Застосування пропранололу як препарату для лікування гемангіом у дітей

Застосування пропранололу як препарату для лікування гемангіом у дітей. (19) (21) u201015798 (22) 27.12.2010 (24) 25.07.2011 (46) 25.07.2011, Бюл.№ 14, 2011 р. 3 Один зі способів - це хірургічне лікування. Так відомий спосіб видалення гемангіом м'яких тканин у дітей (патент UA №24264, МПК (2006) А61В 17/22; 25.06.2007, бюл. № 9), ще включає проведення розрізів з поверхні тканини проти гемангіоми та облямовувальних її розрізів з послідуючим видаленням останньої, а після здійснення облямовувальних розрізів навкруги гемангіоми тупим способом за допомогою затискувачів мобілізують судини, які живлять гемангіому, на відстані, не менше, як на З см від неї, і видаляють їх разом з гемангіомою. Показання в усіх розвинутих країнах світу для хірургічного лікування гемангіом є надзвичай обмеженими. Застосовується у перед шкільному віці для корегування косметичних вад, зв'язаних із рештками гемангіом. Існують багато недоліків хірургічного лікування. Завжди наслідком втручань є повношарові рубці різних розмірів, іноді спотворюючі (більше або менше значущий косметичний дефект). Неможливість повного видалення гемангіом великих розмірів (в проліферативній фазі розвитку гемангіоми зберігається зростання рештків гемангіоми, що потребує повторних оперативних втручань (видалень) або застосування інших методів лікування діатермо- або радіохвильової коагуляції, локальної гормональної або склерозуючої терапії), що призводить до незадовільного косметичного результату. При тому виконання оперативного втручання дитині потребує завжди загального знеболювання (наркозу), якій може нести певні ризики. Також використовується кріо- або лазерна терапія у стабільному локальному стані. Відомий спосіб лікування гемангіом різного типу (патент RU 2233136 СІ; МПК 7 А61В18/00; Опубл. 27.07.2004). На прості гемангіоми глибиною до 5 мм і поверх2 нею до 5 см впливають кріоагентом при температурі від (-180)°С до (-80)°С протягом 15-600 с. На кавернозні гемангіоми глибиною до 2,5 см і повер2 хнею до 100 см впливають надвисокочастотним електромагнітним полем до температури тканин, що опромінюються, 37-41С протягом 1-10 хв. із наступної кріодеструкцією при температурі від (-196)°С до (-80)°С протягом 15-600 с. На гемангіоми складної анатомічної локалізації глибиною до 20 см і поверхнею більш 100 см впливають надвисокочастотним електромагнітним полем у режимі деструкції до температури тканин, що опромінюються, 45-80°С протягом 3-10хв. Але такий спосіб має вагомий недолік в непередбачуваності ступеню та глибини ушкодження тканин кріоагентом з формуванням грубих не приглядних рубців у подальшому. Відомий спосіб лікування гемангіом (патент RU 2308900 С2; МПК А61В18/02, A61N2/08, A61N5/067, А61К33/32, А61Р31/02; Опубл. 27.10.2007), що включає кріовплив на гемангіому й обробку рани концентрованим розчином КМnО4, а після цього додатково впливають на рану одночасно імпульсним лазерним випромінюванням із частотою проходження імпульсів 1000 Гц, при потужності випромінювання 4-8 Вт і магнітним полем індукцією 35-40 мТл. 61635 4 Використання кріотерапії в сполученні із лазерною зберігає недоліки першої як і у випадку окремого застосуванні, а саме непередбачуваність ступеню та глибини ушкодження тканин кріоагентом, можливість розвитку глибоких некрозів з формуванням грубих неприглядних рубців у подальшому; до того ж згаданий вид лазерної терапії не має вибірковості поглинання гемоглобіном еритроцитів, тобто вибірковістю дії, а отже, буде діяти, ушкоджуючи навколишні тканини й, отже, викликати рубцеві зміни шкіри, тобто косметичний дефект (при певних локалізаціях - і функціональний). Лазерне лікування є ефективним лише при невеликих та обмежених за товщиною (1 - 1,5 мм) судинних процесах;. Найбільш оптимальний для застосування в лікуванні гемангіом лазер на барвниках дуже дорогий у обслуговуванні, є відсутнім в лікувальних установах системи МОЗ України. Традиційним підходом в складних випадках в усіх розвинених країнах світу («золотий стандарт» в лікуванні проблемних гемангіом) було до останнього часу використання системних кортикостероїдів як засобу лікування першої лінії, а потім - інтерферону або цитостатику вінкристину. Так існує спосіб тензіогормоносклерозивного лікування гемангіом у дітей (патент UA 32655, МПК (2006) А61К 31/60, А61В 17/00; опубл. 26.05.2008, бюл. № 10), що включає одномоментне призначення системних кортикостероїдів в якості яких використовують суміш триамценалону та бетаметазону, яку віковою дозою вводять безпосередньо в товщу тканини гемангіоми з подальшим тривалим стисканням поверхні гемангіоми гумовою прокладкою. Також існує спосіб лікування гемангіом у дітей шляхом гормонотерапії (патент України № 20324 U, МІЖ (2006) А61К 31/00, опубл. 15.01.2007, бюл. №1), в якому застосовують преднізолон у дозі 5-8 мг/кг перорально, разово, через день курсом 14 приймань у сполученні з постійним компресійними впливом на гемангіому 10-20 мм рт.ст. з повторенням 2-3 курсів лікування через 1-2 місяці. Однак є численні небажані побічні ефекти системної глюкокортикоїдної терапії: ожиріння, гірсутизм, вугрі, посилення виділення кальцію і остеопороз, гіперглікемія аж до діабету (стероїдний діабет), нервові і психічні розлади (безсоння, збудження з розвитком в деяких випадках психозів, епілептиформні судоми, ейфорія), виразки шлунково-кишкового тракту, зниження опору інфекціям, недостатність функції кори надниркових залоз, а при тривалому лікуванні - аж до атрофії кори надниркових залоз, а також гіпертонія, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія та інші. Системне лікування гормональними препаратами триває довго, позитивний результат досягається більше, ніж за рік -півтора. При ранньому припиненні лікування часті рецидиви процесу. Також відомий спосіб лікування підскладкової гемангіоми у дітей першого року життя (патент RU 2194545 С2; МПК 7 A61N5/067; опубл. 20.12.2002), що включає вапоризацію хірургічним СО2-лазером, яку проводять при потужності 3-5 Вт і експозиції 0,1-0,2 з, з наступної інтубацією трахеї на 3-5 діб і введенням преднізолону в дозі 4-6 мг/кг ваги що 5 дня на період інтубації з наступним переходом після екстубації на введення преднізолону через день у дозі 5-6 мг/кг ваги протягом 28-32 днів. У наведеному способі застосовано хірургічний лазер. Мова йде про обструкцію повітряноносних (дихальних) шляхів і перешкоджання самостійному подиху через наявність гемангіоми в підскладчастому просторі (гортань). її руйнують за допомогою описаного хірургічного лазера. Протягом 28-32 днів відбувається загоєння рани вторинним натягом (з формуванням рубця, який не видний зовні й не заважає подиху). Однак використання відомого способу для видалення зовнішніх гемангіом викликає досить грубу коагуляцію тканин (як гемангіоми, так і покривних тканин) з формуванням рубцевих змін надалі. З усіх згаданих вище аналогів видно, що відомі способи можуть контролювати еволюцію гемангіоми в деяких випадках, але зв'язані з чисельними небажаними побічними ефектами. В основу корисної моделі поставлена задача знайти новий препарат для лікування гемангіом у дітей, використання якого за новим призначенням дозволило б підвищити ефективність терапії шляхом скорочення небажаних побічних ефектів терапії до мінімуму та розширити межу його переважної придатності. Поставлена задача вирішується застосуванням пропранололу, вперше, як препарату для лікування гемангіом у дітей. Пропранолол (Propranolol) є широко відомим препаратом, що використовується в усьому світі протягом 40 років для лікування як дорослих пацієнтів, так і дітей. Пропранолол є неселективним (невибіркової дії) бета-адреноблокатором, який діє як на рецептори серця (  1-), так і на рецептори бронхів (  2-). Зменшує силу та частоту серцевих скорочень, скоротливу здатність міокарда і величину серцевого викиду, поліпшує коронарний кровообіг. Потреба серцевого м'яза в кисні знижується, сповільнюється атріовентрикулярна і шлуночкова провідність, знижується артеріальний тиск. Тонус бронхів у зв'язку з блокадою бета-2адренорецепторів підвищується. Препарат посилює спонтанні і викликані скорочення матки. Зменшує агрегацію тромбоцитів, має помірну седативну дію. Раніш пропранолол використовували для лікування ішемічної хвороби серця, порушень серцевого ритму (різних форм тахіаритмій), а також деяких форм гіпертонічної хвороби. При ішемічній хворобі серця пропранолол зменшує частоту нападів стенокардії, збільшує переносимість фізичного навантаження, зменшує потребу у нітрогліцерині. Як антиаритмічний засіб пропранолол застосовують при синусовій і пароксизмальній тахікардії, екстрасистолії, мерехтінні і тріпотінні передсердь. Препарат не викликає ортостатичної гіпотензії (падіння артеріального тиску при переході з горизонтального у вертикальне положення). Застосовується для дітей з тетрадою Фалло для усунення та профілактики нападів ціанозу, покращує стан хворих з гіпертрофічною і дилатаційною формами кардіоміопатії. Рекомен 61635 6 дується також застосування пропранололу при симпатоадреналовій кризі у хворих з діенцефальним синдромом, а також для профілактики нападів мігрені. Пропранолол потенціює дію тиреостатичних препаратів і може застосовуватися для лікування серцево-судинних і нейропсихічних порушень у хворих на дифузний токсичний зоб. В Україні пропранолол виробляється під назвою Анапрілін®. Анапрілін швидко всмоктується при прийомі всередину і відносно швидко виводиться з організму. Пік концентрації в плазмі спостерігається через 1-1,5 години після прийому. Період напіввиведення - 2-4 години. Застосування пропранололу для лікування дітей, у тому числі віком до 1 року, з захворюваннями серцево-судинної системи регламентовано Наказом МОЗ України від 19.07.2005 № 362 Про затвердження Протоколів діагностики та лікування кардіоревматологічних хвороб у дітей. Таким чином, використання пропранололу можна визнати відомим, оскільки його характеристики відповідають вищевказаним джерелам і виключають наявність «нерозкритих ознак». Нове призначення пропранололу і можливість перетворення «технічного результату» реалізуються за рахунок того, що пропранолол є неселективним блокатором  -адренорецепторів, а адренергічні системи є основним регулятором серцевої і судинної функцій. Капілярні ендотеліальні клітини містять  2-адренорецептори, яки через модулювання вивільнення оксиду азоту визивають ендотелій - залежну вазодилятацію. Підтверджено наявність  2-адренорецепторів на ендотеліальних клітинах гемангіом. Стан їх на різних етапах розвитку гемангіом та в контрольних тканинах різний. Крім того,  -адренорецептори належать до сімейства G-протеін -зв'язаних рецепторів, і коли вони приводяться в дію адренергічними катехоламінами, вони можуть сприяти розвитку низки (серії) внутрішньоклітинних сигнальних шляхів. Стимуляція  -адренорецепторів може індукувати модифікації сигнальних трансдукційних шляхів ангіогенних факторів, таких як VEGF або bFGF. Було виявлено, що підвищення рівня циклічного аденозінмонофосфата (ц-АМФ) інгібує VEGF - і bFGF - індуковану проліферацію клітин ендотелію. Фармакологічне або рецептор-опосередковане  адренергічними рецепторами підвищення рівня цАМФ блокує мітоген - індукуючу активність протеінкіназної системи клітин (блокує спроможність протеінкіназної системи клітин стимулювати мітотичну активність - проліферацію). Крім того, на ендотеліальних клітинах гемангіом експресується гіпоксією-індукований фактор 1, та в умовах гіпоксії активується гіпоксієюіндукований фактор 2, та в подальшому виявляється суперекспресія VEGF в ендотеліальних клітинах гемангіом. Дослідження застосування адреноблокаторів для лікування серцевої гіпертрофії показали, що карведилол нормалізував як рівень білкового компоненту, так і мРНК щодо гіпо 7 ксією- індукованого фактору 1 і VEGF. Таким чином, блокування  -адренорецепторів може викликати апоптоз культивованих ендотеліальних капілярних клітин. Позитивний результат лікування складних гемангіом у дітей при використанні пропранололу з поступовим збільшенням дози препарату та поступовою його відміною, а саме - зменшення розмірів, щільності та інтенсивності забарвлення з регресією 95-100% первинного об'єму без будь-яких суттєвих змін загального стану здоров'я пацієнтів досягається за рахунок блокування препаратом  адренорецепторів, які знаходяться на ендотеліальних клітинах гемангіом. Блокування адренорецепторів перешкоджає вазодилятації судин (приводячи до вазокострікції), активації ангіогенних факторів (VEGF або bFGF), VEGF - і bFGF - індукованій проліферації клітин ендотелію; викликає апоптоз ендотеліальних клітин. Тобто, застосування пропранололу за новим призначенням повністю виключає необхідність використання системної терапії кортикостероїдами, інтерферонами або вінкристином, які мають серйозні побічні ефекти, що суттєво погіршують якість життя пацієнта та мають обмежений позитивний ефект (30-60%). Додатковою перевагою методики поступового збільшення дози (з меншої початкової дози та повільнішім нарощуванням її дрібнішими порціями до розрахункової терапевтичної у порівнянні із 1 аналогами) та поступової відміни препарату (на /4 дози на тиждень, чого не пропонують інші автори) є підвищення рівня безпеки при застосуванні препарату при мінімальному (3-4 доби) терміну перебування в стаціонарі, що обумовлює економічний ефект (витрати на лікування). На відміну від оперативного лікування, метод виключає необхідність застосування загального знеболювання (виключення ризиків загальної анестезії та здешевлення лікування); виключає болісні відчуття та формування рубців (підвищення якості життя, естетичний ефект, ступень задоволення батьків та пацієнта). Виключаються затрати на комплексне обслуговування операційної зали, операційної бригади, матеріально-технічне забезпечення оперативного втручання, а також післяопераційного періоду. До того ж застосування оперативного лікування при складних гемангіомах є обмеженим (при окремих локалізаціях не можливе взагалі, в окремих ситуаціях можливе лише часткове видалення пухлини при подальшому зростанні залишкових фрагментів). Застосування методів поверхневого локального впливу (лазерної, кріо-, радіохвильової та інших видів коагуляції) є обмеженим глибиною розповсюдження гемангіоми. Для пояснення суті корисної моделі нижче наведено приклади конкретної реалізації застосування пропранололу як препарату для лікування гемангіом у дітей. Приклади ілюструються фотознімками, на яких відображено етапи лікування. Фотознімки, що пояснюють корисну модель, а також нижченаведені приклади конкретного виконання застосування пропранололу ніяким чином 61635 8 не обмежують обсяг домагань, а тільки пояснюють суть корисної моделі. Для досягнення очікуваного результату відповідно корисної моделі дотримуються наступного порядку лікування. У 1-й день лікування доза пропранололу становить 0,5 мг/кг маси тіла дитини, розподілені на 3 рівні порції, в 2-й день - 1 мг/кг маси тіла дитини на добу в 3 прийоми. З 3-го дня лікування доза препарату становить 2 мг/кг маси тіла дитини на добу, розподілені на 3 рівні порції. Пропранолол випускається у формі пігулок по 10 мг та 40мг. Для того, щоб дитина отримувала препарат у необхідній дозі, він фасується ручним способом у вигляді порошку в суміші з глюкозою в необхідній дозі. Корекція дози препарату проводиться відповідно до зміни маси тіла дитини (контроль маси тіла дитини 1 раз на місяць в ОДКЛ). Загальна тривалість лікування становить 6 місяців або більше (визначається клінічним результатом). Відміна препарату здійснюється поступово 1 - на /4 дози 1 раз на тиждень. Застосування властивостей пропранололу за новим призначенням було апробоване на базі поліклініки та хірургічного відділення на 40 ліжок з ліжками для онкологічних хворих комунального закладу «Дніпропетровська обласна дитяча клінічна лікарня» в період з 1 квітня по 1 грудня 2010р. серед 16 хворих зі 100% підтвердженням ефекту припинення зростання гемангіом з подальшим зменшенням їх розмірів, щільності та ступеню забарвлення. Найбільш виражений ефект виявлений у перші два місяці лікування з подальшім уповільненням його прояви. Приклад 1. Дівчинка у віці 3 міс. Діагноз: гемангіома верхньої повіки правого ока (Фіг. 1). Гемангіома перешкоджала повному відкриттю правої очної щілини, створюючи таким чином загрозу амбліопії правого ока. Батькам дитини було запропоноване та розпочато лікування за допомогою бета-блокатору пропранололу згідно розробленій схемі. Перші ознаки зменшення об'єму та напруження гемангіоми з'явилися вже на другий день лікування. Доза препарату була доведена з 0,5 мг/кг маси тіла/доб. до 2мг/кг маси тіла/доб. з розподіленням добової дози на три порції. Поступово зменшувався об'єм, щільність та інтенсивність забарвлення гемангіоми - вона світлішала, з'явилася нерівномірність забарвлення. Явні ознаки позитивного впливу на гемангіому дуже помітні через 1 місяць лікування (Фіг. 2). Через 6 місяців лікування має місто більш рожеве за звичайну шкіру забарвлення правої верхньої повіки, яке співпадає за контуром із формою гемангіоми, що була (Фіг. 3). Обстеження, яке проводилося регулярно під час проведення лікування, не виявило будь-яких порушень в стані здоров'я дитини. Відміна препарату розпочалася через 7 місяців від початку лікування, здійснювалася поступово за викладеною схемою та не спричинила ніяких патологічних змін та не супроводжувалася рецидивом гемангіоми. Приклад 2. Дівчинка у віці 1 місяця з наявністю множинних гемангіом: сідничної ділянки справа (Фіг. 4), за 9 правою вушною раковиною (Фіг. 5), та на тулубі (Фіг. 6). Зважаючи на наявність множинних гемангіом, батькам дитини було запропоноване лікування за допомогою бета-блокатору пропранололу. Проведене ультразвукове дослідження найбільшої гемангіоми з вимірюванням розмірів гемангіоми та інтенсивності кровотоку. Лікування розпочато у віці 1,5 місяців згідно розробленій схемі. Зменшення розмірів та інтенсивності забарвлення гемангіом вдвічі з відповідними змінами, виявленими при проведенні ультразвукового дослідження, мало місце через 3 місяці лікування. На Фіг.7, 8, 9 зображено стан гемангіом через 5 місяців лікування. Будь-яких небажаних подій, зв'язаних із вживанням пропранололу в дитини немає. В інших 14 випадках мали місце аналогічні позитивні зміни без загрозливих побічних явищ. 61635 10 Приклади клінічного використання інформують про те, що препарат пропранолол в дозі 2 мг/кг маси тіла дитини на добу, розподілені на 3 рівні порції, має спроможність призупиняти зростання та/або викликати регресування гемангіом у дітей в 100% випадків зі зменшенням розмірів, щільності та інтенсивності забарвлення їх на 95-100% первинного об'єму без будь-яких суттєвих змін загального стану здоров'я пацієнтів. Тож, застосування пропранололу для лікування дітей з гемангіомами, складними та загрозливими з точки зору порушення формування структури та функції органів та систем, особливо життєво важливих, а також спотворюючими, є найбільш ефективним на теперішній час у порівнянні із існуючими способами лікування. 11 61635 12 13 Комп’ютерна верстка М. Мацело 61635 Підписне 14 Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601