Похідні імідазолу і бензимідазолу з фторовмісними замісниками, які виявляють гіпотензивну дію

ПОХІДНІ імідазолу і бензимідазолу з фто ровмісними замісниками загальної формули Винахід стосується органічної хімії, а саме синтезу фторовмісних похідних імідазолу і бензімідазолу, ЯКІ виявляють гіпотензивні властивості, ВІДПОВІДНО формулам (Іа-к) Іа-к де Іа - Ri = С 4 Н 9 , R2,R3 = -CH=C(R5)-CH=CH-, R4 = CF2-CF2, R5 = OC 2 F 5 , I6 - R1 = C4H9, R2,R3 = -CH=C(R5)-CH=CH-, R4 = -, R5 = OC 2 F 5 , їв - R1 = C4H9, R2,R3 = -CH=C(R5)-CH=CH-, R4 = -, R5=SCF3, Ir- R1 = C4H9, R2,R3 = -CH=C(R5)-CH=CH-, R4 = -, R5 = SC 2 F 5 , Ід - R1 = C4H9, R2,R3 = -CH=C(R5)-CH=CH-, R4 = -, R5 = SC 3 F 7 , le - R1 = C4H9, R 2 ,R 3 =-CH=C(R 5 )-CH=CH-, R4 = -, R5 = SO 2 C 3 F 7 , їж - R1 = SC 2 F 5 , R2,R3 = -CH=C(R5)-CH=CH-, R4 = -, R5=H, Із - Ri = SC 3 F 7 , R2,R3 = -CH=C(R5)-CH=CH-, R4 = -, R5=H, h - Ri= SC4F9, R2,R3 = -CH=C(R5)-CH=CH-, R4 = -, R5=H, Ik - Ri= C4H9, R2 = Cl, R3 = CH 2 OH, R4 = CF 2 -CF 2 , ЯКІ виявляють гіпотензивну дію о (О о (О 46906 вання серцево-судинних захворювань ВІДПОВІДНО сучасним уявленням, ренінанпотензивна система (РАС), є основним регулятором кров'яного тиску Високо специфічний протеолітичний фермент рент, який виробляється нирками, розщеплює циркулюючий у крові аглобулін анпотензиногсн (який виробляється печінкою) з утворенням декапептиду анпотензину І Анпотензин І гемодинамічно неактивний, але ашіотсгоин-конвсртуточий фермент (АКФ) перетворює його в окгапептид анпотензин II - потужний вазоконстриктор, який виявляє свою ппертензивну дію при з'єднанні з специфічними рецепторами, що знаходяться в мембранах клітини Аягаотензиііогвн ——->- АНГЇОЗВНЗИИ І Ia-fc де la-Ri=C 4 Hg, R 2 R 3 =-CH=C(R 5 )-CH=CH-, R 4 =CF 2 -CF 2 , R 5 =OC 2 F 5 , I6-RI=C4H R 2 R 3 =-CH=C(R 5 )-CH=CH-, R4=-, R 5 =OC 2 F 5 , R 2 R 3 =-CH=C(R 5 )-CH=CH-, R4=-, IB-RI=C4H. R 5 =SCF 3 , R 2 R 3 =-CH=C(R 5 )-CH=CH-, R4=-, lr-Ri=C 4 H E R 5 =SC 2 F 5 , R 2 R 3 =-CH=C(R 5 )-CH=CH-, R4=-, R5=SC3F7, le-Ri=C4HE R5=SO2C3F7, IK-RI=SC2F5I R 2 R 3 =-CH=C(R 5 )-CH=CH-, R2R3=-CH=C(R5)-CH=CH-, R4=-, R4=-, R5=H, l3-Ri=SC3F7, R2R3=-CH=C(R5)-CH=CH-, R4=-, R5=H, li-Ri=SC4F9l R2R3=-CH=C(R5)-CH=CH-, R4=-, R5=H, IK-RI=C 4 H 9 , R2=CI,R3=CH2OH, R4=CF2-CF2, В літературі описані структурні аналоги заявлюваних сполук Найбільш близьким структурним аналогом є 2н-бутил-4-хлор-1 -[[2'-(2Н-тетразол-5-іл)-1,1 'біфеніл-4-іл1 метилі-1Н-імідазол-5-метанол, DuP753 (лозартан) (II) , який виявляє гіпотензивну активність і вже застосовується у КЛІНІЦІ DuP-753 (лоэартан) (ГІ) Заявлювані сполуки, їхні властивості і методи одержання в літературі не описані Вони можуть знайти використання в медицині, як активна субстанція для створення лікарських засобів для ліку *- Авгютешин II Внаслідок цього зменшується просвіт кровоносних судин, зростає кров'яний тиск, утруднюється виделення води і ІОНІВ натрію нирками В теперішній час проводяться пошуки лікарських препаратів -інгібіторів РАС, які діють на різні її ланцюги, інгібіторів рента, інгібіторів АКФ і блокаторів ашютензину II Всі ВІДОМІ природні і синтетичні інгібітори реніну - поліпептиди, що ускладнює їх синтез Інгібітори АКФ, такі як каптоприл і еналаприл , вже застосовуються в клтиці Але АКФ не тільки розщеплює ашютензин І до ашютензину II, а й потрібен також для гідролізу ряду інших біологічно важливих пептидів Тому в останній час все більш інтенсивніше розвивається новий напрям - синтез непептидних антагоністів анпотвнзин II рецепторів Першим активним при пероральному введенні препаратом такої дії є DuP-753 (лозартан) (II) Завдяки близькому до анпотензину II розміру і просторовій будові, а також наявності специфічних функціональних груп, лозартан зв'язується з рецептором і блокує його, не вшиваючи підвищення кров'яного тиску При цьому анпотензин II під діями анпотензиназ поступово перетворюється в неактивні фрагменти Допускається, що зв'язування препарату типу лозартану з рецептором відбувається завдяки тому, що молекула блокатора своїми лтофільними замісниками в 2-му і 4-му положеннях ішдазолу входить до лілофільних "кишень" рецептора З'ясовано, що вуглеводневий радикал у 2-му положенні повинен містити від 3-х до 5-ти атомів вуглецю і мати нормальну будову В одній із частин рецептору знаходиться основна група, для зв'язування з якою необхідна наявність в молекулі блокатора кислотної функції, в разі лозартана (II) -тетразольного циклу В останній час з'явився ряд робіт, в яких описано синтез і біологічна активність аналогів лозартану, що містять замість імідазольного циклу шразольний, триазольний, імщошридиновий, дипдроіпримідиновий і т п Ряд перспективних препаратів отримано також заміною імідазольного циклу бегоімідазольним з різними замісниками Наведено модель зв'язування бензімідазольних аналогів лозартану з рецептором, в якій велике значення відіграють лілофільні групи Відомо, ЩО фторовмісні замісники часто мають великі значення л - констант Ганча (кількісна 46906 міра лшофільноси) Ми припустили, що такі замісники у ВІДПОВІДНИХ положеннях молекули бснзімідазолу підвищують зв'язування молекули з рецептором і завдяки чому й ефективність препаратів В основі данного винаходу лежить задача створення нових аналогів лозартану з фторовшсними замісниками в 2 і 5 положеннях бснзілодазольної частини молекули, а також з ліпофільним тетрафторетилсновим мостиком замість простого зв'язку у біфснілі, які виявляють гіпотензивні властивості Припускається, що фторовмісні замісники підвищують зв'язування молекули з рецептором і завдяки чому ефективність препарату зростатиме Поставлена задача вирішується синтезом нових фторовмісних бензімідазолів (ІІІа-з), 2-бутил-4хлор-5-оксиметилімідазолу (ІІІі) і сполученням їхніх натрієвих похідних з "південними кінцями" молекули аналогів лозартану (IV і V) Rj-^^-N І6-1 а H III а-з flellla-Ri=C4H9 R5=OC2F5, IM6-Ri=C4H9, R5=SCF3 Ull IIIB-RI=C 4 H 9 , R5=SC3F5, lllfl-Ri=C4H9, R5=SO2C3F7, llle-Ri=SC2F5 R5=H, 111 \ІҐ D — O ^ ІІІЖ-Г\1 — ОІ^ 3С D —LJ Г7, Г\5—П, Ill3-Ri= SC4F9, R5=H BrH,C N— N-CPhj BrHjC CF,CF Бромід (IV) отримано бромуванням Nбромсукцінімідом (NBC) І\І-(трифенишетил)-5-(4'метилбіфеніл-2-іл)тетразолу, удосконалений синтез якого наведено в роботі, Фсдюк Д В , Малспша И И , Ягупольский Л М орто-Замещешгые бифенилы - промежуточные продукты для синтеза непелтидных антагонистов ангиотснзин II рецептора //Укр хим журн - 1997 - Т 64 №11 -С 47-52 В цій же роботі подано метод одержання броміду (V) Бегоімідазоли (ІІІб-з) приведено в роботі Фсдюк Д В , Малспша И И , Ягупольский Л М Бснзимидазолы с фторсодержащими заместителями // Укр хим журн - 1997 - Т 63, №9 - С 29-39, а бензімідазол (ІІІа) отримано за аналопчною методикою Після проведення конденсації натрієвих похідних бензімідазолів (ІІІа-з) та імідазолу (ІІІі) з бромідом (IV) або (V) у отриманих сполук був вилучений тритильний захист дією 10%-ноі соляної кислоти з одержанням сполук (la-k) la, I k де la-Ri=C4H9, R2,R3=-CH=C(R5)-CH=CH-, R4=CF2-CF2, R5=OC2F5, lk-Ri=C4H9 R2=CI, R3=CH2OH, R4=CF2-CF2 Винахід ілюстровано наступнимиприкладами Прикладі 4'-[[2-н-Бутил-5(6)трифторметилтіобензімідазол-1-іл]тил]-2-[(І\Ітрифенілметил)-1 Н-тетразол-5-іл)біфеніл], (VIв) У кругяодонніи колбі на Юмл зважують 0,0252г (1,05ммоль) гідриду натрію, додають по краплям розчин 0,274г (1,0ммоль) 2-н-бутил-5(6)трифторметилтюбегоімідазолу в 5мл безводного диметилформаміду (ДМФА) і перемішують 1 год Реакційну суміш фільтрують під аргоном і до фільтрату по краплям в току аргону додають 0,556г (1,0ммоль) 1-бромметил-[2'-(М-трифенілметил)(1Н-тетразол-5-іл)-біфеніл-4-іл]у в Юмл безводного ДМФА Перемішують при кімнатній температурі 5год, потім 15год при 80°С Реакційну суміш виливають на 100мл води і екстрагують ефіром (Зх75мл) Ефірний розчин сушать MgSO4, упарюють, залишок кристалізують із суміші дибутилового ефіру з гексаном (1 3) Вихід 0,41г (55%), ттопл 158-161 °С Сполуки (VI б-з) отримано аналогічно Приклад2 4'-[[2-н-Бутил-5(6)трифторметилтюбензімідазол-1 -іл]метил]-2-(1 Нтетразол-5-1л)бефеніл, (їв) У круглодонній колбі на Юмл розчинять 0,25г (О.ЗЗммоль) (VIB) В 65МЛ ТГФ І додають по краплям 2,41мл 10%-ноі соляної кислоти Перемішують 4год при 25°С Реакційну суміш нейтралізують 2,5мл 10%-ного розчину NaOH і упарюють у вакуумі Залишок розчиняють у воді, дрібнодисперсний осад трифенілкарбінолу центрофугують, ВІДДІЛЯЮТЬ Розчин підкислюють 10%-ною соляною кислотою до рН=3 Осад відфільтровують і очищують переосаджуванням із води Вихід 0,1г (60 %), ттопл 118-120°С Сполуки (Іб-і) одержано за аналогією ПрикладЗ 1-[4-[(2-н-Бутил-5-оксиметил-4хлоріІшдазол-1-іл)метил]-феніл]-2-[[2'-(1 трифенілметил)-1 Н-тетразол-5-іл]феніл] -1,1,2,2тетрафтор-етан, (Ік) 8 Ар - амплітуда диференційованої програми Твиг- час вигнання 5 Частота серцевих скорочень (ЧСС) 6 Хвилинний об'єм крові (ХОК), що розраховувався за формулою ХОК=СО ЧСС Прикладб Внутрішньовенне введення досліджуваних сполук (в яремну вену) виконували в дозах 0,1, 0,5, 1, 3, 5мг/кг Для визначення впливу цих сполук на анпотензинові рецептори проводили тестування за допомогою препарата Angiotensin II, який вводили внутрішньовенне в дозі 1мкг/кг до та після (через 5 хвилин) введення сполук (Іа-к) Порівняння проводили з аналогом по структурі та дії - Лозартаном, який має гіпотензивний ефект та є блокатором анпотензинових рецепторів В проведених дослідах встановлено, що Анпотензин II при його внутрішньовенному введенні викликав закономірну ппертензивну реакцію, яка реалізується через його зв'язування з анпотензиновими рецепторами в гладеньких мюцитах судинної стінки Спостерігалось підвищення артеріального тиску систолічного на 27,6%, а діастолічного на 24,2% Блокатор анпотензинових рецепторів Лозартан значно зменшував цю реакцію Підвищення тиску на введення Анпотензину після Лозартану відбувалось тільки на 9,7% та 8,7% Тобто реакція зменшувалась 65-67% Частину речовин, що заявляються, які так само зменшують величину реакції на Анпотензин II можна віднести до блокаторів анпотензиноких рецепторів так 1а ВІДПОВІДНО зменьшує Ітертензивний ефект Анпотензину II на 51% та 57%, (Ік) на 38% та 42%, (Іб) на 43% та 46% Разом з тим внутрішньовенне введення (Іа) навіть в стані спокою в контролі приводило до достовірного зменшення артеріального тиску систолічного на 19%, даастолічного на 22% Тоді як у речовин (Ік) та (Іб) такого ефекту не спостерігалось Друга група речовин (згідно з табл 3) - речовини, що не попереджали підвищення артеріального тиску, який спричиняє Анпотензин II Тому вони ймовірно не блокують анпотензинові рецептори, але їх внутрішньовенне введення в спокої та в контролі викликало зменшення артеріального тиску Найбільше цей ефект виражений у (їв) зменшення систолічного тиску на 39%, даастолічного 46906 У круглодонній колбі на 10мл зважують 0,0252г (1 05ммоль) гідриду натрію, додають по краплям розчин 0,189г (1,0ммоль) 2-бутил-4-хлор5-оксішетилімідазолу (ІІІі) в 5мл безводного диметилформаміду і перемішують 1год Реакційну суміш фільтрують під аргоном і до фільтрату по краплям у струмі аргону додають 0,656г (1,0ммоль) 2[ (трифенілметил) -тетразол-5-іл)]-4'-бромметил1,1,2,2-тетрафтордифенілетану] в Юмл безводного ДМФА Перемішують при кімнатній температурі 5год, потім Югод при 50°С Реакційну суміш виливають на 100мл води і екстрагують ефіром (Зх50мл) Ефірний розчин сушать MgSO4, упарюють, залишок кристалізують із суміші дибутилового ефіру з гексаном (1 3) Вихід 0,466г (61%), ттопл 189-191 °С Приклад4 4'-[[2-н-Бутил-5(6)пентафторетоксибензімідазол-1-іл]метил]-2-[(1трифенізіметил)1 Н-тетразол-5-т)біфеніл, (Іа) У круглодонній колбі на Юмл зважують 0,0252г (1,05ммоль) гідриду натрію, додають по краплям розчин 0,308г (1,05ммоль) 2-н-бутил-5(6)пентафторетоксибензімідазолу в 5мл безводного диметилформаміду і перемішують 1год Реакційну суміш фільтрують під аргоном і до фільтрату додають по краплям у струмі аргону розчин 0,656г (1,0ммоль) 2-[(трифенілметил)-тетразол-5-іл)]-4'бромметил-1,1,2,2-тетрафтордифенілста-ну] в Юмл безводного ДМФА Перемішують при кімнатній температурі 5 год, потім 10 год при 50°С Реакційну суміш виливають на ЮОмл води і екстрагують ефіром (Зх50мл) Ефірний розчин сушать MgSO4, упарюють, залишок кристалізують із суміші дибутилового ефіру з гексаном (1 5) Вихід 0 512г (58%), ттопл 127-131 °С ФІЗИЧНІ константи, дані елементного аналізу синтезованих похідних імідазолу і бензімідазолу з фторовмісгими замісниками (Іа-к) наведено у таблиці (1), а дані спектрів ядерного магнітного резонансу Н і 19F цих сполук у таблиці 2 Винахід ілюструється біологічними прикладами Приклад5, Експериментальні дослідження впливу на серцево-судинну систему сполук (Іа-к) проводили на наркотизованих тюпенталом натрію (0,2мг/кг) щурах лінії Wistar обоїх статей масою Ю0-250г Виконувалась синхронна реєстрація артеріального тиску при його прямому вимірюваний електроманометричним методом у сонній артерії, електрокардіограми в II стандартному відведенні та даференційованої тетраполарної реограми на приладі Polygraph System 6000 (Nikon Kokden, Японія) З ШВИДКІСТЮ запису 1 мм/с та 50мм/с Для оцінки системної гемодинаміки та насосної функції вимірювались наступні показникі 1 Систолічний артеріальний тиск 2 Діастолічний артеріальний тиск 3 Середній артеріальний тиск 4 Систолічний об'єм (CO) (методом реографи) за формулою Кубичека СО=(К r l2ApTBnr)/Z де К - поправочний коєфицієнт г - електропровідність крові І - відстань між грудними електродами Z базовий імпеданс на 41%, (її) - ВІДПОВІДНО 23% та 25%, (Іе) (Іа) ВІДПО ВІДНО 45% та 50% Тому їх можна віднести до сполук, що дають гіпотензивний ефект Дані біологічних випробувань синтезованих сполук (Іа-к) приведено у таблицях 3 і 4 Усі синтезовані препарати (Іа-к) виявили гіпотензивну активність, яка порівнювалась з еталонним препаратом Лозартаном Найбільшу активність виявили сполуки (Іе) і (їв), активність яких в 4-5 разів перевищує еталон БІОЛОГІЧНІ випробування сполук (Іа-к) довели, що всі вони виявляють гіпотензивну дію і можуть знайти використання в медицині, як активна субстанція для створення лікарських засобів, які застосовуються для лікування серцево-судинних захворювань Даш про фізичні константи синтезованих фто ровмісних гіпотензивних сполук та їх біологічну 46906 10 активність наведено у таблицях 1 4 Таблиця І Ф і ж ш константа дат ежментого шшпзу шопезованик сполук (Іа к) Змшн системної гемодинамшЕ ырЕ введенні сполук, що заявляються в дозі 3 мг/кг в Еорівнянні з еталонним Ерешратом Лозаргшом Темная Спо Вкш лука нення °С % Вцемента ийана? аз С гайдо-ю Н Брую формула Нараховано С Н N АТ е ж т Спо Іа 93 101 61 55 02 3 51 13 01 54 21 3 61 13 08 C S H J J F . N S O 16 101 103 66 60 40 4 08 15 36 59 78 4 15 15 05 їв 118 120 60 62 01 •J68 16 02 IF 115 117 65 58 24 4 II 14 72 аоч ~5Г нв ___ HC4L 130 120 8,4 104 95 315 307 VJ4 107 97 11,4 315 315 16 143 139 3,1 Іе Ш 58 06 4 15 15 05 C J J H I S P S N ^ їх ІЗЗ 111 13,0 їв 139 83 3^,0 114 66 41,0 285 ІГ 122 11 112 m 62 55 58 402 13 70 5S26 3 81 13 81 Іс Н5 147 6? 52 62 3,51 1Ї00 52 50 3 62 13 12 74 45,0 121 51 55,0 382 132 [28 Ы 128 131 63 54 14 2 95 16 52 54 98 3 81 16 73 CHHuFsNfS Із 132 135 71 52 30 2 55 15 11 116 8,8 6141 456 16 52 CWHuFjNsOS 113-П4 190 95 22,0 400 172 не 90 16,0 333 7,0 Ї02 84 23,0 93 16,0 2S1 321 т— BJB • 1,9 3^8 3,66 15,0 6,24 3,0 0 2,25 324 19,0 5,0 3,7 3,5 \о 0 3,0 25,0 5,33 16,0 5,0 51,0 257 17,0 3,0 3,67 22,0 254 11,6 4,9 5^ 63 29,0 300 280 4,0 114 108 6,8 CO % иоч гач. їй ІД 144 чес А Гада ст лука bjb 36,0 3,0 3,0 0 375 307 16,0 2,0 2,5 16 134 І15 12,0 І 1 39