Комбінований засіб для лікування та профілактики захворювань дихальних шляхів

Комбінований засіб для лікування та профілактики захворювань дихальних шляхів, що містить амброксолу гідрохлорид та допоміжні речовини, 3 розширювальні засоби, бронходілататори, бронхолітики). Ця група представлена b2адреноміметиками (сальбутамол, тербуталін і фенотерол), М-холінолітиками (іпратропію бромід) і похідними ксантину (теофілін). Не принижуючи безумовних переваг b2адреноміметиків, зокрема, сальбутамолу, необхідно зазначити серйозні побічні ефекти, які можуть виникнути у хворого, а саме, обумовлені надмірним збудженням симпатичної системи почуття неспокою і тремтіння, головний біль, тахікардія, сильне серцебиття, м'язове тремтіння, безсоння, в окремих випадках - сонливість, почервоніння шкіри, роздратованість. Так, наприклад, сальбутамол необхідно застосовувати обережно людям із захворюваннями серцево-судинної системи: ішемічною хворобою серця, серцевою недостатністю, порушеннями серцевого ритму, артеріальною гіпертензією. Обережність також необхідна у разі застосування сальбутамолу людям і із гіпертиреозом, а також хворим на епілепсію, глаукому і цукровий діабет. Вищеназвані проблеми потребують кардинального їх вирішення шляхом розробки, створення і застосування нових лікарських засобів. Відомий протикашльовий лікарський засіб "Атусин" у формі таблеіск, що містить декстрометорфану гідробромід 0,014-0,016%, кислота аскорбінова 0,030-0,200%, цукор молочний 0,1970,216%, аспартам 0,0095-0,0105%, барвник 0,00045-0,00055%, ароматизатор апельсиновий 0,0095-0,0105%, поліетиленгліколь 0,00450,0055%, магнію стеарат 0,0027-0,0033%. Патент України №49943, кл. А61К9/20, А61КЗ1/485, А61Р11/14. Опубл. 15.10.2002, бюл. "Промислова власність", 2002, №10. Відомий гомеопатичний засіб "Евкаліпт-плюс мультигран" для лікування кашлю у формі цукрових гранул, що містить Antmonium et Kalium tartaricum C3, Eucalyptus globulus C3, Drosera rotundifolium C3, Bryonia dioica C3, Ipecaua-nha C6, Rumex crispus С3, у рівних частках. Лікування цим засобом поліпшує загальний стан хворих, зникає та біль у грудях, купіруються напади кашлю, знижується небезпека запальних явищ верхніх дихальних шляхів, нормалізується формула крові (5). Патент Российской Федерации №2143917 от 21.05.1999, кл. А61К35/78. Опубл. офиц. бюл. Роспатента "Изобретения, полезные модели", 10.01.2000. Відомий збір лікарських рослин "Вера" для реабілітації організму після гострих респіраторних захворювань. Збір, що містить подорожник, солодку, конюшину, грицики звичайні, пижмо, собачу кропиву, підбіл звичайний, медвеже вухо, здійснює загальнозміцнюючу, пом'якшуючу, відхаркувальну, антимікробну, заспокійливу, протизапальну дію і призначається при кашлі, сухих і вологих хрипах, слабкості і підвищенні температури надвечір (6). Патент Российской Федерации №2020950 от 01.04.1993, кл. А61К35/78. Опубл. офиц. бюл. Роспатента "Изобретения, полезные модели", 15.10.1994. Відомий засіб від кашлю у формі сиропу, що містить екстракти лікарських рослин та допоміжні речовини. Сироп від кашлю одержують таким чи 47594 4 ном: на стадії І 800 л очищеної води кип'ятять протягом 10хв., потім охолоджують до 80°С і додають консерванти (бензоат натрію 6,3кг, натрійметилпарабен 1,8кг, натрійпропілпарабен 1,8кг, сорбінову кислоту 0,9кг). Одержану суміш перемішують до повного розчинення компонентів, після чого додають 1500кг цукрози і знову перемішують до повного її розчинення з подальшим додаванням гліцерину. На стадії II у воду при 80°С додають при перемішуванні консерванти (бензоат натрію 0,7кг, натрійметилпарабен 0,2кг, натрійпропілпарабен 0,1кг, сорбінову кислоту 0,1кг), після чого в одержаному розчині консервантів розчиняють сухі порошкові екстракти. Приготовлені раніше водні розчини різних екстрактів лікарських рослин змішують у сосуді з нержавіючої сталі і витримують при перемішуванні протягом 18год. при 20-25°С, після чого розчин екстрактів фільтрують. Одержаний фільтрат вводять у цукровий сироп, змішують, охолоджують, фільтрують, доводять до рН 4,5-5,5 додаванням 1,3кг лимонної кислоти. У 3л води при 80°С розчиняють 0,6кг барвника, який додають до маси сиропу, ретельно перемішуючи. Ментол додають до 4л ананасної віддушки , після чого одержаний розчин вводять у масу сиропу, перемішують 15хв., потім кип'яченою охолодженою водою доводять об'єм до 2000л при кілька разовому перемішуванні до повної однорідності сиропу. Патент Российской Федерации № 2157226 від 04.07.1996, кл. А61ЕС 35/78, А61Р 11/14. Опубл. офиц. бюл. Роспатента "Изобретения, полезные модели", 10.10.2000. Відома фармацевтична композиція для лікування симптомів застуди, що містить анальгетик, анестетик, протизапальний, антигістамінний та відхаркувальний засоби, а також речовину, що має охолоджуючі властивості (наприклад, ментон або N-етил-п-ментан-3-карбоксамід та їх суміші). Засіб призначають у вигляді твердих і рідких лікарських форм для перорального і назального застосування. Заявка РФ №95112502 от 07.04.1997, кл. А61К47/10. Опубл. офиц. бюл. Роспатента "Изобретения, полезные модели", 27.11.1997. Відома фармацевтична композиція для лікування респіраторних захворювань, що містить протизапальний, антигістамінний, протинабряковий, відхаркувальний засоби, а також засіб, що зменшує подразнення. Засіб призначають у вигляді таблеток, капсул, пілюль або пастилок. Заявка РФ №95121769 от 30.11.1995, кл. А61К9/48, 9/28. Опубл. офиц. бюл. Роспатента "Изобретения, полезные модели", 10.02.1998. Відомий лікарський засіб у формі таблеток "Бросал" ("Elegant India", Індія). 1 таблетка містить сальбутамолу (бронхолітичний засіб) 2мг, бромгексину гідрохлориду (муколітичний засіб) 8мг та допоміжні речовині: лактоза, крохмаль, натрію крохмальгліколят, тальк, магнію стеарат, жовтій фарбник тартразин. Показаннями до застосування таблеток "Бросал" є бронхіальна астма, хронічний обструктивний бронхіт, емфізема легенів, синусит. 5 Компендиум 2006 - лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К. Морион, 2006. - Т.1 - С.Л-230. Відомий лікарський засіб "Стоптусин" у формі таблеток ("Ivax Pharmaceuticals", Чеська Республіка). 1 таблетка містить: бутамірату дигідрогенцитрату (протикашльовий засіб) 4,0мг, гвайфенезину (муколітичний засіб) 100,0мг та допоміжні речовини: кремнію діоксид безводний, манітол, целюлоза мікрокристалічна, гліцерину трибегенат, магнію стеарат. Засіб "Стоптусин" застосовується при кашлі і застудних захворюваннях. Компендиум 2006 - лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К.Морион, 2006. - Т.2. - С. Л-1311. ! Відома фармацевтична композиція у формі таблеток, що містить сухі концентрати сиропу малини, відвару коріння оману, екстракту солодки, настою квіток ромашки, настою листя мати-ймачухи (підбіл звичайний), аскорбінову кислоту, крохмаль, стеарат кальцію і цукор. Засіб використовують у комплексному лікуванні захворювань верхніх дихальних шляхів. Патент Российской Федерации №2240812, кл. А61К35/78, А61К9/20, A23L1/03, А61Р11/00. Опубл. офиц. бюл. "Изобретения. Полезные модель" от 27.11.2004. Відомий сироп "Ренсрил Експекторант" ("Genom Biotech Pvt.Ltd.", Індія), 5мл якого містить амброксолу гідрохлориду (муколітичний засіб) 15мг, тербуталіну сульфату (бронхолітичний засіб) 1,5мг, гвайфенезику (відхаркувальний засіб) 50мг, хлорфеніраміну малеату (протиалергічннй засіб) 2мг, ментолу (відволікаючий засіб) 1мг та допоміжні речовини: кислота лимонна, натрію метилпарабен, натрію пропілпарабен, сорбітол, цукор, глюкоза, пропіленгліколь, натрію сахаринат, динатрію едетат, полунична есенція, барвник, вода очищена. Показаннями до застосуванні є гострі та хронічні захворювання дихальних шляхів, які супроводжуються виведенням в'язкого секрету. Компендиум 2006 - лекарственные препараты / Под ред. B.H.Коваленко, А.П.Викторова. К.Морион, 2006. - Т.2. - С.Л-1191. Відома фармацевтична композиція у формі таблеток, що містить термопсис (відхаркувальний засіб) 1,5-5%, екстракт кореня солодки (відхаркувальний засіб) 0,1-15%, фармацевтично прийнятний гранулюючій агент 1-60%, фармацевтично прийнятна ковзна речовина 0,5-15%. Засіб застосовується при кашлі. Патент Российской Федерации №2247556, кл. А61К9/20, А61К35/78, А61К33/10, А61Р11/14. Опубл. офиц. бюл. "Изобретения. Полезные модели" от 10.03.2005. Відома протикашльова фармацевтична композиція, що містить теобромін та допоміжні речовини. Композицію використовують у формі ін'єкційного розчину, сиропу, драже, таблетки, пастили, супозиторіїв, капсул, ліпосом. Патент ЕА №1971, кл. А61К31/522, А61Р11/14. Опубл. 22.10.2001. Найбільш близьким до заявляємого є таблетки від кашлю "Мілістан" ("Мili Healthcare Limited", Індія/Великобританія). 1 таблетка містить амброксо 47594 6 лу гідрохлориду (муколітичний засіб) 30мг, карбоцистеїну (муколітичний засіб) 200мг та допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, натрію метилгідроксибензоат, натрію пропілгідроксибензоат, магнію стеарат, тальк очищений, кремнію діоксид колоїдний, натрію крохмальгліколят, крохмаль. "Мілістан" застосовують гри гострих та хронічних захворюваннях дихальних шляхів, які супроводжуються утворенням секрету, що важко виділяється. Компендиум 2006 - лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К. Морион, 2006. - Т.1. - С.Л-901. До причин, що перешкоджають у прототипі та аналогах одержанню технічного результату, якого досягають у заявляємому засобі, слід віднести те, що якісний і кількісний склад їх компонентів не дозволяє у достатній мірі підвищити рівень та розширити спектр їх специфічної активності, знизити або виключити негативні побічні ефекти, внаслідок чого забезпечуєтеся комплексний вплив на бронхолегеневу систему, мінімізація побічних ефектів та сприятливе співвідношення користь/ризик засобу. В основу корисної моделі поставлено завдання створення комбінованого засобу для лікування та профілактики захворювань дихальних шляхів з таким якісним і кількісним складом компонентів, який би забезпечив підвищення рівня та розширення спектра специфічної активності, знизив або виключив негативні побічні ефекти, внаслідок чого досягається комплексний вплив на бронхолегеневу систему, мінімізація побічних ефектів та сприятливе співвідношення користь/ризик засобу. Поставлене завдання вирішується тим, що комбінований засіб для лікування та профілактики захворювань дихальних шляхів, що містить амброксолу гідрохлорид та допоміжні речовини, згідно з корисною моделлю, додатково містить кетотіфену фумарат, теобромін та екстракт кореня солодки голої при такому співвідношенні компонентів, г: амброксолу гідрохлорид 0,01-0,03 кетотіфену фумарат 0,001 теобромін 0,03-0,05 екстракт кореня солодки голої 0,01-0,03 допоміжні речовини до 0,5. Технічний результат, якого досягають при здійсненні корисної моделі, полягає у створенні комбінованого засобу для лікування та профілактики захворювань дихальних шляхів з таким якісним і кількісним складом компонентів, який би забезпечив підвищення рівня та розширення спектра специфічної активності, знизив або виключив негативні побічні ефекти, внаслідок чого досягається комплексний вплив на бронхолегеневу систему, мінімізація побічних ефектів та сприятливе співвідношення користь/ризик засобу. Наводимо конкретні приклади здіснення корисної моделі. Приклад 1 До змішувача завантажують відважені та просіяні компоненти: мікрокристалічну целюлозу, теобромін, амброксолу гідрохлорид, екстракт кореня солодки голої, додають суміш кетотіфену фумарату з крохмалем картопляним і ретельно перемі 7 шують масу. Одержану суміш зволожують 10% розчином крохмального клейстеру, перемішують до рівномірного розподілу компонентів і піддають гранулюванню. Масу сушать до залишкової вологи 1,5-2,5%. Висушену масу піддають сухому гранулюванню. Одержаний гранулят опудріють сумішшю кальцію стеарата і лактози і знову ретельно перемішують до рівномірного розподілу компонентів гранульованої маси, після чого таблетують. Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, г: амброксолу гідрохлорид 0,01 кетотіфену фумарат 0,001 теобромін 0,05 екстракт кореня солодки голої 0,01 лактоза 0,3 мікрокристалічна целюлоза 0,064 кальцію стеарат 0,005 крохмаль картопляний 0,06. Приклад 2 До змішувача завантажують відважені та просіяні компоненти: мікрокристалічну целюлозу, теобромін, амброксолу гідрохлорид, екстракт кореня солодки голої, додають суміш кетотіфену фумарату з крохмалем картопляним і ретельно перемішують масу. Одержану суміш зволожують 10% розчином крохмального клейстеру, перемішують до рівномірного розподілу компонентів і піддають гранулюванню. Масу сушать до залишкової вологи 1,5-2,5%. Висушену масу піддають сухому гранулюванню. Одержаний гранулят опудріють сумішшю кальцію стеарата і натрію кроскармелоза і знову ретельно перемішують до рівномірного розподілу компонентів гранульованої маси, після чого таблетують. Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, г: амброксолу гідрохлорид 0,02 кетотіфену фумарат 0,001 теобромін 0,04 екстракт кореня солодки голої 0,02 лактоза 0,3 мікрокристалічна целюлоза 0,064 кальцію стеарат 0,005 крохмаль картопляний 0,05. Приклад 3 До змішувача завантажують відважені та просіяні компоненту: мікрокристалічну целюлозу, теобромін, амброксолу гідрохлорид, екстракт кореня солодки голої, додають суміш кетотіфену фумарату з крохмалем картопляним і ретельно перемішують масу. Одержану суміш зволожують 10% розчином крохмального клейстеру, перемішують до рівномірного розподілу компонентів і піддають гранулюванню. Масу сушать до залишкової вологи 1,5-2,5%. Висушену масу піддають сухому гранулюванню. Одержаний гранулят опудріють сумішшю кальцію стеарата і натрію кроскармелози і знову ретельно перемішують до рівномірного розподілу компонентів гранульованої маси, після чого таблетують. Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, г: амброксолу гідрохлорид 0,03 кетотіфену фумарат 0,001 47594 8 теобромін 0,03 екстракт кореня солодки голої 0,03 натрію кроскармелоза 0,3 мікрокристалічна целюлоза 0,064 кальцію стеарат 0,005 крохмаль картопляний 0,04. Згідно з поставленим у корисній моделі завданням автори розробили комбінований засіб для лікування та профілактики захворювань дихальних шляхів, що містить амброксол, екстракт кореня солодки голої, кетотіфен, теобромін та позитивно впливає на всі ланки патологічного процесу. Діючі та допоміжні речовини, які входять до складу заявленого засобу відомі у фармації, проте їх кількісне і якісне сполучення нове, не відоме з джерел інформації. Амброксолу гідрохлорид - секретолітичний та секретомоторний засіб з групи ензиламінів, стимулює серозні клітини залоз слизової оболонки бронх і, що приводить до підвищення секреції слизу та зміни співвідношення серозного і слизового компонентів мокротиння. Це, а також активація гідролізуючих ферментів та підвищення рухової активності миготливого епітелію бронхів сприяє відокремленню патологічного секрету від стінні с бронхів та його виведенню з дихальних шляхів. Амброксол підвищує вміст сурфактанту в легенях, попереджає його деструкцію в пневмоцитах, що сприяє покращенню дренажної функції легенів. Вказані фармакологічні властивості амброксолу дозволяють застосовувати його при лікування захворювань дихальних шляхів, які супроводжуються утворенням в'язкого секрету: гострих і хронічних бронхітів, пневмоній, бронхоектазій, синуситів, ринітів та ін. Амброксол добре проникає через плацентарний бар'єр і стимулює внутрішньоутробний синтез сурфактанту в легенях плоду, що дозволяє використовувати його для профілактики респіраторної о дисстрес-синдрому у новонароджених. При пероральному застосуванні таблеток "Амкесол" амброксол швидко та повністю всмоктується, ефективно проникає у тканини легенів. Максимальна концентрація амброксолу у плазмі крові спостерігається через дві години після перорального застосування. Період напіввиведення складає 10-12 годин, виводиться з сечею. Кетотіфен проявляє протиалергічну активність шляхом пригнічення дії ендогенних медіаторів запалення і вивільнення медіаторів алергії (гістаміну, лейкотрієнів), попереджає сенсибілізацію еозинофілів цитокінами, що призводить до гальмування міграції еозинофільних гранулоцитів у вогнище запалення та розвитку гіперактивності бронхів, яка обумовлена як активацією тромбоцитів під впливом фактору активації тромбоцитів так і стимуляцією алергенами. Вказані властивості забезпечують прояв, у першу чергу, протиастматичних властивостей кетотіфену. Численними клінічними дослідженнями доведено ефективність кетотіфену при терапії легеневих захворювань, головним чином, у дітей: бронхіальної астми, обструктивного бронхіту та ін. Метаболізм кетотіфену здійснюється у печінці, біодоступність складає 50%. Крім того, кетотіфен не має побічних ефектів, які властиві b2-адреноміметикам, зокрема сальбутамолу. Мак 9 47594 симальна концентрація кетотіфену у плазмі крові спостерігається протягом 2-4 годин, період напіввиведення носить двофазний характер та складає 3-5 і 21 годину. Теобромін є похідним ксантину, підвищує концентрацію цАМФ у тканинах, що призводить до розширення бронхів, підвищення мукоциліарного кліренсу, поліпшення легеневого кровообігу та гальмування виділення медіаторів анафілактичних реакцій. Теобромін посилює нирковий кровообіг, зменшує реабсорбцію води у канальцях, проявляє діуретичні та спазмолітичні властивості. Крім того, теобромін виявляє протикашльову дію та не має серйозних побічних ефектів. Екстракт кореня солодки голої містить глікуразид, гліциризинову кислоту, флавоноїди, ситостерин, пектини, цукор, крохмаль, слиз та інші біоактивні речовини. Екстракт кореня солодки голої проявляє виражені відхаркувальні властивості. Гліциризинова кислота проявляє протизапальні властивості. Ліквиритозид (флавоноїдний глікозид) та 2,4,4-триоксихалкон діють як спазмолітики. Поєднання декількох діючих речовин з різними фармакологічними активностями дозволяє водночас позитивно впливати на всі ланки патологічного процесу, знизити терапевтичні дози діючих речовин, уникнути поліпрагмазії, що дає змогу суттєво скоротити час, необхідний для проведення лікування, та підвищити якість життя хворого. Раціональний підбір діючих та допоміжних речовин заявляємого засобу і експериментально знайдені оптимальні співвідношення між ними у зазначених межах забезпечують комплексну корекцію захворювань дихальних шляхів високий терапевтичний ефект, що перевершує за дією препарати порівняння. Під час досліджень було несподівано виявлено, що заявляємий комбінований засіб виявляє муколітичний ефект при значно 10 меншій дозі амброксолу, ніж у монопрепаратів амброксолу при застосуванні їх у клініці. Далі наводимо результати досліджень, що свідчать про переваги заявляємого засобу "Амкесол" у формі таблеток перед засобами порівнянна. Досліджували також окремі складові заявляемого засобу: амброксол, екстракт кореня солодки, теобромін, у дозах, які розраховували за методом Ю.П.Риболовлєва і співавторів, виходячи з їх вмісту у таблетці та з доз, у яких вони застосовуються у вигляді монопрепаратів у клініці. Дослідження муколітичної дії таблеток "Амкесол" проводили на білих статевозрілих щурах на моделі трахеобронхіту, викликаного нашатирним спиртом, у порівнянні з таблетками "Бросал"; субстанціями амброксолу, екстракту кореня солодки та теоброміну. Препарати вводили у профілактичному режимі, протягом 4 діб внутрішньошлунково, один раз на день. Останнє введення здійснювали за одну годину до відтворення гострого бронхіту. Бронхіальну секрецію оцінювали за різницею у масі сухих и вологих ватних турунд, які поміщали через надріз у трахею дослідних тварин на 10 секунд. Фармакологічну ефективність препаратів визначали :$а здатністю збільшувати масу бронхіальної секреції у експериментальних тварин у порівнянні з показниками контрольної патології. Муколітичну активність (А) таблеток "Амкесол" та препаратів порівняння розраховували за формулою: AM Д - AM K ´ 100 %, де: A= AM K АМД - маса бронхіальної секреції в досліді; АМК - маса бронхіальної секреції в контролі. Результати експерименту наведені у таблиці 1. Таблиця 1 Дослідження муколітичної активності таблеток "Амкесол" (n=6) Маса бронхіальної секреції, мг; А, %. Препарат Середня А% 1 2 3 4 5 6 1 серія (використовували дози, що розраховані виходячи з вмісту компонентів у таблетці "Амкесол", мг/кг) Контрольна патологія 23,00±2,48 20,33±1,45 19,67±1,17 16,00±1,32 Таблетки "Амкесол", 56,50±10,1* 41,75±2,02* 40,40+10,02 28,80±4,22* 109% 90мг/кг 146% 105% 105% 80% Екстракт кореня соло27,17±1,70 20,80±2,01 25,75±2,14* 21,50±2,60 21% дки, 1,68мг/кг 18% 2% 31% 34% 33,33±5,41 25,00±4,09 19,20±1,46 19,20±1,11 Амброксол, 1,83мг/кг 20% 32% 33% 5% 10% Контрольна патологія 24,0±3,42 18,00±1,52 18,8±1,74 14,33±1,80 34,50±3,54 42,80±5,54* 25,60±2,48* 22,60±2,09* Теобромін, 6мг/кг 29% 34% 42% 17% 22% 2 серія (використовували дози, що розраховані виходячи з застосування компонентів як монопрепаратів у клініці) Контрольна патологія 25,17±2,74 18,83±1,08 18,33±0,85 17,50±1,21 2 години 3 години 4 години 6 годин 11 47594 12 Продовження таблиці 1 1 Амброксол, 5,5мг/кг Екстракт кореня солодки, 84мг/кг Таблетки "Бросал", 35мг/кг Контрольна патологія Теобромін, 30мг/кг 2 36,83±4,70* 60% 38,83±2,93* 55% 45,67±3,82* 81% 24,0±3,42 37,00±6,20 36% 3 23,83±2,24 17% 32,83±3,26* 74% 37,00±4,44* 97% 18,00±1,52 23,00±1,38* 22% 4 21,17±2,70 8% 25,33±4,29 38% 26,50±1,71 45% 18,8±1,74 25,25±3,78 18% 5 16,33±1,31 2% 23,67±0,92* 35% 20,00±1,63 14% 14,33±1,80 18,40±2,93 13% 6 22% 51% 59% 22% * - відмінності достовірні щодо контрольної патології, Р