е имеет тип для непосредственной прессовки (фирма Dairy Crest"Zeparox") Форма Д Активный ингредиент Предварительно желатинизированный крахмал NF-15 и як мг/таблетку > 250 ' 150 400 * Форма Е мг/таблетку Активный ингредиент 250 Лактоза (Фармакопея Велико британии) 150 Авипел 100 ' г j- ; 500 Форма F /форма для регулир уемого высвобождения/ Форму получали при помощи влажной грануляции ингредиентов с раствором повидона с последующими добавлением стеарата магния и прессовки мг/таблетку 500 Акти вный ингредиент Оксипропилметилцеллю-лоза (типа Methocel K4 M Premium) 112 Лактоза (Фармакопея Великобритании) 53 Повидон (Фармакопея Великобритании) Стеарат магния Высвобождение лекарственного 28 препарата имеет место в течение 7 периода в примерно 6-8 часов и 700 завершается сп устя 12 часов Пример 2. Капсулы а Форма А Капсулы получали при помощи смешения ингредиентов формы Д а примере 1 выше и заполнения смесью желатиновой капсулы .состоящей из двух тверды х частей Форму В /см ниже/ получали аналогичным образом Форма В мг/таблетку Активный ингредиент 250 Лактоза (Фармакопея Великобритании) 143 Натрий Гликоллат крахмала 25 Стеарат магния 2 420 Форма С Активный ингредиент Макрогель 4000 (Фармакопея Великобритании) мг/таблетку 250 350 600 Капсулы формы С получали при п омо щи плавления Макроге ля 4000 (Фармакопея Ве ликобритании ), диспер гиро вания в расп лаве акти вно го ин гредиен та и запо лнения расплавом жестко й жела тино вой кап с улы , со стоя ще й из двух частей Форма Д мг/таблетку 250 100 Активный ингредиент Лецитин 100 450 Ара хисовое масло Капсулы формы Д получали при помощи диспергирования активного ингредиента в лецитине и арахисовом масле и заполнения дисперсией мягких эластичных желатиновых капсул Форма Е /Капсулы с регулир уемым высвобождением/ Следующую форм у капсулы с ре гулир уемым высвобождением получали при помощи экструзии ингредиентов а Ь и с, используя экстр удер, затем осуществляли грануляцию материала после экструзии и сушку Высушенные гранулы затем покрывали контролирующей высвобождение мембраной (d) и ими заполняли жесткие желатиновые капсулы,состоящие из двух частей м г/капсулу /а/ Активный ингредиент 250 /Ь/ Микрокристаллическая целлюлоза *- - 125 *• /с/Лактоза /Фармакопея , * Великобритании/ "' 125 /d/ Этил целлюлоза 1_3 _ ^ 513 Пример 3 Форма для инъекций Форма А ад200 Активный ингредиент * 0,1 М раствор хлористово дородной кислоты или ^ 0,1 М раствор гидрата окиси натрия, сколько нужно до рН от 4,0 до 7,0 Стерильная вода,сколько нужно до 10 мл Акти вный ингредиент растворяли в большей части воды /35-40°С/ и рН обеспечивали на уровне между 4,0 и 7,0 при помощи хлористово дородной кислоты или гидра та окиси на трия по необходи мости Затем порцию доводили до объема при по мощи воды а за тем фильтро вали через стери ль ный микропористый фильтр в стерильн ую 10 мл желтую стеклянн ую ампулу /тип 1 / и закрывали в стерильных условия х Форма В Активный ингредиент 125 мг Стерильный,не содержащий пирогенов,раствор фо сфа та, "т * рН 7,0 в качестве буфера до 25 мл Пример 4. Вн утримышечная инъекция Активный ингредиент 200 мг Бензиловый спирт 0,10 г iV Гликофурол 75 1,45 г Вода для инъекций до 3,0 мл Активный ингредиент растворяли в гликофу-роле Затем добавляли бензиловый спирт.получа-ли раствор и добавляли воду до 3 мп Затем смесь фильтровали через стерильный микропористый фильтр и плотно закрывали в стерильные 3 мл желтые стеклянные ампулы /тип 1/ Пример 5. Сироп Активный ингредиент 250 мг Раствор сорбита 1,50 г Глицерин 2,00 г 29429 Бензоат натрия 0,005 г Вкусовой агент, Peach 17.42 3169 0,0125 мл Очи щенная вода,сколько нужно до 5,00 мл Ак ти вны й ингреди ен т растворя ли в смеси глицерина и боль шей части очи щенной воды Затем в раствор добавляли водный раствор бензоата иатрия.затем добавляли раствор сорбита и,наконец, вкусовой агент.Объем доводили до необходимого с использованием очищенной воды и тщательно перемешивали. Пример 6. С уппозиторий мг/капсулу суппозитория 250 Активный ингредиент Твердый жир,Фармакопея Великобритании (Witepsol H15 - фирма Dynamit Nobel) Одну пятую жира WStepsol H15 плавили в чашке, снабженной паровой рубашкой, при температуре максимум 45°С. Активный ингредиент просеивали через сито 200 цМ и доба вляли в расп лавленную основу при перемешивании,используя средство Silverson, снабженное отсекающей головкой, до те х пор,пока не будет получена однородная дисперсия.Поддерживая смесь при температуре 45°С, а суспензию добавляли оставшийся VWepsol H15 и перемешивал и,чтобы обеспечить однородную смесь.Полную суспензию пропускали через сито из нержавеющей стали с размером отверствий 250 цМ и при непрерывном перемешивании давали возможность остыть до 40°С. При температуре от 38°С до 40°С 2,02 г смеси заполняли соответствующие 2 мл пластические формы. Суппозиториям давали возможность охладиться до комнатной температуры. Пример 7. Пессарии : мг/пессарий 250 Активный ингредиент 380 363 7 Безводная декстроза 1000 .Картофельный крахмал Указанные Стеарат магния выше ингредиенты непосредственно смеши вали ,а пессарии получали при помощи прямой прессовки полученной в рез ульта те смеси. Пример 8. Получение 1-/2-/гидроксиметил/1,3-оксатиолан-5-ил/-5-фторцитозина Метод А: Получали /±/-цис и /±/-транс 2-6ензоилоксиметил-5-Ы4-ацетилцитозин-1-ил/-1,3-о»ссатиолан, и разделяли на /±/-цис и /±/-транс изомеры, как это описано в Европейском Патентном /ЕР/ Описании № 0382 526. /±/-цис изомер подвергали фторированию с использованием трифторметил гипофторита в фтортрихлорметане (CChF) и хлороформе при температуре -78°С в соответствии с процедурой Робинса и др. (Robins и др.. Nucleic Acid Chemistry, Part 2, стр. 895-900 (1978). №-аце тип и 2-бензоип группы удаляли диметиламином в этаноле.а продукт,/±/-цис-1-/2-оксиметил/-1,3-оксатиолан-5-ил/-5-фторцитоэин,выделяли. Метод В:/±/-Цис и /±/-транс 2-бензоилоксиметил-5-/урацил-1-ил/-1,3-оксатиолан получали, как это описано в ЕР № 0382 526. После депротекции 2-гидроксильной группы при помощи насыщенного метанолового раствора аммиака изомеры разделяли на селикагеле,используя ЕЮАс/МеОН в качестве элюен та (ЕР № 0382 526). Ш-цис изомер взаимодействовал с уксусным ангидритом в пиридине при комнатной температуре,чтобы получить 2-ацетат. Растворитель удаляли под вакуумом при температуре ектом. 2 94 29 Вычисление фракционной концентрации ингибитора (FIC) 70% ингибирование Зидовудин Соединение 1* FIC RC (ММ) (мМ) Зидовудин Соединение 0,004 0.01 0,0256 0,06 0,22 2.5 2,0 1.6 1.4 0,018 0.045 0,12 0,27 0,48 0,38 0,31 0,26 5,2 'Соединение 1 является цисИ-/2-гидроксиметилМ,3-оксатиолан-5-ил/-5-фторцитозином Тираж 50 екз Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м Ужгород, вул Гагарі на, 101 (0312 2)3-72-89 (031 22)2-5 7-03 ., ,s