Гідрогелева композиція на основі кополімерів хітозану, полівінілового спирту та декстрану для лікування ран

Реферат: Гідрогелева композиція для лікування ран у вигляді плівки на основі кополімерів хітозану, полівінілового спирту та декстрану містить хітозан у вигляді солі органічної кислоти, вибраної з оцтової або молочної кислоти, додатково включає полівініловий спирт та декстран. UA 70903 U (54) ГІДРОГЕЛЕВА КОМПОЗИЦІЯ НА ОСНОВІ КОПОЛІМЕРІВ ХІТОЗАНУ, ПОЛІВІНІЛОВОГО СПИРТУ ТА ДЕКСТРАНУ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РАН UA 70903 U UA 70903 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Корисна модель належить до області охорони здоров'я і стосується хірургічних матеріалів, що використовуються в медицині як пов'язки для лікування ран, і способів їх отримання. Корисна модель може використовуватись в хірургії для лікування інфікованих, гнійних ран з різним ступенем ексудації і площею враженої поверхні. В останні десятиріччя в практичній медицині для лікування ран замість традиційних ватномарлевих пов'язок використовують плівкові пов'язки на основі синтетичних або натуральних полімерів, які містять лікарські речовини. В даний час широко відомі методи лікування ураження шкіри, таких як опіки, рани різної етіології, шляхом нанесення препаратів полімерних гелів як засобів управління раневим процесом, що володіють терапевтичним ефектом [1-4]. Оскільки такі препарати призначені для контакту з кров'ю, тканинами, шкірою, вони не повинні викликати токсичної, пірогенної, гемолітичної дії, а також виділяти мігруючі допоміжні хімічні речовини (молекули мономеру, зшиваючого агента, розчинника, ініціатора тощо), вони повинні достатньо швидко біодеградувати або виводитись з організму, не створюючи при цьому токсичних продуктів. Вищепереліченим вимогам відповідають такі природні та синтетичні полімери, як хітозан та полівініловий спирт. Увага до хітозанових гідрогелів постійно зростає завдяки його винятковим якостям - високій біосумісності, повній та поступовій біодеградації за умов вживлення в організм людини [5-8]. Крім того, хітозан та продукти його біодеструкції позитивно впливають на перебіг раневого процесу внаслідок своєї гемокоагуляційної, бактеріостатичної дії, а також значним локальним та загальним імуностимулюючим ефектам [8, 9]. В свою чергу, полівініловий спирт (ПВС) відомий як один з найширше вживаних в медицині синтетичних полімерів завдяки нетоксичності і антигенності, а наявність в його макромолекулі гідроксильних груп, як і в разі целюлози, створює передумови для утворення ковалентних і водневих зв'язків, а також комплексів з компонентами біологічної системи. Такі біосумісні матеріали можуть бути використані у складі полімерних гідрогелів з плівкоутворюючими властивостями з метою надання їм атравматичності, антимікробних та лікувальних властивостей [10-12]. У зв'язку з цим, створення гідрогелів, які містили би фрагменти хітозану та полівінілового спирту для використання їх у медичних цілях, а саме, в перев'язувальних матеріалах для лікування інфікованих, гнійних ран з різним ступенем ексудації і площею враженої поверхні, є актуальним питанням. Відома біологічна композиція для лікування ран "Коллахит", що містить хітозан, глутаровий альдегід і антисептичні препарати, - синтетичні або рослинного походження, яка може бути виконана у формі плівки, є біодеградованим засобом для лікування ран у стадії епітелізації (Патент RU РФ 2108114С2, "БИОЛОГИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАН "КОЛЛАХИТ"" МПК-7 (1998): A61L 15/28). Композицію отримують шляхом полімеризації складу, що містить, мас. %: колаген зшитий 0,1 - 10 хітозан 5 - 50 глутаровий альдегід 0,2 - 2 додаткове до 100. Недоліками, що перешкоджають досягненню вказаних результатів є: - висока адгезія до ранової поверхні; - обмеженість можливості використання плівкового варіанту лише на стадії епітелізації рани; - необхідність додаткової обробки рани розчинами антисептиків; - необхідність частих перев'язок - через 1-2 діб; - фрагментованість пов'язки в результаті її лізису при збільшенні терміну експозиції пов'язки на рані до 2-4 діб; - труднощі при проведенні перев'язок пов'язані з прилипанням пов'язок до рани. Найбільш близьким за технічною суттю до заявленої корисної моделі є препарат гелю [Патент RU РФ № 2219954С2 "Повязка ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАН" МПК-7 (2003): A61L 15/28], один з пропонованих варіантів якого містить хітозан і виконаний у формі еластичної перфорованої плівки. Препарат отримують шляхом полімеризації складу, що містить, мас. %: ПВС 60 - 95,0 глутаровий альдегід 0,1 - 2,0 хітозан 1,0 - 6,0 біологічно активну добавку 0,5 - 30,0 органічну кислоту 0,5 - 4,0. 1 UA 70903 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Але пропонований гелевий препарат має недоліки, що перешкоджають досягненню необхідних властивостей для лікування інфікованих, гнійних ран: - багатошаровість і, як наслідок, неможливість повного моделювання ранової поверхні; - непрозорість пов'язки; - висока адсорбуюча здатність плівки (500-1500 %); - некероване видалення раневого відокремлюваного сорбуючим шаром пов'язки, що призводить до частої зміни пов'язок; - низька міцність пов'язки у вологому стані з можливістю порушення цілісності пов'язки, що створює вірогідність викиду раневого відокремлюваного з пов'язки в ранову зону. - біодеградація плівки в раневому середовищі, що утрудняє очищення рани, оскільки адсорбоване плівкою ранове відокремлюване і продукти біодеградації залишаються в рані; - фрагментованість пов'язки в результаті її лізису при збільшенні терміну експозиції пов'язки на рані до 2-4 діб; - повне вилучення плівки можливе лише при використанні на відносно сухих ранах. Відмітимо, що відсутність у складі пов'язки пластифікатора і наявність хітозану з часом призводить до помітної втрати пластичності, знижує можливості моделювання ранової поверхні, скорочує строки збереження вихідних фізико-механічних властивостей. Також, присутність хітозану у складі пов'язки лімітує кількість модифікатора - зшиваючого реагенту глутарового альдегіду, який регулює міцність у вологому середовищі. Це технічне рішення вибрано нами як найближчий аналог. В основу корисної моделі поставлено задачу створення ефективного гелевого матеріалу для лікування ран будь-якої етіології, у тому числі опікових, на різних стадіях загоєння, створення умов для неускладненого перебігу раневого процесу і своєчасної епітелізації рани і володіє наступними перевагами: - атравматичність; - пролонгований лікувальний ефект завдяки десорбції з плівки біологічно активних речовин; - прозорість; - невисока адсорбуюча здатність (не більше 200 %); - мембранний ефект - обмежена паропроникність; - пластичність, що забезпечує повне моделювання з рановою поверхнею; - висока міцність у вологому стані; - своєчасне видалення раневого відокремлюваного; - рівномірна лікувальна дія на рану за всією її площею; - експозиція плівки на рані протягом терміну - до 3 діб; - формостійкість плівки. Поставлена задача вирішується тим, що, так само як найближчий аналог, пов'язка для лікування ран є плівкою на основі хітозану, що включає, на відміну від найближчого аналога, як йодофорний реагент діальдегід карбоксиметилцелюлози (КМЦ), який отримується окисленням Na-КМЦ перйодатом натрію з концентрацією 0,5М і рН 4,5, що також забезпечує антисептичні властивості за рахунок особливостей комплексів йоду з високополімерами: більш широкий антимікробний спектр дії у порівнянні з антибіотиками і сульфаніламідами, повна відсутність стійких до йодполімерних комплексів штамів мікроорганізмів, відсутність припікаючої, подразнюючої і токсичної дії як на окремі тканини і органи, так і на організм людини в цілому [14]. Як біологічно активна добавка в складі композиту хітозану використовується полісахарид декстран, який стимулює регенерацію тканин при загоєнні раневих поверхонь і заліковує рани краще, ніж гель з хітозану або лише полісахариду [13]. Особливість гелевої пов'язки, що заявляється, полягає в тому, що вона містить хітозан у вигляді солі органічної кислоти, додатково включає полівініловий спирт, при співвідношенні компонентів, мас. %: полівініловий спирт 80,0 - 95,0 хітозан 1,0 - 8,0 декстрану сульфат 0,2 - 0,35 йодофор - діальдегід КМЦ 0,5 - 2,0 пластифікатор 1-2 органічна кислота 2 - 3,5. Корисну модель здійснюють таким чином. Використовували хітозан з мірою деацетилювання 87-92 %, молекулярною масою (ММ) - 75 кДа. Як розчинник хітозану використовували органічну кислоту - оцтову або молочну, що дозволяє забезпечити отримуваному гелю додатковий лікувальний ефект. 2 UA 70903 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 В основу розроблених полімерних гідрогелів поставлено полівініловий спирт з вмістом ацетильних груп 0,05-2 %, MM 120 кДа, з відомими плівкоутворюючими властивостями, який в композиції з хітозаном в результаті зшивання за допомогою діальдегіду КМЦ, 20 kДа утворює структуру, в якій іммобілізовані інші біологічно активні компоненти. Використання полівінілового спирту як плівкоутворюючого полімеру дозволило досягти декількох технічних ефектів: - пластичності, що забезпечує необхідне моделювання ранової поверхні; - високої міцності; - формостійкості; - прозорості, яка робить можливим візуальний контроль за перебігом ранового процесу без видалення пов'язки; - можливості збереження оптимального вологого середовища для процесу загоєння рани. Фізико-механічні і спеціальні властивості - медико-біологічні - визначаються молекулярномасовими характеристиками полімерів і вмістом ацетильних груп. Так, використання ПВС із вмістом ацетильних груп 0,05-2,0 % і молекулярною масою від 60,0 до 200,0 кДа дозволяє регулювати міцність, пластичність, адсорбуючу здатність, паропроникність отримуваних гелевих плівок. Інший вміст ацетильних груп в ПВС - більше 2 % і меншою молекулярною масою менше 60 кДа не дозволяв досягнути вказаних властивостей. Молекулярна маса використаного ПВС складала 120 кДа, вміст ацетильних груп 0,05-2,0 %. Використання ПВС з вказаною молекулярною масою дозволило розширити кількісний інтервал присутності пластифікатора і зшиваючого реагента- діальдегіду КМЦ. Пластифікатор забезпечував пластичність гелевої плівки у повітряно-сухому і вологому стані впродовж зберігання. Як пластифікатор використовували гліцерин або пропіленгліколь. Використання як зшиваючого реагенту діальдегіду КМЦ дозволило знизити адсорбуючу здатність плівки до 200 % і забезпечити мембранний ефект - обмежену паропроникність на рівні 4,85-5,9 мг/см2 за годину. Для додаткового впливу на структуру гелевої пов'язки (надмолекулярну і морфологічну) і її фізико-механічні і біологічні властивості вводились допоміжні речовини полімерного типу полісахариди. Допоміжні речовини забезпечили формування системи взаємопроникних пор і мембранним рівнем паропроникності. Як біологічно активна добавка в складі композиту хітозану використовувався полісахарид декстрану сульфат [13], який стимулює регенерацію тканин при загоєнні ранових поверхонь і заліковує рани краще, ніж гель з хітозану або лише полісахариду. Завдяки цьому скорочуються терміни очищення і загоєння гнійних ран. Використаний йодофор [14] - один з найбільш активних антимікробних засобів, що надають швидку бактерицидну дію на грампозитивні і грамнегативні бактерії і позитивну імуномодулюючу дію, що проявляється на рівні взаємодій клітин-ефекторів захисних реакцій з патогенами у вогнищах інфекційного процесу, так і у в системній стимуляції реакцій імунітету на рівні цілісного організму. Лікувальний ефект (протизапальний, некролітичний, що загоює і ін.) при іммобілізації біологічно активних речовин в структуру заявленої композиції забезпечує пролонгацію десорбції лікувальних компонентів в ранове середовище. Випробування на лабораторних тваринах показали, що пов'язки для лікування ран не мають токсичності, не мають місцево подразнючої дії, зберігають цілісність і формостійкість при експозиції на ранах і маніпуляціях під час перев'язок, забезпечують ефективний захист ранових поверхонь від зовнішніх впливів і скорочують терміни заживлення. Використання в медичній практиці заявленої корисної моделі дозволяє здійснювати лікування інфікованих, гнійних ран з різним ступенем ексудації і площею враженої поверхні, на різних стадіях загоєння з можливістю надавати необхідні лікувальні дії залежно від стадії загоєння і об'єктивного стану рани і володіють значними перевагами в порівнянні з відомими композиціями того ж призначення. Приклади виконання різних типів гелевих пов'язок наведені в таблиці 1. 3 UA 70903 U Таблиця 1 Склад і властивості отриманих гелевих матеріалів Адсорбуюча здатність, % Приклад Склад гелевої плівки (мас. %) 1 2 3 5 10 15 20 25 30 35 полівініловий спирт - 80,0 хітозан - 8 декстрану сульфат - 0,2 діальдегід КМЦ - 0,5 гліцерин - 1,0 оцтова кислота - 2,0 полівініловий спирт - 90,0 хітозан - 5,0 декстрану сульфат - 0,25 діальдегід КМЦ - 1,5 гліцерин - 2 молочна кислота - 2,0 полівініловий спирт - 95,0 хітозан - 2,0 декстрану сульфат - 0,35 діальдегід КМЦ - 2,0 гліцерин-2 молочна кислота - 2,0 Мембранний Формостійкість ефект - і цілісність паропроникність % 2 250,0 3,7 мг/см х год. 210,0 4,85 мг/см х год. 200,0 5,9 мг/см х год. 2 2 12,0 10,0 8,0 Як видно з даних, наведених у таблиці, заявлений перев'язувальний гелевий матеріал за рахунок складу має наступні властивості: - абсорбує рановий ексудат і бактерійні токсини; - перешкоджає дегідратації рани в результаті випару води з її поверхні; - забезпечує оптимальне для загоєння вологе середовище в рані; - проникний для газів, чим забезпечує газообмін рани; - прозорий, завдяки чому візуальний контроль за рановим процесом можливий без зняття пов'язки; - не має зайвого прилипання до рани і здорової шкіри, що дозволяє безболісно міняти або видаляти пов'язку у разі необхідності; - не руйнується на поверхні рани; - не викликає алергічних реакцій; - сумісний з іншими перев'язувальними засобами. ДЖЕРЕЛА ІНФОРМАЦІЇ:. 1. Rohindra D.R., Nand A.V., Khurma J.R. Swelling properties of chitosan hydrogels // Int. J. Biol. Macromol. - 2003. - Vol. 10. - P. 153-157. 2. Mincheva R., Manolova N., Sabov R., Kjurchiev G., Rashkov I. Hydrogels from chitosan crosslinked with poly(ethylene glicol) diacid as bone regeneration materials // e-Polymers. – 2004 - № 058. - P. 1-11. 3. Лопатин В.В., Аскадский А.А. Полиакриламидные гидрогели в медицине. - М.: Науч. мир, 2004. - 264 с. 4. Shantha KL, Harding DR. Preparation and in-vitro evaluation of poly [N-vinyl-2-pyrrolidonepolyethylene glycol diacrylate]-chitosan interpolymeric pH-responsive hydrogels for oral drug delivery // Int J Pharm.-2000. Oct 10. - Vol. 207. № 1-2. - P. 65-70., 6 5. Khor E, Lim L. Implantable applications of chitin and chitosan. Biomaterials. 2003; 24: 2339 2349. 6. Mi F, Tan Y, Liang H, Sung H. In vivo biocompatibility and degradability of a novel injectablechitosan-based implant. Biomaterials. 2002; 23:181-191. 7. Alex H. Greene BS, Joel D. Bumgardner, Yunzhi Yang, Jon Moseley, Warren O. Haggard. Chitosan-coated Stainless Steel Screws for Fixation in Contaminated Fractures. Clin Orthop Relat Res 2008; 466: 1699-1704. 8. Chiou S, Wu W, Huang Y, Chung T. Effects of the characteristics of chitosan on controlling drug release of chitosan coated PLLA microspheres. J Microencapsul. 2001; 18: 613-625. 4 UA 70903 U 5 10 9. Cho YW, Cho YN, Chung S, Yoo G, Kо S. Water-soluble chitin as a wound-healing accelerator. Biomaterials. 1999; 20: 2139-2145. 10. Yoshiharu Okamoto, Midori Watanabe, Katsuyuki Miyatake, Minoru Morimoto, Yoshihiro Shigemasa and Saburo Minami. Effects of chitin/chitosan and their oligomers/monomers on migrations of fibroblasts and vascular endothelium. Biomaterials. (2008); 23: 1975-1979. 11. Scott P. Noel MS, Harry Courtney PhD, Joel D. Bumgardner PhD, Warren O. Haggard PhD Chitosan Films. A Potential Local Drug Delivery System for Antibiotics. Clin Orthop Relat Res (2008) 466: 1377-1382. 12. Patent IPC8 Class AA61K970FI: Method for production of chitosan - based films with enhanced cell adhering capacity, resulting product and applications. 13. Х-А. Ханссон, Г. Йоханссен-Руден, Олле Лар, Антиадгезионный агент // Патент РФ № RU2155592. 2000. 14. Блатун Л.А., Современные йодофоры - эффективные препараты для профилактики и лечения инфекционных осложнений // Хирургия, - 2005. - 7, № 1. - С. 32-54 15 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 20 25 Гідрогелева композиція для лікування ран у вигляді плівки на основі кополімерів хітозану, полівінілового спирту та декстрану, яка відрізняється тим, що містить хітозан у вигляді солі органічної кислоти, вибраної з оцтової або молочної кислоти, додатково включає полівініловий спирт та декстрин, при співвідношенні компонентів, мас. %: полівініловий спирт - 80,0-95,0 хітозан - 1,0-8,0 декстрану сульфат - 0,2-0,35 йодофор-діальдегід КМЦ - 0,5-2,0 пластифікатор гліцерин або пропіленгліколь - 1,0-2,0 органічна кислота - 2,0. Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5