Спосіб оптичного очищення похідних бензимідазолу, що мають багато енантіомерних форм

Спосіб оптичного очищення енантюмерно збагачених препаратів однієї з сполук формул Іа, Іб, їв, І п Ід О-СН О-СН, . Іа OCH 2 CF 3 ,16 осн 2 сн 2 сн 2 осн 3 сн 3 N-CH2CH(CH3)2 О , Іг СН 3 О .ід який відрізняється тим, що енантюмерний препарат сполуки однієї з формул Іа - Ід, у якому переважає (+)- або (-)-енантюмер, обробляють розчинником, з якого селективно осаджують рацемат зазначеної сполуки, який після відфільтровування і видалення розчинника дає одиночний енантюмер відповідної сполуки формул Іа - Ід з поліпшеною оптичною чистотою 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що забезпечує поліпшення оптичної чистоти (-)енантюмера сполуки формули Іа 3 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що забезпечує поліпшення оптичної чистоти (+)енантюмера сполуки формули Іа 4 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що розчинник видаляють випаровуванням 5 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що енантюмерно збагачений препарат обробляють органічним розчинником 6 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що енантюмерно збагачений препарат обробляють сумішшю органічних розчинників 7 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що енантюмерно збагачений препарат обробляють сумішшю води і одного або більше органічних розчинників 8 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що суміш води і одного або більше органічних розчинників О 00 со 00 49838 містить менше 50% води 9 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що органічним розчинником є ацетон, ацетонітрил або толуол 10 Спосіб за будь-яким з пп 1 - 9, який відрізняється тим, що приготовленим продуктом є (-)-(5метокси-2-[[4-метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензимідазол 11 Спосіб за будь-яким з пп 1 - 9, який відрізняється тим, що приготовленим продуктом є (+)-(5метокси-2-[[4-метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензимідазол 12 Спосіб за будь-яким з пп 1 - 9, який відрізняється тим, що приготовленим продуктом є (-)-2[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридиніл]метил]сульфініл]-1Н-бензимідазол 13 Спосіб за будь-яким з пп 1 - 9, який відрізняється тим, що приготовленим продуктом є (+)-2[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2піридиніл]метил]сульфшіл]-1Н-бензимідазол 14 Спосіб за будь-яким з пп 1 - 9, який відрізняється тим, що приготовленим продуктом є (-)-2[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-піридиніл]метил]сульфініл]-1 Н-бензимідазол Винахід стосується способу оптичного очищення енантюмерно збагачених препаратів деяких похідних 2-(пиридинілметилсульфініл)-1Нбензимідазолу, а також іншого структурно близького сульфоксиду Рівень техніки Існує велика КІЛЬКІСТЬ патентів і заявок, у яких описано різні заміщені 2-(пиридинілметилсульфшіл)-1Н-бензимідазоли і структурно близькі сульфоксиди Властивості цього класу сполук роблять їх корисними як інгибіторів секреції шлункової кислоти Наприклад, у ЕР 5129 описані сполука (5-метокси-2-[[4-метокси-3,5диметил-2-пиридиніл)-метил]сульфшіл]-1Нбензимідазол), що має родове ім'я омепразол, і його терапевтично прийнятні солі Омепразол і його алкалінові солі є ефективними інгибіторами шлунковокислотної секреції і корисні як антивиразкові агенти Іншими ефективними інгибіторами шлунковокислотної секреції є сполуки 2-[[[3метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2пиридиніл]метил]сульфініл]-1Н-бензимідазолу, що має родове ім'я ланзопразол і описаний у ЕРФ1-174726, 2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2пиридиніл]метил]сульфініл]-1Н-бензимідазолу, що має родове ім'я парипразол, описаний у ЕР 268956, 2-[[2-І\І-ізобутил-М-метиламшо)бензил]сульфшіл]-1Н-бензимідазолу, що має родове ім'я лемшопразол, описаний у GB 2163747 і 2-[(4-метокси-6,7,8,9-тетрапдро-5Нциклогепта[Ь]пиридін-9-ил)сульфшіл]-1Нбензимідазолу, описаний у ЕР 434999 Омепразол, ланзопразол, парипразол і лемінопразол мають стереогенний центр у атомі сірки і, таким чином, існують як два стереоізомери (енантюмери) Сполука 2-1 (4-метокси-6,7,8,9тетрапдро-5Н-циклогепта[Ь]пиридш-9-ил)сульфі 4 15 Спосіб за будь-яким з пп 1 - 9, який відрізняється тим, що приготовленим продуктом є (+)-2[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-піридиніл]метил]сульфініл]-1Н-бензимідазол 16 Спосіб за будь-яким з пп 1 - 9, який відрізняється тим, що приготовленим продуктом є (-)-2-[2І\І-ізобутил-г\І-метиламіно)бензилсульфініл]-1Нбензимідазол 17 Спосіб за будь-яким з пп 1-9, який відрізняється тим, що приготовленим продуктом є (+)-2-[2І\І-ізобутил-г\І-метиламіно)бензилсульфініл]-1Нбензимідазол 18 Спосіб за будь-яким з пп 1 - 9, який відрізняється тим, що приготовленим продуктом є один з одиночних енантюмерів більш ліпофільного діастереомера 2-[(4-метокси-6,7,8,9-тетрапдро-5Нциклогепта[Ь]піридин-9-іл)сульфшіл]-1Н-бензимідазолу 19 Спосіб за будь-яким з пп 1 - 9, який відрізняється тим, що приготовленим продуктом є один з одиночних енантюмерів менш ліпофільного діастереомера 2-[(4-метокси-6,7,8,9-тетрапдро-5Нциклогепта[Ь]піридин-9-іл)сульфініл]-1Нбензимідазолу ніл]-1Н-бензимідазол має два стереогенічних центри, один у метилкарбоновому атомі, що прилягає до атому сірки, другий у атомі сірки Отже ця сполука існує як чотири стереоізомери (дві пари енантюмерів) Хоча 2-(пиридинілметилсульфшіл)-1Н-бензимідазольний клас хіральних сульфоксидів, включаючи омепразол, був описаний у науковій літературі після сімдесятих років, до цієї пори не було оприлюднено ефективного асиметричного процесу синтезу його одиночних енантюмерів Одиночні енантюмери фармакологічно активних сполук протягом останніх років викликають підвищений інтерес, зумовлений їх поліпшеними фармакокшетичними і біологічними властивостями Таким чином, існує потреба у способі, який можна у широкому масштабі використати для виготовлення одиночних енантюмерів омепразолу і інших оптично чистих аналогів його Взагалі, асиметричні способи одержання хіральних сульфоксидів дозволяють використовувати оптично активні сульфоксиди у енантюмерно збагачених, а не у чистих одиночно-енантюмерних формах, якщо тільки способи не являють собою ензимні перетворення або способи розділення Отже, існує також потреба у способі, який можна використовувати у широкому виробництві для поліпшення оптичної чистоти енантюмерно збагачених препаратів оптично активних омепразолу і його аналогів Існують способи розділення різних заміщених 2-(пиридинілметилсульфшіл)-1Н-бензимідазолів Такі процеси описані,наприклад, у DE 4035455 і WO 94/27988 Вони включають реакційні стадії, у яких діастереомерну суміш синтезують з рацематів ВІДПОВІДНИХ заміщених 2-(2-пиридинілметилсульфшіл)-1Н-бензимідазолів Діастереомери потім розділяють і, нарешті, у гідролітичній 49838 стадії перетворюють виділений діастереомер у оптично чистий сульфоксид Ці способи розділення потребують використання діастереомерних проміжних продуктів і мають щонайменше три фундаментальні вади, а саме 1) Для одержання одиночного енантюмера 2(2-пиридинілметилсульфшіл)-1 Н-бензимідазол як рацемічний проміжний продукт має бути підданий додатковій обробці у дві реакційні стадії, 2) Процеси розділення пов'язані з складними стадіями сепарації, 3) Значні втрати дуже чистих матеріалів під час видалення небажаного стереоізомера у вигляді протилежного діастереомера Крім того, описано, наприклад, енантюселективний синтез похідної 2-(2-пиридинілметилсульфшіл)-1Н-бензимідазолу, а саме, одиночних енантіомерів сульфоксидного агента (5,7дипдро-2-[[(4-метокси-3-метил-2-пиридинил)метил]-сульфшіл]-5,5,7,7-тетраметилшдено-[5,6сі]-імідазол-6-(1Н)-он) Див Euro I Biochem 166 (1987) 453-459 Цей процес заснований на енантюселективному окисленні ВІДПОВІДНОГО прохірального сульфіда до зазначеного сульфоксида Автори стверджують, що сирий сульфоксид, який має енантюмерний надлишок (ЕН) приблизно 30%, у кілька стадій кристалізації може бути очищений до оптично чистого сульфоксида з ЕН > 95% Однак, не повідомляється про вихід і КІЛЬКІСТЬ стадій кристалізації Запропонований кристалізаційний спосіб не придатний для речовин типу тих, що репрезентовані формулами Іа - Ід Суть винаходу Задачею винаходу є створення нового способу поліпшення оптичної чистоти (енантюмерного надлишку, ЕН) енантюмерних препаратів омепразолу, ланзопразолу, парипразолу, лемінопразолу і 2-[(4-метокси-6,7,8,9-тетрапдро-5Нциклогепта[Ь]пиридін-9-ил)сульфшіл]-1Нбензимідазолу Як не дивно, рацемати цих сполук дуже селективно осаджуються з розчину, даючи одиночні енантюмери поліпшеної оптичної чистоти Спосіб згідно з винаходом наведено у п 1 формули, а подальші бажані втілення винаходу у пп 2-9 Бажані сполуки, що створюються у новий спосіб, наведено у пп 10-19 Детальний опис винаходу Спосіб згідно з винаходом передбачає стадії обробки енантюмерно збагаченого препарату оптично активного омепразолу формули Іа W—^ 1 .І -,.j ЧАсн,. «Д-фСҐ 01 н la або оптично активного ланзопразолу форму ли 16 OCHZCF3 Іб або оптично активного парипразолу формули їв С H2'"*'''S" \ н їв або оптично активного лемшопразолу формули Іг Іг або оптично активного 2-[(4-метокси-6,7,8,9тетрапдро-5Н-циклогепта[Ь]пиридш-9ил)сульфініл]-1 Н-бензимідазолу формули Ід ІД розчинником з якого селективно осаджуються рацемати Осаджені ПОХІДНІ бензимідазолу як рацемати або рацемати з невеликою КІЛЬКІСТЮ бажаного енантюмера відфільтровують і, видаливши розчинник з фільтрату, одержують або його (-)-енантюмер, або (+)-енантюмер значно поліпшеної оптичної чистоти Розчинник бажано видаляти випаровуванням Бажано, щоб заміщений 2-(2-пиридинілметилсульфшіл)-1Н-бензимідазол, що обробляється цим способом, був 49838 омепразолом Осадження здійснюють з протонного або апротонного розчинника Розчинник уможливлює кристалізацію і є необхідним для сепарації Вибір розчинника, з якого осаджується рацемат, несуттєвий для способу Бажаним є органічний розчинник Придатні кетон, наприклад, ацетон або 2бутанол, або естер, наприклад, етилацетат, або спирт, наприклад, етанол, або нітрил, наприклад, ацетонітрил, або вуглеводень, наприклад, толуол Розчинником може бути також ефір, амід або будь-який інший органічний розчинник, з якого може бути селективно осаджений рацемат сполук формул Іа - Ід Розчинником може бути також суміш різних органічних розчинників або суміш води і органічного розчинника Бажано використовувати ацетон, толуол або ацетонітрил У способі згідно з винаходом температура не має значення Однак, за підвищеної температури підвищується розчинність, знижується селективність і відбувається розкладання сполуки Отже, бажаною є кімнатна температура, але припустимі температури нижче кімнатної Таким чином, бажаною особливістю винаходу є несподівано дуже висока селективність рацематів сполук формул Іа - Ід, що кристалізуються з органічного розчинника Таке помітне підвищення ЕН (+)- або (-)-енантюмерів зазначених сполук відбувається у материнській рідині (фільтраті) навіть після однієї кристалізації рацематів Таким чином, процес є високоефективним і одиночні енантюмери з дуже високим ЕН можна одержати навіть з оптично нечистих препаратів Це означає, що висока енантюселективність несуттєва для асиметричного синтезу зазначених оптично активних сполук, наприклад, асиметричного окислення ВІДПОВІДНИХ прохіральних сульфідів Таким чином, способи асиметричного синтезу, придатні для отримання сполук формул Іа -Ід, можна обирати з широкої сукупності способів синтезу Наприклад, обираючи спосіб синтезу, треба мати на увазі, що ХІМІЧНИЙ ВИХІД, вартість реагентів, час реакції і рівень небезпечності реагентів при роботі з ними можуть бути такими ж важливими факторами, як і енантюселективність Приклади 1 -16, наведені нижче, більш детально ілюструють винахід Приклади 7 - 9 разом з винаходом ілюструють асиметричний синтез Приклади Значення ЕН у кожному з наведених нижче прикладів є показником відносної КІЛЬКОСТІ КОЖНОГО енантюмера Це значення визначають як різницю між відсотковими вмістами двох енантюмерів Наприклад, якщо вміст сульфоксидного (-)енантюмера складає 97,5%, а (+)-енантюмера 2,5%, ЕН (-)-енентюмера дорівнюватиме 95% Енантюмерний склад кожного сульфоксида визначався за допомогою швидкісної рідинної хроматографії на колонках Chiralpak AD або Chiral AGP за таких умов Сполука формули Іа колонка Chiralpak AD 50 х 4,6мм, елюент ізогексан (ЮОмл), етанол (ЮОмл) і оцтова кислота (Юмкл), потік 0,5 мл/хвил , уведений об'єм 50мкл, 8 довжина хвилі 302нм, тривалість вимивання для (-)-енантюмера 4,0 хвил , тривалість вимивання для (+)-енантюмера 5,8 хвил Сполука Формули Іб колонка Chiral AGP 100 х 4,0мм, елюент буферний розчин фосфату натрію (рН 7,0), І = 0,025 (500мл), ацетонітрил (70 мл), потік 0,5мл/хвил, уведений об'єм 20мкл, довжина хвилі 210нм, тривалість вимивання для (-)-енантюмера 6,2 хвил , тривалість вимивання для (+)-енантюмера 7,2 хвил Сполука формули їв колонка Chiral AGP 100 х 4,0мм, елюент буферний розчин фосфату натрію (рН 7,0), І = 0,025 (430мл), ацетонітрил (70мл), потік 0,5мл/хвил, уведений об'єм 20мкл, довжина хвилі 210нм, тривалість вимивання для (-)-енантюмера 4,1 хвил , тривалість вимивання для (+)-енантюмера 6,8 хвил Сполука формули Іг колонка Chiralpak AD 50 х 4,6мм, елюент ізогексан (200мл) та етанол (Юмл), потік 0,5мл/хвил , уведений об'єм 50мкл, довжина хвилі 285нм, тривалість вимивання для (-)-енантюмера 9,0 хвил , тривалість вимивання для (+)-енантюмера 9,8 хвил Сполука формули Ід колонка Chiralpak AD 50 х 4,6мм, елюент ізогексан (150мл) та 2-пропанол (50мл), потік 0,4мл/хвил , уведений об'єм 50мкл, довжина хвилі 285нм, тривалість вимивання для (-)-енантюмера діастереомера А 6,9 хвил , тривалість вимивання, для (+)-енантюмера діастереомера А 8,1 хвил , тривалість вимивання для (+)-енантюмера діастереомера Б 8,8 хвил , тривалість вимивання для (-)-енантюмера діастереомера Б 11 хвил Перший діастереомер сполуки Ід, елюований у прямій фазі (ахіральний сілікагель, див нижче) позначено як діастереомер А, другий - як діастереомер Б Приклад 1 Підвищення оптичної чистоти з ЕН = 60% до ЕН = 98,4% для (-)-5-метокси-2-[[4метокси-3,5-диметил-2-пиридиніл)метил]сульфшіл]-1 Н-бензимідазолу, (-)-Іа 2,35г суміші енантюмерів 5-метокси-2-[[4метокси-3,5-диметил-2-пиридиніл)метил]сульфшіл]-1Н-бензимідазолу (ЕН для (-)енантюмера дорівнює 60%) у вигляді жовтого 49838 сиропу розчинюють у 20мл ацетонітрила Майже негайно з'являється рацемат у вигляді твердої речовини і через ЗО хвил у холодильнику відфільтровують білу тверду речовину Розчинник випаровують з фільтрату і одержують 1,2г (-)енантюмера омепразолу у вигляді жовтого сиропу з оптичною чистотою 98,4% ЕН Приклад 2 Підвищення оптичної чистоти з ЕН = 20% до ЕН = 91,4% для (-)-5-метокси-2-[[4метокси-3,5-диметил-2-пиридиніл)метил]сульфшіл]-1Н-бензимідазолу,(-)-Іа 2,35г суміші енантюмерів 5-мето кс и-2-[[4метокси-3,5-диметил-2-пиридиніл)метил]сульфшіл]-1Н-бензимідазолу (ЕН для (-)енантюмера дорівнює 20%) у вигляді жовтого сиропу розчинюють у 20мл 2-бутанона Майже негайно з'являється рацемат у вигляді твердої речовини і через 1 год у холодильнику відфільтровують білу тверду речовину Розчинник випаровують з фільтрату і одержують 0,48г (-)енантюмера омепразолу у вигляді жовтого сиропу з оптичною чистотою 91,4% ЕН Приклад 3 Підвищення оптичної чистоти з ЕН = 50% до ЕН = 97,3% для (-)-5-метокси-2-[[4метокси-3,5-диметил-2-пиридиніл)метил]сульфшіл]-1 Н-бензимідазолу, (-)-Іа 2,35г суміші енантюмерів 5-мето кс и-2-[[4метокси-3,5-диметил-2-пиридиніл)метил]сульфшіл]-1Н-бензимідазолу (ЕН для (-)енантюмера дорівнює 50%) у вигляді жовтого сиропу розчинюють у 20мл ацетону Майже негайно з'являється рацемат у вигляді твердої речовини і через 1 год у холодильнику відфільтровують білу тверду речовину Розчинник випаровують з фільтрату і одержують 1,0г (-)енантюмера омепразолу у вигляді жовтого сиропу з оптичною чистотою 97,3% ЕН Приклад 4 Підвищення оптичної чистоти з ЕН = 80% до ЕН = 95,4% для (+)-5-метокси-2-[[4метокси-3,5-диметил-2-пиридиніл)метил]сульфшіл]-1 Н-бензимідазолу, (+)-Іа 2,35г суміші енантюмерів 5-мето кс и-2-[[4метокси-3,5-диметил-2-пиридиніл)метил]сульфшіл]-1Н-бензимідазолу (ЕН для (+)енантюмера дорівнює 80%) у вигляді жовтого сиропу розчинюють у 20мл етилацетату Майже негайно з'являється рацемат у вигляді твердої речовини і через 1 год у холодильнику відфільтровують білу тверду речовину Розчинник випаровують з фільтрату і одержують 1,7г (Н-)енантюмера омепразолу у вигляді жовтого сиропу з оптичною чистотою 95,4% ЕН Приклад 5 Підвищення оптичної чистоти з ЕН = 40% до ЕН = 88,7% для (+)-5-метокси-2-[[4метокси-3,5-диметил-2-пиридиніл)метил]сульфшіл]-1 Н-бензимідазолу, (+)-Іа 2,35г суміші енантюмерів 5-мето кс и-2-[[4метокси-3,5-диметил-2-пиридиніл)метил]сульфшіл]-Ш-бензимідазолу (ЕН для (+)енантюмера дорівнює 40%) у вигляді жовтого сиропу розчинюють у 20мл етанолу Майже негайно з'являється рацемат у вигляді твердої речовини і через 1 год у холодильнику відфільтровують білу тверду речовину Розчинник випаровують з фільтрату і одержують 1,0г (+)енантюмера омепразолу у вигляді жовтого сиро 10 пу з оптичною чистотою 88,7% ЕН Приклад 6 Підвищення оптичної чистоти з ЕН = 30% до ЕН = 97,0% для (+)-5-метокси-2-[[4метокси-3,5-диметил-2-пиридиніл)метил]сульфшіл]-1 Н-бензимідазолу, (+)-іа 2,35г суміші енантюмерів 5-мето кс и-2-[[4метокси-3,5-диметил-2-пиридиніл)метил]сульфшіл]-1Н-бензимідазолу (ЕН для (+)енантюмера дорівнює 30%) у вигляді жовтого сиропу розчинюють у 20мл толуолу Майже негайно з'являється рацемат у вигляді твердої речовини і через 1 год у холодильнику відфільтровують білу тверду речовину Розчинник випаровують з фільтрату і одержують 0,62г (+)енантюмера омепразолу у вигляді жовтого сиропу з оптичною чистотою 97,0% ЕН Приклад 7 Асиметричний синтез з подальшим оптичним очищенням (+)-5-метокси-2-[[4метокси-3,5-диметил-2-пиридиніл)метил]сульфшіл]-1 Н-бензимідазолу, (+)-Іа Суміш 5-метокси-2-[[4-метокси-3,5-диметил2-пиридиніл)-метил]сульфшіл]-1Н-бензимідазолу (0,47г, 1,46 ммолей), (3'S,2R)-(-)-N(фенілсульфоніл)-(3,3-дихлоркамфорил)оксазиридіну (0,55г, 1,46 ммолей),триетиламшу (0,07мл, 0,5 ммолей) і 20мл карбонтетрахлориду перемішують протягом 96 год за кімнатної температури Після видалення розчинниказалишок, розчинюють у 25мл метиленхлорида Суміш екстрагують двомапорціями водного розчину гідроксиду натрію (0,1М, 15мл) Сполучені воднірозчини нейтралізують водним розчином хлорида амонію у присутності метиленхлорида Після розділу фаз водний розчин екстрагують двома порціями метиленхлорида Сполучені органічні розчини висушують над сульфатом натрію, а розчинник видаляють Залишок (200мг, ЕН = 40%) розчиняють у Змл 2-бутанону і відфільтровують тверду речовину, що утворилась Розчинник випаровують з фільтрату і одержують 0,11 г потрібної речовини з оптичною чистотою 94% ЕН Приклад 8 Асиметричний синтез з подальшим оптичним очищенням (-)-5-метокси-2-[[4метокси-3,5-диметил-2-пиридиніл)-метил]сульфініл]-1Н-бензимідазолу, (-)-Іа 1,6кг (5,0 молей) 5-метокси-2-[[4-метокси-3,5диметил-2-пиридиніл)-метил]тю]-1Нбензимідазолу розчиняють у 5,0 л етилацетату До розчину додають 31 мл (1,7 молей) води За кімнатної температури до суміші додають 856мл (5,0 молей) (-)-діетил D-тартрату, 744 (2,5 молей) ізопропоксиду титану (IV) і 435мл (2,5 молей) дмзопропилетиламіну При 30°С додають 830мл (4,5 молей) пдропероксиду кумолу і після перемішування протягом однієї години за тієї ж температури реакція завершується Хіральний і ахіральний хроматографічні аналізи показали, що суміш містить 71,4% сульфоксида з ЕН = 72,9% Суміш охолоджують до 10°С і після додання 1,7л ізооктану тричі екстрагують 12%-им розчином водного аміаку у загальній КІЛЬКОСТІ 1 0 Л Сполучені водні фази нейтралізують доданням 1,5л концентрованої оцтової кислоти у присутності етилацетату (Зл) Фази розділяють і водну фазу екстрагують етилацетатом (Зл) 3 комбінованого 12 49838 11 органічного розчину видаляють розчинник і натетрапдро-5Н-циклогепта[Ь]пиридін-9-ил)сульфіприкінці випаровування додають 1,5л ацетонітніл]-1 Н-бензимідазолу (Ід) рилу для поліпшення видалення розчинника У цьому прикладі перший діастереомер споДодання 2,5л ацетону призводить до осадження луки, елюований у прямій фазі (силікагель) порацемату омепразолу, який відфільтровують значено як діастереомер А, а другий - як діасте(254г) Швидкісна рідинна хроматографія (ахірареомер Б Стереомерна композиція сполуки у льні і хіральні колонки) фільтрату виявила, що сирій суміші у вигляді сиропу (0,25г) мала такі розчин містить 88% сульфоксиду з оптичною чипоказники відношення діастереомерів А і Б - 4 З, стотою, що відповідає ЕН = 96,3%, тобто оптичну оптичні чистоти (-)-енантюмера діастереомера А чистоту було поліпшено з ЕН = 72,9% до ЕН = відповідала ЕН = 76%, а (+)-енантюмера діасте96,3% одним лише осадженням рацемічного реомера Б - ЕН = 68% омепразолу Крім того, КІЛЬКІСНИЙ аналіз фільтраРозділення діастереомерів Хроматографічту швидкісною рідинною хроматографією поканий препарат (метанол-метиленхлорид від 0 до зав, що вихід дорівнює 0,8 кг (46%) (-)5%) розділяє два діастереомери Таким чином, у енантюмер 5-метокси-2-[[4-метокси-3,5-диметилвигляді жовтого сиропу одержують (-)-енантюмер 2-пиридиніл)-метил]сульфшіл]-1Н-бензимідазолу діастереомера А (0,145г) з оптичною чистотою, не був ізольований у його нейтральній формі, що відповідає ЕН = 77%, і також у вигляді жовтоале був підданий подальшій обробці до одерго сиропу одержують (+)-енантюмер діастереожання відповідної солі натрію мера Б (0,085г) з оптичною чистотою, що відповідає ЕН = 68% Приклад 9 Асиметричний синтез з подальшим оптичним очищенням (+)-5-метокси-2-[[4Оптичне очищення Оптичну чистоту (-)метокси-3,5-диметил-2-пиридиніл)енантюмера діастереомера А поліпшують дометил]сульфшіл]-1 Н-бензимідазолу, (+)-Іа данням приблизно 2мл ацетонітрила до енантюмерно збагаченого препарату діастереомера А 1,6кг (5,0 молей) 5-метокси-2-[[4-метокси-3,5(0,145г) Після перемішування протягом ночі осад диметил-2-пиридиніл)-метил]тю]-1Н(майже рацемічний діастереомер А) відфільтробензимідазолу розчиняють у 7,5л етилацетату вують, а розчинник видаляють з фільтрату випаДо розчину додають 31 мл (1,7 молей) води За ровуванням плівки Таким чином одержують 85мг кімнатної температури до суміші додають 856мл (-)-енантюмера діастереомера А у вигляді сиропу (5,0 молей) (+)-діетил L-тартрату, 744 (2,5 молей) з оптичною чистотою, що відповідає ЕН = 88% ізопропоксиду титану (IV) і 436мл (2,5 молей) Оптичну чистоту (+)-енантюмера діастереомера дмзопропилетиламіну При 30°С додають 830мл Б поліпшують у подібний спосіб, тобто доданням (4,5 молей) пдропероксиду кумолу і після пере2мл ацетонітрила до енантюмерно збагаченого мішування протягом однієї години за тієї ж темпрепарату діастереомера Б (0,085г), перемішуператури реакція завершується Хіральний і ахіванням протягом ночі і відфільтровуванням одеральний хроматографічні аналізи показали, що ржаного осаду 3 фільтрату одержують 50мг (+)суміш містить 75% сульфоксиду з ЕН = 80% Суенантюмера діастереомера Б з оптичною чистоміш охолоджують до 10°С і після додання 1,5л тою, що відповідає ЕН = 95% ізооктану і 0,5л етилацетату тричі екстрагують 12%-им розчином водного аміаку у загальній КІПриклад 11 Поліпшення оптичної чистоти (-)ЛЬКОСТІ 14л Сполучені водні фази нейтралізують 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2доданням 1,5л концентрованої оцтової кислоти у пиридиніл]метил]сульфініл]-1Н-бензимідазолу (присутності етилацетату (4л) Фази розділяють і )-(Іб) водну фазу екстрагують етилацетатом (4л) З 1,2г сирої суміші згаданої сполуки, що має комбінованого органічного розчину видаляють ЕН = 55%, обробляють ацетонітрилом (кілька мл) розчинник Додання Зл ацетону призводить до і одержують осад, який відфільтровують Випаосадження рацемату омепразолу, який відфільтровування фільтрату дає маслянисту речовину ровують Швидкісна рідинна хроматографія (ахіполіпшеної оптичної чистоти Повторення цієї ральні і хіральні колонки) фільтрату виявила, що процедури пару разів дає 0,63г бажаної сполуки у розчин містить 90% сульфоксиду з оптичною чивигляді маслянистої речовини з ЕН = 99,5% стотою, що відповідає ЕН = 95%, тобто оптичну Приклад 12 Поліпшення оптичної чистоти чистоту було поліпшено з ЕН = 80% до ЕН = 95% (+)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2одним лише осадженням рацемічного омепразопиридиніл]метил]сульфініл]-1Н-бензимідазолу лу Крім того, КІЛЬКІСНИЙ аналіз фільтрату швидкі(+)-(Іб) сною рідинною хроматографією показав, що ви0,85г сирої суміші згаданої сполуки, що має хід дорівнює 1,0кг (58%) (+)-енантюмер 5ЕН = 46%, обробляють ацетонітрилом (кілька мл) метокси-2-[[4-метокси-3,5-диметил-2-пиридиніл)і одержують осад, який відфільтровують Випаметил]сульфшіл]-1Н-бензимідазолу не був ізоровування фільтрату дає маслянисту речовину льований у його нейтральній формі, але був підполіпшеної оптичної чистоти Повторення цієї даний подальшій обробці до одержання відповіпроцедури пару разів дає 0,31 г бажаної сполуки у дної солі натрію вигляді маслянистої речовини з ЕН = 99,6% Вихідну речовину у вигляді енантюмерно Приклад 13 Поліпшення оптичної чистоти (-)збагачених препаратів для оптичного очищення 2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридиніл]сполук формул Іб, їв, Іг або Ід одержують згідно з метил]сульфшіл]-1 Н-бензимідазолу (-)-(Ів) описом прикладів 8 та 9 1,62г сирої суміші згаданої сполуки, що має ЕН = 90%, обробляють ацетонітрилом (кілька мл) Приклад 10 Поліпшення оптичної чистоти і одержують осад, який можна відфільтрувати двох з стереоізомерів 2-[(4-мето кс и-6,7,8,9 49838 14 13 Концентрація фільтрату дає 1,36г бажаної сполувидаляють з фільтрату випаровуванням плівки і ки у вигляді маслянистої речовини з ЕН = 91,5% одержують 1,2г бажаної сполуки у вигляді маслянистої речовини з ЕН = 96,0% (згідно з результаПриклад 14 Поліпшення оптичної чистоти том хіральної швидкісної рідинної хроматографії} (+)-2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2пиридиніл]метил]сульфініл]-1Н-бензимідазолу Приклад 16 Поліпшення оптичної чистоти (+)-(Ів) (+)-2-[2-N-i3o6y™>N1,63г сирої суміші згаданої сполуки, що має метиламшо)бензилсульфініл]-1Н-бензимідазолу ЕН = 91%, обробляють ацетонітрилом (кілька мл) (+)-(Іг) і одержують осад, який можна відфільтрувати 3,0г сирої суміші згаданої сполуки, що має Концентрація фільтрату дає 1,1г бажаної сполуки ЕН = 91%, з ПІДМІШКОМ (-)-діетил D-тартрату розу вигляді маслянистої речовини з ЕН = 96,0% чиняють у 40мл суміші етилацетату і гексану Приклад 15 Поліпшення оптичної чистоти (-)(10% ЕЮАс) Одержаний осад (140мг) відфільт2-[2-М-ізобутил-г\І-метиламіно)бензилсульфшіл]ровують Розчинник видаляють з фільтрату ви1Н-бензимідазолу (-)-(Іг) паровуванням плівки і залишок очищують хроматографією на колонці (силікагель, ЕЮАс/гексан, 1,6г сирої суміші згаданої сполуки, що має 15 85), одержуючи 0,95г бажаної сполуки з ЕН = ЕН = 92%, для поліпшення оптичної чистоти об96% (згідно З результатом хіральної швидкісної робляють невеликою КІЛЬКІСТЮ ацетонітрилу, а рідинної хроматографії) одержаний осад відфільтровують Розчинник ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71