Фармацевтична композиція, що містить сполуку модафінілу, та спосіб лікування
Номер патенту: 75094
Опубліковано: 15.03.2006
Автори: МакІнтайр Бредлі Т., Пейтел Піюш Р., Джейкобз Мартін Дж.
Формула / Реферат
1. Фармацевтична композиція, що містить сполуку модафінілу в неводному розчині, який включає поліол.
2. Композиція за п. 1, в якій сполука модафінілу являє собою модафініл.
3. Композиція за п. 1, в якій розчинність сполуки модафінілу складає від приблизно 5 до приблизно 100 мг/мл.
4. Композиція за п. 3, в якій розчинність сполуки модафінілу складає від приблизно 10 до приблизно 80 мг/мл.
5. Композиція за п. 1, в якій поліол являє собою гліцерин, пропіленгліколь або поліетиленгліколь.
6. Композиція за п. 5, в якій поліол являє собою поліетиленгліколь.
7. Композиція за п. 6, в якій молекулярна маса поліетиленгліколю складає від приблизно 300 до приблизно 2000 дальтон.
8. Композиція за п. 7, в якій молекулярна маса поліетиленгліколю складає від приблизно 300 до приблизно 1500 дальтон.
9. Композиція за п. 8, в якій поліетиленгліколь являє собою PEG-300, PEG-400 або PEG-1450.
10. Композиція за п. 9, в якій поліетиленгліколь являє собою PEG-400.
11. Композиція за п. 1, що додатково включає алкілариловий спирт.
12. Композиція за п. 11, в якій алкілариловий спирт являє собою бензиловий спирт.
13. Композиція за п. 11, в якій алкілариловий спирт складає від приблизно 1% до приблизно 50% (об./об.) композиції.
14. Композиція за п. 13, що включає поліетиленгліколь і алкілариловий спирт.
15. Композиція за п. 14, в якій поліетиленгліколь являє собою PEG-400, a алкілариловий спирт являє собою бензиловий спирт.
16. Композиція за п. 15, що містить 95:5 (об./об.) PEG-400 : бензилового спирту.
17. Композиція за п. 16, в якій сполука модафінілу присутня в концентрації, що складає від приблизно 1 до приблизно 100 мг/мл.
18. Композиція за п. 1, що містить одну або декілька стандартних доз сполуки модафінілу.
19. Композиція за п. 18, що містить одну стандартну дозу сполуки модафінілу.
20. Композиція за п. 19, в якій стандартна доза становить 200 мг.
21. Композиція за п. 19, в якій стандартна доза становить 100 мг.
22. Композиція за п. 1, придатна для перорального введення суб'єкту.
23. Композиція за п. 22, взята в капсулу.
24. Композиція за п. 23, в якій вказана капсула являє собою м'яку желатинову капсулу.
25. Композиція за п. 23, в якій вказана капсула являє собою тверду желатинову капсулу.
26. Композиція за п. 22, що являє собою сироп або еліксир.
27. Композиція за будь-яким з пп. 10, 15, 16, 17 або 18, в якій сполука модафінілу являє собою модафініл.
28. Композиція за будь-яким з пп. 10, 15, 16, 17 або 18, в якій сполука модафінілу являє собою лівообертальну форму модафінілу.
29. Спосіб лікування захворювання або розладу у суб'єкта, що включає введення терапевтично ефективної кількості неводної фармацевтичної композиції сполуки модафінілу в розчині, що включає поліол, потребуючому її суб'єкту, в якому композицію вводять для лікування сонливості, втоми, хвороби Паркінсона, церебральної ішемії, порушення мозкового кровообігу, апное під час сну, порушення прийому їжі, гіперактивності, викликаної дефіцитом уваги, когнітивної дисфункції або втоми, або для стимуляції неспання, апетиту або збільшення ваги.
30. Спосіб за п. 29, в якому після введення композиції суб'єкту рівень вмісту сполуки модафінілу в сироватці крові вказаного суб'єкта складає від приблизно 0,05 до приблизно 30 мкг/мл.
31. Спосіб за п. 30, в якому рівень вмісту сполуки модафінілу в сироватці крові складає від приблизно 1 до приблизно 20 мкг/мл.
32. Спосіб за п. 29, де сполука модафінілу являє собою модафініл.
33. Спосіб за п. 29, де сполука модафінілу являє собою лівообертальну форму модафінілу.
Текст
1. Фармацевтична композиція, що містить сполуку модафінілу в неводному розчині, який включає поліол. 2. Композиція за п. 1, в якій сполука модафінілу являє собою модафініл. 3. Композиція за п. 1, в якій розчинність сполуки модафінілу складає від приблизно 5 до приблизно 100 мг/мл. 4. Композиція за п. 3, в якій розчинність сполуки модафінілу складає від приблизно 10 до приблизно 80 мг/мл. 5. Композиція за п. 1, в якій поліол являє собою гліцерин, пропіленгліколь або поліетиленгліколь. 6. Композиція за п. 5, в якій поліол являє собою поліетиленгліколь. 7. Композиція за п. 6, в якій молекулярна маса поліетиленгліколю складає від приблизно 300 до приблизно 2000 дальтон. 8. Композиція за п. 7, в якій молекулярна маса поліетиленгліколю складає від приблизно 300 до приблизно 1500 дальтон. 9. Композиція за п. 8, в якій поліетиленгліколь являє собою PEG-300, PEG-400 або PEG-1450. 10. Композиція за п. 9, в якій поліетиленгліколь являє собою PEG-400. 2 (19) 1 3 75094 4 роби Паркінсона, церебральної ішемії, порушення сироватці крові вказаного суб'єкта складає від мозкового кровообігу, апное під час сну, порушенприблизно 0,05 до приблизно 30 мкг/мл. ня прийому їжі, гіперактивності, викликаної дефі31. Спосіб за п. 30, в якому рівень вмісту сполуки цитом уваги, когнітивної дисфункції або втоми, або модафінілу в сироватці крові складає від приблиздля стимуляції неспання, апетиту або збільшення но 1 до приблизно 20 мкг/мл. ваги. 32. Спосіб за п. 29, де сполука модафінілу являє 30. Спосіб за п. 29, в якому після введення компособою модафініл. зиції суб'єкту рівень вмісту сполуки модафінілу в 33. Спосіб за п. 29, де сполука модафінілу являє собою лівообертальну форму модафінілу. Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що включають сполуки модафінілу в розчині і, зокрема, до неводних розчинів, що включають, щонайменше, один органічний розчинник. Даний винахід також відноситься до способів застосування вказаних композицій для лікування захворювань. Модафініл (C15H15NO2S) являє собою 2(бензгідрил-сульфініл)ацетамід, а також відомий як 2-[(дифенілметил)-сульфініл]ацетамід. Модафініл описують як сполуку, що являє «нейропсихофармакологічний спектр, що характеризується наявністю збудження з гіперактивністю і гіперрухливістю; а також відсутністю стереотипії (за винятком високих доз) і посилення дії апоморфіну і амфетаміну [патент США 4177290, що надалі позначається як «патент '290» і включений в даний опис у всій своїй повноті як посилання]. Разове введення модафінілу приводить до підвищеної локомоторної активності у мишей і до підвищеної нічної активності у мавп [Duteil et al., Eur. J. Pharmacol. 180:49 (1990)]. Модафініл пройшов успішні випробування на людях при лікуванні ідіопатичної гіперсомнії і нарколепсії [Bastuji et al., Prog. Neuro-Psych. Biol. Psych. 12:695 (1988)]. Були також описані інші види застосування модафінілу. Патент США 5180745, включений в опис у всій своїй повноті як посилання, описує застосування модафінілу для забезпечення нейропротекторної дії у людей, і зокрема, для лікування хвороби Паркінсона. Лівообертальна форма модафінілу, тобто (-) бензгідрилсульфінілацетамід, може бути використана для лікування депресії, гіперсомнії і хвороби Альцгеймера [патент США 4927855, включений в опис у всій своїй повноті як посилання]. Опублікована Європейська заявка 547952 (опублікована 23 червня 1993р.) описує застосування модафінілу як протиішемічного засобу. Опублікована Європейська заявка 594507 (опублікована 27 квітня 1994р.) описує застосування модафінілу для лікування нетримання сечі. Препарати модафінілу, що мають певний розмір твердих часток, описані в патенті США №5618845, включеному в опис у всій своїй повноті як посилання, а препарати лівообертального ізомеру модафінілу описані в патенті США №4927855. Гетероциклічні похідні модафінілу описані в заявці на патент США №60/204789, включеній в опис у всій своїй повноті як посилання. У США було схвалене застосування модафінілу для людей у вигляді 100-мг і 200-мг твердих разових лікарських форм. Також бажано включен ня модафінілу в рідкі композиції. Було зазначено, що модафініл має дуже низьку розчинність у воді і ліпіді, що утрудняє його солюбілізацію в фармацевтично прийнятних композиціях. Відомі тверді і рідкі склади, що включають модафініл, описані в патенті '290. Рідкі суспензії або емульсії модафінілу згадані в патенті США 5618845. Суспензія модафінілу описана в патенті США №5180745. Було встановлено, що розчинність сполуки модафінілу в фармацевтично прийнятних розчинниках утруднена і непередбачувана. Було також виявлено, що багато які солюбілізуючі агенти або не включені в USP/NF (Фармакопея США / Національний формуляр), або вони мають профілі токсичності, що не дозволяють застосовувати їх в кількості, що перевищує декілька десятих часток процента. Метою даного винаходу є вирішення вищезгаданих проблем і одержання фармацевтично прийнятної композиції сполуки модафінілу і забезпечення ефективної біодоступної доставки сполуки модафінілу потребуючому її суб'єкту. Відповідно, метою даного винаходу є розробка фармацевтичних композицій, що включають сполуки модафінілу в розчині. Зокрема, композиції відповідно до даного винаходу є неводними і, необов'язково, включають інші наповнювачі. Вказані композиції, переважно, включають, щонайменше, один органічний розчинник. Іншою метою даного винаходу є розробка способу лікування захворювання або розладу у суб'єкта, що включає введення вказаному суб'єкту терапевтично ефективної кількості композицій відповідно до даного винаходу. Ці і інших цілі, які стануть очевидними з нижченаведеного докладного опису, забезпечуються відкриттям, що полягає в тому, що незважаючи на її слабку розчинність, сполука модафінілу може бути одержана у вигляді фармацевтичної композиції, в якій сполука модафінілу стає біодоступною після її введення потребуючому її суб'єкту. Таким чином, відповідно до першого варіанту його здійснення даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що включає сполуку модафінілу в розчині. Така фармацевтична композиція, переважно, є неводною. Фармацевтична композиція переважно включає модафініл. У даному описі термін «фармацевтична композиція» відноситься до фармацевтично прийнятної композиції. У даному описі термін «фармацевтично прийнятні» відноситься до тих сполук, матеріалів, композицій і/або лікарських форм, які, в рамках 5 75094 6 розумних медичних міркувань, підходять для конноситься до профілактичного лікування. такту з тканинами людей і тварин без зайвої токУ даному описі термін «біодоступний» відносичності, подразнення, алергічної реакції або інситься до частини дози, що вводиться, яка всмокших проблемних ускладнень, пропорційних з тується в кровотік і може бути легко визначена за розумним співвідношенням користі і ризику. допомогою відомих в даній області методик, таких У даному описі термін «сполука модафінілу» і як, наприклад, вимірювання рівня вмісту сполуки в т.п. відноситься до модафінілу, його рацемічних сироватці крові. сумішей, окремих ізомерів, кислотно-адитивних У даному описі термін «суб'єкт» відноситься солей, таких як метаболічна кислота модафінілу, до теплокровної тварини, такої як ссавець, перебензгідрилсульфінілоцтові кислоти, а також до важно, людина або його дитина, яка уражена або його сульфонових форм, гідроксильованих форм, може бути потенційно уражена одним або декільполіморфних форм, аналогів, похідних, його рокома згаданими тут захворюваннями і станами. динних продуктів і проліків. Проліки відомі в даній У даному описі «разова доза» означає одинообласті як сполуки, що перетворюються в активчну дозу, яка може бути введена пацієнту і яка ний агент (сполуку модафінілу) в організмі суб'єкможе бути легко приготована і упакована, залита. Вказані і інші сполуки модафінілу і їх одержаншаючись фізично і хімічно стійкою разовою дозою, ня описані в патентах США №№ 4177290, що включає або сполуку модафінілу, або фарма4927855, 5719168, а також в заявці на патент США цевтично прийнятну композицію, що містить спо№60/204789. У переважних варіантах «сполука луку модафінілу. модафінілу» означає «модафініл». У даному описі термін «наповнювач» відноУ даному описі термін «розчин» відноситься ситься до речовин, які застосовують для одержандо хімічно і фізично гомогенної суміші двох і більня фармацевтичних композицій і які самі по собі ше речовин. Розчин може включати тверду речозвичайно надають незначну терапевтичну дію або вину, дисперговану в рідкому, твердому або напівне надають ніякої дії. Типові наповнювачі включатвердому середовищі. Розчин переважно включає ють антиоксиданти, антибактерійні агенти і інші тверду речовину в рідкому середовищі. У більш консерванти; хелатуючі агенти; буферні агенти; переважних варіантах здійснення даного винаходу агенти для зниження токсичності; фарбувальні тверда речовина, що солюбілізується, являє соагенти, смакові агенти і розріджувачі; емульгуючі і бою частку молекулярних розмірів. У контексті суспендуючі агенти, а також інші речовини фармаданої заявки розчин не містить комплексівцевтичного призначення. включень, таких як комплекси лікарського препаУ даному описі терміни «близько» і «приблизрату з циклодекстринами. но» відносяться до інтервалу величин ±10% від У даному описі «неводна» композиція означає вказаної величини. Наприклад, словосполучення композицію, що містить 0-10мас.% води. «близько 200» включає ±10% від 200, тобто від У даному описі термін «поліол» означає спирт, 180 до 220. що містить більше однієї гідроксигрупи, приклади У деяких переважних варіантах здійснення якого включають, але не обмежуються ними, глікомпозиції включають сполуку модафінілу в будьколі, такі як етиленгліколь і пропіленгліколь, і інші якому фармацевтично прийнятному розчиннику. діоли; гліцерин і інші похідні триолу; а також цукВідповідним розчинником є такий розчинник, який рові спирти. солюбілізує сполуку модафінілу в кількості, щоУ даному описі термін «нижчий алкіловий найменше, 1мг/мл. Мається на увазі, що термін спирт» означає C1-С6 алкілгрупу з розгалуженим «відповідний розчинник» або «відповідна розчинабо прямолінійним ланцюгом, утримуючу одну ність» відноситься до композиції, що забезпечує гідроксигрупу, таку як етанол, н-пропанол, ізопророзчинність, щонайменше, 1мг/мл. Термін «слабий панол, н-бутанол, ізобутиловий спирт, вторинний розчинник» або «слаба розчинність» відноситься бутиловий спирт, третинний бутиловий спирт, пендо композиції, що забезпечує розчинність нижче за танол, гексанол і т.д.; при цьому переважні нижчі 1мг/мл. алкілові спирти включають етанол, пропанол і ізоРозчинність модафінілу, переважно, складає, пропанол. щонайменше, близько 1мг/мл. У деяких варіантах У даному описі термін «арилалкіловий спирт» розчинність сполуки модафінілу складає приблизвідноситься до арилзаміщеної C1-С6 алкільної груно від 1 до 500мг/мл. У деяких більш переважних пи, що містить одну гідроксигрупу, таку як бензиваріантах сполука модафінілу присутня в кількості ловий спирт, фенетиловий спирт, дифенілметилоприблизно від 1 до 200мг/мл. В інших більш перевий спирт (бензгідрол) і т.д.; при цьому переважні важних варіантах здійснення розчинність сполуки арилалкілові спирти включають бензиловий спирт, модафінілу складає приблизно від 5 до 100мг/мл, а в найбільш переважних варіантах - приблизно -фенетиловий спирт і -фенетиловий спирт. від 5 до 80мг/мл. У даному описі «терапевтично ефективна кільУ деяких варіантах здійснення даного винахокість» означає кількість, що ефективно знижує, що ду композиції включають, щонайменше, один орусуває, що лікує, що попереджає або контролює ганічний розчинник. Відповідний органічний розсимптоми згаданих тут захворювань і станів. Терчинник може бути легко вибраний фахівцем в мін «контролювання(регулювання)» відноситься даній області і являє собою фармацевтично придо всіх процесів, в яких відбувається сповільненйнятний розчинник, що забезпечує потрібну розня, переривання, придушення або зупинка розвитчинність сполуки модафінілу. У деяких переважних ку захворювань і станів, що описуються тут, однак варіантах здійснення може бути використано три не обов'язково означає повне усунення всіх симпрозчинники, а в інших більш переважних варіантах томів певного захворювання і стану, а також від 7 75094 8 - один або два розчинники. У деяких переважних т.д. В інших більш переважних варіантах здійсненваріантах здійснення кількість будь-яких додатконя композиції включають від приблизно 80% до вих розчинників складає від приблизно 0,5% до приблизно 99% PEG-400, і від приблизно 1% до приблизно 50% (об./об.), при цьому більш переваприблизно 20% бензилового спирту (об./об.). У жна кількість складає від приблизно 1% до прибнаступному переважному варіанті здійснення комлизно 50%, і найбільш переважна кількість - від позиції включають від приблизно 90% до приблизприблизно 5% до приблизно 20% (об./об.). но 99% PEG-400 і від приблизно 1% до приблизно У деяких переважних варіантах здійснення ор10% бензилового спирту (об./об.). У найбільш пеганічний розчинник являє собою простий моноетиреважних варіантах здійснення композиції вклюловий ефір діетиленгліколю, пропіленкарбонат, чають 95:5 (об./об.) PEG-400: бензилового спирту. диметилізосорбід, 1-метил-2-піролідинон (NMP), У деяких переважних варіантах здійснення компомоногліцериди з ланцюгом середньої довжини або зиції включають сполуку модафінілу або, переваполіол. Високоочищеним простим моноетиловим жно, модафініл в концентрації від приблизно 1 до приблизно 100мг/мл, переважно, від приблизно 1 ефіром діетиленгліколю є Transcutol . Моногліцедо приблизно 60мг/мл, і, більш переважно, від риди з ланцюгом середньої довжини включають приблизно 20 до приблизно 50мг/мл; перший оргліцерилмонокаприлат (Imwitor ), гліцерилкаприганічний розчинник, вибраний з гліцерину, пропілат/капрат (такий як CapmuІ ) і поліоксіетиленгліленгліколю, простого моноетилового ефіру діетицерилкапроат (такий як LabrasoІ ). Поліоли вклюленгліколю, пропіленкарбонату, моногліцериду зі чають гліцерин, пропіл енгліколь, 1,4-бутандіол, середньою довжиною ланцюга, диметилізосорбіду 1,3-бутандіол, гексиленгліколь, тетрагліколь (таі поліетиленгліколю; і другий органічний розчинник, кож відомий як глікофуранол) або поліетиленглівибраний з нижчого алкілового спирту і арилалкіколи. Переважні поліоли включають поліетиленглілового спирту. коли або ПЕГ (PEG), що являють собою рідкий або У деяких подальших переважних варіантах твердий полімер загальної формули здійснення перший органічний розчинник являє Н(ОСН2СН2)nОН, в якій n дорівнює, щонайменше, собою поліетиленгліколь, а другий органічний роз4. Переважний ПЕГ має середню молекулярну чинник являє собою алкілариловий спирт. У більш масу від приблизно 200 до приблизно 5000 дальпереважних варіантах перший органічний розчинтон, при цьому більш переважний ПЕГ має середник являє собою PEG-300 або PEG-400, а арилалню молекулярну масу від приблизно 300 до прибкіловий спирт являє собою бензиловий спирт. лизно 2000 дальтон, а найбільш переважний - від У деяких переважних варіантах здійснення приблизно 300 до приблизно 1500 дальтон. Комекомпозиції включають, щонайменше, одну стандарційно доступні ПЕГ матеріали включають PEGртну дозу сполуки модафінілу. У деяких більш пе200, PEG-300, PEG-400, PEG-540, PEG-600, PEGреважних варіантах здійснення композиції вклю800, PEG-1000 і PEG-1450. Всі вони комерційно чають одну стандартну дозу сполуки модафінілу. доступні, наприклад, від Union Carbide Corporation, Сполука модафінілу переважно являє собою мояк для харчових, так і для фармацевтичних цілей. дафініл. Добові дози модафініл а переважно варіОсобливо переважні ПЕГ розчинники, застосовні в юються від приблизно 0,01 до 100мг/кг маси тіла. даній композиції, включають PEG-300, PEG-400 і Як загальне керівництво, добові дози для людей PEG-1450, при цьому більш переважними є PEGваріюються від приблизно від 0,1мг до приблизно 300 і PEG-400. 2000мг. Інтервал стандартної дози, переважно, В інших переважних варіантах здійснення складає від приблизно 1 до приблизно 500мг, що композиції включають додаткові розчинники, які вводяться від одного до чотирьох разів на добу, а можуть являти собою будь-який органічний розще більш переважно, від приблизно 10мг до прибчинник, належно солюбілізуючий сполуку модафілизно 400мг, що вводяться один або два рази на нілу. Відповідні додаткові розчинники можуть бути добу. У деяких переважних варіантах здійснення легко вибрані фахівцем в даній області; вони явстандартна доза становить 100 або 200мг. В інших ляють собою фармацевтично прийнятні розчиннипереважних варіантах здійснення стандартна доза ки, поліпшуючі розчинність сполуки модафінілу. являє собою дозу, необхідну для досягнення вмісДодаткові розчинники, переважно, включають орту в сироватці крові суб'єкта від приблизно від 0,05 ганічний розчинник. Додаткові розчинники можуть до приблизно 30мкг/мл, більш переважно, від прибути вибрані з вищеперелічених органічних розблизно 1 до приблизно 20мкг/мл сироватки крові чинників, при цьому переважним розчинником є суб'єкта. поліол. У деяких переважних варіантах здійснення У наступному варіанті здійснення даного винадодатковий або другий розчинник включає нижчий ходу передбачений спосіб лікування захворювання алкіловий спирт або алкілариловий спирт, більш або розладу у суб'єкта, що включає введення тепереважно, алкілариловий спирт, такий як бензирапевтично ефективної кількості сполуки модафіловий спирт, -фенетиловий спирт або нілу або, переважно, сполуки модафінілу в неводфенетиловий спирт. ній, фармацевтичній композиції потребуючому ЇЇ У більш переважних варіантах здійснення сиссуб'єкту. У переважних варіантах здійснення комтема розчинників включає суміші поліетиленглікопозиція знаходиться в розчині. лю і арилалкілового спирту. Більш переважні варіУ деяких інших варіантах здійснення фармаанти здійснення включають суміші переважних цевтичні композиції можуть бути використані для поліетиленгліколів і арилалкілових спиртів, наприлікування сонливості, такої як зайва денна сонликлад, PEG-400 і бензилового спирту, PEG-400 і вість, викликана нарколепсією, або сонливість, фенетилового спирту, PEG-400 і -фенетилового пов'язана з приступами апное у сні, стомлюваносспирту, а також PEG-300 і бензилового спирту і 9 75094 10 ті, хвороби Паркінсона, церебральної ішемії, поводою. Желатинові капсули можуть також містити рушення мозкового кровообігу, апное під час сну, такі добавки, як консерванти, барвники, смакові порушень прийому їжі, гіперактивності, викликаної речовини і т.д. Комерційно доступними желатинодефіцитом уваги, когнітивної дисфункції або втовими капсулами є капсули, що випускаються ми, наприклад, втоми, викликаної розсіяним склеCAPSUGEL, відділення Warner-Lambert Co., звирозом, а також для стимуляції неспання, апетиту чайний розмір яких варіюється від #5 до #000, а або прибавки у вазі. об'єм - від приблизно 0,1 до приблизно 1,4мл. Крім Введення терапевтично ефективної кількості того, на капсули відповідно до даного винаходу композиції може бути легко встановлене черговим може бути нанесене ентеросолюбільне покриття, діагностом, як фахівцем в даній області, із застояке інгібує руйнування капсули в кислотному сересуванням відомих методик і шляхом дослідження довищі шлунка. Подібні ентеросолюбільні покриття результатів, одержаних в аналогічних обставинах. широко відомі в даній області і описані, наприклад, При визначенні терапевтично ефективної кількості в патенті США №5206219, зміст якого включений в черговий діагност повинен враховувати ряд чинниопис як посилання. ків, включаючи, але не обмежуючись наступними У деяких варіантах здійснення композиції нечинниками: вигляд суб'єкта, його розмір, вік і загаобов'язково включають інші наповнювачі. Відповільний стан здоров'я; конкретне захворювання; дні наповнювачі можуть бути легко вибрані фахівстадія або тяжкість захворювання; реакцію у відцем в даній області і можуть також включати повідь окремого суб'єкта; конкретну сполуку, що антибактерійні агенти, такі як метилпарабен; антивводиться; спосіб введення; біодоступність, харакоксиданти, такі як аскорбінова кислота, бісульфіт терну для препарату, що вводиться; вибрану схенатрію і складні ефіри жирних кислот аскорбінової ма прийому; супутню лікарську терапію і інші обкислоти, такі як аскорбілпальмітат; хелатуючі агеставини, що стосуються справи. нти, такі як етилендіамінтетраоцтова кислота, буТерапевтично ефективна кількість сполуки фери, такі як ацетати, цитрати або фосфати; агенмодафінілу варіюється в залежності від ряду чинти, регулюючі токсичність, такі як хлорид натрію ників, включаючи дозування препарату, що ввоабо декстроза; смакові речовини; підсолоджувачі і диться, хімічні характеристики (наприклад, гідробарвники; розріджувачі і зв'язуючі; емульгуючі і фобність) сполук, що застосовуються, дієвість суспендуючі агенти; і інші наповнювачі, які можуть сполук, тип захворювання, хворобливий стан пацірозглядатися як корисні фахівцем в даній області, єнта і спосіб введення. Як правило, лікування понаприклад, речовини, описані в [The Handbook of чинають з невисоких доз, які потім можуть бути Pharmaceutical Excipients, 2nd Ed. (The збільшені невеликими порціями до досягнення Pharmaceutical Press, London and American оптимальної бажаної дії в конкретних обставинах. Pharmaceutical Association, 1994)], включеному в У ще одному варіанті здійснення даний винаопис у всій своїй повноті як посилання. хід передбачає фармацевтично прийнятні компоКомпозиції відповідно до даного винаходу зиції, що включають сполуку модафінілу, при цьовключають сполуки модафінілу, які можуть бути му після введення вказаних композицій суб'єкту легко одержані фахівцем в даній області відомими рівень вмісту сполуки модафінілу в сироватці крові способами. Способи одержання модафінілу і його вказаного суб'єкта складає від приблизно 0,05 до різних похідних описані в патенті США №4177290, приблизно 30мкг/мл. У переважному варіанті ріа способи одержання інших сполук модафінілу вень вмісту сполуки модафінілу в сироватці крові описані в патентах США № 4927855, 5719168 і в вказаного суб'єкта складає від приблизно 1 до заявці на патент США №60/204789. приблизно 20мкг/мл. В іншому переважному варіСклади композицій відповідно до даного винаанті здійснення сполука, що вводиться для досягходу можуть бути самими різними. Композиції віднення бажаного рівня вмісту в сироватці крові, повідно до даного винаходу можуть бути рідкими, являє собою неводну фармацевтичну композицію, напівтвердими або твердими при кімнатній темпещо включає сполуку модафінілу. У більш переваратурі. Наприклад, ПЕГ з високою молекулярною жних варіантах здійснення сполука модафінілу масою, такі як PEG-600, залишаються твердими являє собою модафініл. при кімнатній температурі і вимагають нагрівання У наступному варіанті даний винахід передбадля розрідження ПЕГ і розчинення сполуки модачає композиції, відповідні для перорального ввефінілу. Такі розчини ПЕГ можуть залишатися тепдення суб'єкту. Пероральне введення означає лими або можуть бути охолоджені до кімнатної прийом всередину у вигляді рідкої композиції, температури, як того вимагає бажаний спосіб ввевключаючи сироп, еліксир або емульсію; або у дення. Наприклад, для перорального складу у вивигляді капсули. гляді желатинової капсули може бути використаПередбачається, що композиції, які описуютьний охолоджений розчин PEG-600. Чи буде ся, можуть бути введені у вигляді капсул, таких як композиція відповідно до даного винаходу рідкою, тверді і м'які желатинові капсули і крохмальні капнапівтвердою або твердою при кімнатній темперасули. Тверді і м'які желатинові капсули виготовлятурі, може залежати від вибору компонентів або ють з сумішей желатину відповідно до докладного інших чинників, таких як комерційна життєздатопису в [The Theory and Practice of Industrial ність, введення і т.п. Pharmacy, 3d Ed., Lachman et al., p.374-408 (Lea & Композиції, всі інертні або неактивні компонеFebiger, 1986)], включеному в даний опис у всій нти (тобто компоненти, відмінні від модафінілу), які своїй повноті як посилання. Желатин може бути є рідкими при кімнатній температурі, можуть бути змішаний з пластифікаторами, такими як гліцерин одержані шляхом простого змішування компонен(Фармакопея США) і сорбіт (Фармакопея США) і тів без нагрівання. Потрібна кількість сполуки мо 11 75094 12 дафінілу може бути відважена і розчинена в суміші розчину модафінілу. Через пероральний шлункоінертних компонентів без нагрівання. Помірне навий зонд щурам вводять кожний склад, при цьому грівання, переважно, нижче за 60°С, може бути доза сполуки модафінілу становить 100мг/кг, а її використане для прискорення повного змішування об'єм - 3,3мл/кг. З бічної хвостової вени забирають інертних компонентів, для прискорення розчиненкров через 0,25, 0,5, 1, 2, 4 і 6 годин після введення сполуки модафінілу, або для того і іншого. ня дози. Забрану кров вміщують на вологий лід і Одержання композицій, що включають один піддають обертанню при 13000об./хв. протягом 10 або декілька компонентів, твердих при кімнатній хвилин. Надосадову рідину (плазма) збирають, температурі, здійснюють при помірно підвищеній заморожують на сухому льоду і зберігають при температурі, переважно, нижче за 60°С. Напритемпературі -70°С до проведення аналізу. Рівень клад, PEG-1450 при кімнатній температурі являє вмісту сполуки модафінілу в сироватці крові в дасобою тверду речовину, а обережне нагрівання них експериментах може бути встановлений при при температурі від приблизно 40 до приблизно допомозі LC/MS. 60°С приводить до зрідження PEG-1450, роблячи Приклад 1: Препарат 95:5 (об./об.) PEG-400 його застосовним як розчинник. Потім сполука бензилового спирту модафінілу може бути піддана перемішуванню з Суміш 95мл PEG-400 і 5мл бензилового спирнагрітим рідким розчином ПЕГ до її розчинення. ту перемішують при кімнатній температурі до одПри охолоджуванні до кімнатної температури рознорідного стану. В окремий контейнер відважують чин твердне, а внаслідок обережного нагрівання 0,1г модафінілу і при перемішуванні і нагріванні до до 40-45°С одержують прозорий розчин сполуки 55-60°С додають 1мл змішаного розчинника. Розмодафінілу в PEG-1450. Потрібно уникати зайвого чину дають можливість охолодитися до кімнатної нагрівання, яке може привести до розкладання температури і фільтрують його, видаляючи всі одного або декількох компонентів складу. нерозчинені тверді речовини. При одержанні в'язОписані тут матеріали, способи і приклади є кого розчину або розчину, що твердне при кімнатілюстративними і не повинні розглядатися як такі, ній температурі, його піддають нагріванню до одещо обмежують об'єм або зміст даного винаходу. ржання розчину, який вільно тече, а потім Якщо не указано інакше, всі технічні і наукові терфільтрації для одержання розчину, вільного від міни мають значення, прийняті в даній області. мікрочасток. Приклади Розчинність модафінілу, визначена із застосуA. Матеріали: ванням ВЕРХ, становить 61мг/мл. Всі матеріали в нижченаведених прикладах Приклад 2: Рівні вмісту модафінілу в сироватці доступні комерційно, або можуть бути легко одеркрові у щурів Рівні вмісту модафінілу в сироватці жані фахівцем в даній області відомими або опикрові у щурів після введення композицій, вказаних саними в літературі способами. Застосовують розв прикладі 1, представлені нижче в таблиці. Комчинники марок, приведених в Фармакопеї США / позиція Oraplus імітує біодоступність твердого Національному формулярі, або більш високих мамодафінілу, що вводиться перорально, наприклад, рок. у вигляді таблетки, але без ускладнень, виникаюB. Способи: чих при введенні таблетки щурам. Oraplus являє 1.ВЕРХ собою комерційно доступний пероральний суДля визначення вмісту сполуки модафінілу в спендуючий наповнювач (Paddock Laboratories, композиціях можуть бути використані наступні Minneapolis, MN), що в основному складається з способи ВЕРХ. Фільтрують розчин, насичений очищеної води, мікрокристалічної целюлози, карсполукою модафінілу, через 1,2-мкм шприцевий боксиметилцелюлози натрію, ксантанової камеді, фільтр. Розбавляють 10мкл прозорого розчину до карагену (ірландського моху), лимонної кислоти і 1мл, використовуючи 990мкл диметилсульфоксифосфату натрію (як буфери), симетикону (протиду (марка Fischer, сертифікована ACS). Відбирапінна добавка), сорбату калію і метилпарабену ють 10мкл розбавленого розчину для аналізу (консерванти). ВЕРХ при наступних характерних умовах в колонці: Таблиця Швидкість потоку: 1,2мл/хв. Колонка: ODS, 4,6 20мм, температура в колоРівні вмісту модафінілу в сироватці крові щурів нці: 30°С Рухома фаза: 80% (65% ацетонітрилу/35% ЇМ Вміст в сироватці крові (нг/мл) фосфатного буфера) Розчини моПриклад 1 Oraplus 20% води дафінілу Тривалість аналізу: 5 хвилин Час (год.) Довжина хвилі: 222 нанометра 0,25 2,4 3,4 Концентрація може бути визначена шляхом 0,5 1,4 4,9 порівняння з площею, що одержується внаслідок 1 1,4 3,0 застосування стандартної сполуки модафінілу, що 2 1,2 1,9 має концентрацію 0,4мг/мл при відповідному роз4 1,2 0,4 бавленні. 6 0,5 0,2 2. Спосіб вимірювання рівня вмісту модафінілу в крові у щурів, яким вводили розчини модафінілу Фахівцям в даній області зрозуміло, що можДорослих щурів-самців Sprague-Dawley піддаливі численні модифікації і варіанти даного винають голодуванню протягом ночі перед введенням 13 75094 14 ходу в світлі вищеописаних методик. Тому мається іншим, конкретно не описаним тут способом, при на увазі, що в рамках об'єму прикладеної формули цьому всі подібні варіанти входять в об'єм даного винаходу даний винахід може бути здійснений винаходу. Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюPharmaceutical compositions of modafinil compound and method of treatment
Автори англійськоюMcintyre Bradley T., Patel Piyush R.
Назва патенту російськоюФармацевтическая композиция, содержащая соединение модафинила, и способ лечения
Автори російськоюМакИнтайр Бредли Т., Пейтел Пиюш Р.
МПК / Мітки
МПК: A61P 25/00, A61K 47/10, A61K 31/165
Мітки: модафінілу, фармацевтична, лікування, містить, спосіб, композиція, сполуку
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/7-75094-farmacevtichna-kompoziciya-shho-mistit-spoluku-modafinilu-ta-sposib-likuvannya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Фармацевтична композиція, що містить сполуку модафінілу, та спосіб лікування</a>
Попередній патент: Амінопіридиніл-, аміногуанідиніл-, та алкоксигуанідинілзаміщені фенілацетаміди як інгібітори протеази
Наступний патент: Спосіб комплексного контролю за споживанням електричної енергії
Випадковий патент: Твердопаливний теплогенеруючий пристрій