Фармацевтична композиція для лікування станів, пов’язаних з віковим гіпогонадизмом чоловіків

Реферат: Фармацевтична композиція для лікування станів, пов'язаних з віковим гіпогонадизмом чоловіків. Ядро таблетки містить: летрозол, лактози моногідрат, крохмаль, мікрокристалічну целюлозу, гіпромелозу, кросповідон, магнію стеарат, а покриття таблетки-ядра містить гіпромелозу, мікрокристалічну целюлозу, титану діоксид та рибофлавін. UA 71826 U (12) UA 71826 U UA 71826 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до фармацевтичної промисловості і може бути використана для лікування станів пов'язаних з віковим гіпогонадизмом чоловіків. В похилому віці у чоловіків знижується рівень тестостерону та підвищується рівень естрогену. При такій зміні гормонального балансу виникають: зниження лібідо, еректильна дисфункція, збільшення жирової та зменшення м'язової маси. Нині гіпогонадизм є найбільш поширеною гормональною недостатністю у чоловіків, що уражає 5 чоловік на кожну тисячу. Підраховано, що тільки п'ять відсотків з обстежених від чотирьох до п'яти мільйонів чоловіків різного віку, уражених гіпогонадизмом, одержують терапію, що забезпечує адекватну заміну невистачаючого тестостерону. Способи лікування методом ін'єкцій ефіру тестостерону мають цілий ряд недоліків. Пацієнти, які одержують лікування, що включає ін'єкції, часто скаржаться на те, що механізм ін'єкції дуже болісний і викликає місцеву реакцію шкіри. Крім того, лікування, що передбачає введення мікрокапсул тестостерону, потребує проведення двох одночасних внутрішньом’язових упорскувань досить великих обсягів, що може становити складність у виконанні через високу густину розчину і тенденції до закупорення голки. Деякі чоловіки вважають спосіб лікування з використанням ін'єкції тестостерону незручним для себе, оскільки він пов'язаний з відвідуванням лікаря кожних два-три тижні. В однаковій мірі негативним є той факт, що лікування, засноване на заповненні відсутнього тестостерону за допомогою упорскування його в організм людини, викликає формування небажаного фармакокінетичного профілю. Даний профіль, в основному, демонструє суперфізіологічну концентрацію тестостерону протягом перших 24-48 годин, після чого настає поступовий спад - часто до фізіологічних рівнів нижче норми - протягом наступних декількох тижнів. Відома також фармацевтична композиція у вигляді гелю, що містить активний фармацевтичний інгредієнт, речовину, що підсилює проникну здатність активного інгредієнта, загущувач, спирт С1-С4 та воду, причому, як активний фармацевтичний інгредієнт вона містить тестостерон, як речовину, що підсилює проникну здатність активного інгредієнта, вона містить ізопропілміристат, як спирт С1-С4 - етанол, як загущувач - поліакрилову кислоту у такому співвідношенні компонентів, мас. %: тестостерон 0,1-10; поліакрилова кислота 0,1-5; ізопропілміристат 0,1-5; етанол 30-98; вода - решта. Гель наноситься на шкіру (патент України № 76958 від 29.08.2001 р.) Недоліками використання даного фармпрепарату є подразнення на шкірі і незручність у користуванні. Дослідним шляхом встановлено, що препарат з діючою речовиною летрозол, який використовується для лікування раку молочної залози (патент України на винахід № 83484 від 01.03.2004), може бути використаний для лікування гіпогонадизму чоловіків. Летрозол є інгібітором такого ферменту, як ароматаза. В організмі ароматаза сприяє перетворенню тестостерону на естроген. Летрозол пригнічує ароматазу і таким чином зберігає тестостерон від перетворення на естроген. Окрім того, летрозол стимулює вироблення гіпофізом лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів, які підвищують продукцію тестостерону організмом. Технічна задача - розробка препарату для лікування станів пов'язаних з віковим гіпогонадизмом для перорального прийому. Поставлена технічна задача вирішується тим, що таблетка містить летрозолу від 0,5 до 2 мг, що складає від 0,5 до 2 % від середньої маси таблетки. Як наповнювач в кількості 75-95 % використовуються комбінації різних загальноприйнятих допоміжних речовин (суміш лактози моногідрату та крохмалю кукурудзяного, суміш лактози моногідрату та крохмалю картопляного, суміш лактози моногідрату та крохмалю прежелатинізованого та ін.). Як зв'язуюча речовина в кількості від 0,5 до 5 % можуть бути використані похідні целюлози низької в'язкості (метилцелюлоза, гіпромелоза). Як розпушуюча речовина з обмежено набухаючою дією, а також для покращення механічних властивостей таблеток може бути використана в кількості від 1 до 10 % мікрокристалічна целюлоза (МКЦ 101, МКЦ 102, МКЦ 250, МКЦ 500 та ін.). Як супердезінтегрант в кількості від 1 до 7 % можуть бути використані: натрію крохмаль гліколят, натрію кроскармелоза, кросповідон та ін. Як лубрикант використовують магнію стеарат, кальцію стеарат, стеаринову кислоту, тальк, який складає від 0,5 до 1,5 %. 1 UA 71826 U 5 10 15 20 Для отримання плівкової оболонки використовують сухі суміші (системи) для приготування розчину, в кількості від 3 до 7 % від середньої маси таблетки. Дані системи можуть бути представлені наступними речовинами (% від маси оболонки): як плівкоутворювач в кількості від 35 до 75 % використовують гідроксипропілметилцелюлози, метилцелюлози, полівініловий спирт; - як пластифікатор в кількості 5-30 % використовують різні марки поліетиленгліколю (3350, 4000, 6000 та ін.); - для поліпшення адгезії в кількості 5-15 % використовують мікрокристалічну целюлозу, лактози моногідрат та ін.; - як пігментатор, для сонцезахисних властивостей в кількості від 5 до 30 % використовують титану діоксид; - для досягнення необхідного кольору в кількості від 2 до 30 % використовують різні барвники (рибофлавін, заліза оксиди та ін.). Дана таблетка може виготовлятися двома загальновідомими методами: - методом прямого пресування, який складається з наступних стадій: зважування і просіювання сировини, змішування речовин, обпудрювання, пресування таблеток, нанесення плівкової оболонки, упаковка по 10 таблеток в блістери; - методом вологої грануляції, який складається із наступних стадій: зважування і просіювання сировини, змішування речовин, зволоження, обпудрювання, пресування таблеток, нанесення плівкової оболонки, упаковка по 10 таблеток в блістери. Далі наведені приклади складів препарату. Приклад 1 Склад на 1 таблетку: Найменування сировини летрозол лактози моногідрат крохмаль картопляний мікрокристалічна целюлоза 101 гіпромелоза (5) натрію крохмаль гліколят магнію стеарат маса таблетки-ядра гіпромелоза поліетиленгліколь титану діоксид заліза оксид жовтий всього На 1 таблетку, мг 1,0 77,0 15,0 2,0 1,5 2,5 1,0 100 1,2 0,6 0,75 0,45 103. 25 30 35 Летрозол, лактози моногідрат, крохмаль картопляний, мікрокристалічну целюлозу, натрію крохмаль гліколят, магнію стеарат зважують та просіюють. Готують розчин гіпромелози. Летрозол, лактози моногідрат, крохмаль картопляний, мікрокристалічну целюлозу перемішують та зволожують розчином гіпромелози. Сушать при 60 °C до остаточної вологості 3-5 %. Проводять сухе гранулювання та обпудрюють натрію крохмаль гліколятом та магнію стеаратом. Отриману таблетмасу пресують в таблетки круглої форми, двоопуклі. Готують розчин плівкоутворювача. На таблетки-ядра наносять розчин плівкового покриття. Упаковують по 10 таблеток в контурну чарункову упаковку з плівки полівінілхлоридної безбарвної і фольги алюмінієвої друкарської лакованої. Приклад 2 Склад на 1 таблетку 40 2 UA 71826 U Найменування сировини На 1 таблетку, мг летрозол 1,5 лактози моногідрат 73,5 крохмаль 17,0 кукурудзяний мікрокристалічна 3,0 целюлоза 102 гіпромелоза(15) 2,5 натрію кроскармелоза 1,5 магнію стеарат 1,0 маса таблетки-ядра 100 полівіловий спирт 3,35 титану діоксид 0,4 мікрокристалічна 0,25 целюлоза рибофлавін 1,0 всього 105. 5 10 15 Летрозол, лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, мікрокристалічну целюлозу, натрію кроскармелозу, магнію стеарат зважують та просіюють. Готують розчин гіпромелози. Летрозол, лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний перемішують та зволожують розчином гіпромелози. Сушать при 60 °C до остаточної вологості 3-5 %. Проводять сухе гранулювання та обпудрюють мікрокристалічною целюлозою, натрію кроскармелозою та магнію стеаратом. Отриману таблетмасу пресують в таблетки круглої форми, двоопуклі. Готують розчин плівкоутворювача. На таблетки-ядра наносять розчин плівкового покриття. Упаковують по 10 таблеток в контурну чарункову упаковку з плівки полівінілхлоридної безбарвної і фольги алюмінієвої друкарської лакованої. Приклад 3. Склад на 1 таблетку: Найменування сировини На 1 таблетку, мг летрозол 2,0 лактози моногідрат 76,0 крохмаль 12,0 кукурудзяний мікрокристалічна 5,0 целюлоза 101 гіпромелоза (15) 1,0 кросповідон 3,0 магнію стеарат 1,0 маса таблетки-ядра 100 гіпромелоза 4,5 поліетиленгліколь 0,6 6000 титану діоксид 0,6 заліза оксид жовтий 0,24 заліза оксид червоний 0,06 всього 106. 20 25 Летрозол, лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, мікрокристалічну целюлозу, кросповідон, магнію стеарат зважують та просіюють. Готують розчин гіпромелози. Летрозол, лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, мікрокристалічну целюлозу перемішують та зволожують розчином гіпромелози. Сушать при 60 °C до остаточної вологості 3-5 %. Проводять сухе гранулювання та обпудрюють кросповідоном та магнію стеаратом. Отриману таблетмасу пресують в таблетки круглої форми, двоопуклі. 3 UA 71826 U 5 Готують розчин плівкоутворювача. На таблетки-ядра наносять розчин плівкового покриття. Упаковують по 10 таблеток в контурну чарункову упаковку з плівки полівінілхлоридної безбарвної і фольги алюмінієвої друкарської лакованої. Приклад 4. Склад на 1 таблетку: Найменування сировини На 1 таблетку, мг летрозол 2,0 лактози моногідрат 80 74,0 крохмаль 10,0 прежелатинізований мікрокристалічна 8,0 целюлоза 250 гіпромелоза (15) 1,5 кросповідон 3,5 магнію стеарат 1,0 маса таблетки-ядра 100 гіпромелоза 2,4 мікрокристалічна 0,4 целюлоза титану діоксид 0,32 рибофлавін 0,88 всього 104. 10 15 20 25 30 Летрозол, лактози моногідрат, крохмаль прежелатинізований, мікрокристалічну целюлозу, гіпромелозу, кросповідон, магнію стеарат зважують та просіюють. Летрозол змішують з крохмалем прежелатинізованим, додають лактози моногідрат, перемішують, додають гіпромелозу та мікрокристалічну целюлозу, перемішують. Обпудрюють кросповідоном та магнію стеаратом. Отриману таблетмасу пресують в таблетки круглої форми, двоопуклі. Готують розчин плівкоутворювача. На таблетки-ядра наносять розчин плівкового покриття. Упаковують по 10 таблеток в контурну чарункову упаковку з плівки полівінілхлоридної безбарвної і фольги алюмінієвої друкарської лакованої. Технічний результат - групою авторів розроблено фармацевтична композиція для лікування станів, пов'язаних з віковим гіпогонадизмом чоловіків, у зручній для вживання формі - таблетці. Промислове застосування - авторами виготовлено кілька пробних партій таблетки на базі виробничих потужностей ВАТ «ФАРМАК», підготовлена необхідна документація для промислового впровадження. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 1. Фармацевтична композиція для лікування станів, пов'язаних з віковим гіпогонадизмом чоловіків, яка відрізняється тим, що ядро таблетки містить летрозол, лактози моногідрат, крохмаль, мікрокристалічну целюлозу, гіпромелозу, кросповідон, магнію стеарат, при наступному співвідношенні компонентів в мг: летрозол 0,5-2,0 лактози моногідрат 80 65,0-77,0 крохмаль прежелатинізований 10,0-18,0 мікрокристалічна целюлоза 250 2,0-8,0 гіпромелоза (15) 1,0-1,5 кросповідон 2,5-3,5 магнію стеарат 1,0 маса таблетки-ядра 100, а покриття таблетки-ядра містить гіпромелозу, мікрокристалічну целюлозу, титану діоксид та рибофлавін, при наступному співвідношенні компонентів, мг на 1 таблетку: гіпромелоза 1,2-3,5 мікрокристалічна целюлоза 0,4-0,6 титану діоксид 0,24-0,32 4 UA 71826 U 5 10 15 20 25 рибофлавін 0,06-0,88 всього 102-106. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що як діюча речовина використовується летрозол в кількості від 0,5 до 2 % від середньої маси таблетки. 3. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що як наповнювач в кількості 7595 % використовуються комбінації різних загальноприйнятих допоміжних речовин (суміш лактози моногідрату та крохмалю кукурудзяного, суміш лактози моногідрату та крохмалю картопляного, суміш лактози моногідрату та крохмалю прежелатинізованого. 4. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що як зв'язуюча речовина в кількості від 0,5 до 5 % можуть бути використані похідні целюлози низької в'язкості (метилцелюлоза, гіпромелоза). 5. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що як розпушуюча речовина з обмежено набухаючою дією, а також для покращення механічних властивостей таблеток може бути використана в кількості від 1 до 10 % мікрокристалічна целюлоза (МКЦ 101, МКЦ 102, МКЦ 250, МКЦ 500 та ін.). 6. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що як супердезінтегрант в кількості від 1 до 7 % можуть бути використані натрію крохмаль гліколят, натрію кроскармелоза, кросповідон та ін. 7. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що як лубрикант використовують магнію стеарат, кальцію стеарат, стеаринову кислоту, тальк, який складає від 0,5 до 1,5 %. 8. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що для отримання плівкової оболонки використовують сухі суміші (системи) для приготування розчину плівкоутворювача, в кількості від 3 до 7 % від середньої маси таблетки, причому системи можуть бути представлені наступними речовинами (% від маси оболонки): в кількості від 35 до 75 % використовують гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу, полівініловий спирт; як пластифікатор в кількості 5-30 % використовують різні марки поліетиленгліколю (3350, 4000, 6000 та ін.); для поліпшення адгезії в кількості 5-15 % використовують мікрокристалічну целюлозу, лактози моногідрат та ін.; як пігментатор, для сонцезахисних властивостей в кількості від 5 до 30 % використовують титану діоксид; для досягнення необхідного кольору в кількості від 2 до 30 % використовують різні барвники (рибофлавін, заліза оксиди та ін.). Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5