Фармацевтична композиція для лікування ракових захворювань

Реферат: Фармацевтична композиція для лікування ракових захворювань, яка виконана у формі таблетки складається з основи та плівкового покриття. Основа таблетки містить капецитабін, лактозу, мікрокристалічну целюлозу, стеарат магнію, кармелозу натрію, сухий кукурудзяний крохмаль, повідон К-30, колоїдний безводний діоксид кремнію та тальк, при наступному співвідношенні компонентів основи таблетки, у мас.%: капецитабін 70-73 лактоза 12-15 мікрокристалічна целюлоза 4-5 кармелоза натрію 4-5 сухий кукурудзяний крохмаль 0,3-0,5 повідон К-30 0,5-0,7 колоїдний безводний діоксид 3-4 кремнію стеарат магнію 1-2 тальк 0,5-1. Плівкове покриття таблетки містить гідроксипропілметилцелюлозу, тальк, діоксид титану, пігмент Iron Oxide Red Lake, пігмент Iron Oxide Yellow Lake та пропіленгліколь 6000, при наступному співвідношенні компонентів оболонки таблетки, у мас. %: гідроксипропілметилцелюлоза 45-49 тальк 14-17 діоксид титану 14-17 пігмент Iron Oxide Red Lake 2-4 пігмент Iron Oxide Yellow Lake 2-4 пропіленгліколь 6000 14-17. UA 84948 U (54) ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РАКОВИХ ЗАХВОРЮВАНЬ UA 84948 U UA 84948 U 5 Корисна модель належить до галузі медицини, зокрема до препаратів для лікування ракових захворювань. Капецитабін (5'-дезокси-5-фтор-N-[(пентилокси)карбоніл]цитидин) - це хімічна сполука, що належить до класу таких похідних піримідину як піримідинкарбамати, проявляє протипухлинну активність і має таку структурну формулу O H3C HO 10 15 20 25 30 35 40 45 50 O N N H N F O O OH . Капецитабін застосовують для лікування ракових захворювань, викликаних пухлинами молочної залози, кишечника, шлунка. Ефективність цієї хімічної сполуки доведена в багаточисленних дослідженнях, при різних умовах застосування - як на ранніх стадіях захворювання, так і у процесі основної терапії ракових захворювань, а також після операцій. Всмоктуючись в кишково-шлунковий тракт, капецитабін попадає в пухлину, де перетворюється в 5-фторурацил, який знищує пухлинні клітини. Механізм дії капецитабіну описано у роботі Ishikawa Т, Sekiguchi F, Fukase Y, Sawada N, Ishitsuka H. Positive correlation between the efficacy of capecitabine and doxifluridine and the ratio of thymidine phosphorylase to dihydropyrimidine dehydrogenase activities in tumors in human cancer xenografts, Cancer Resra 1998; 58:685-90. Капецитабін являє собою проліки системного протипухлинного лікарського засобу 5'дезокси-5-фторуридина, який вводять перорально. В організмі він перетворюється в 5фторурацил (5-ФУ), який піддається подальшому метаболізму. Утворення 5-ФУ з капецитабіну відбувається переважно в клітинах пухлини (під дією пухлинного антигенного фактора тиміндифосфорилази), що зменшує вплив 5-ФУ на здорові клітини організму. Як у здорових клітинах, так і у пухлинних клітина 5-ФУ метаболізується в цитотоксичні активні метаболіти: 5фтор-2'-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) і 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Зазначені метаболіти 5-ФУ пошкоджують клітини. Є два механізми впливу метаболітів 5-ФУ на клітини, які можуть призводити до 5-10 пошкодження клітин. По-перше, ФдУМФ і фолатний кофактор N -метилентетрагідрофолат ковалентно зв'язуються з тимідилатситетазою з утворенням третинного комплексу, який порушує утворення з урицила тимідилата-попередника тимідина (тимідина трифосфат), необхідного для синтезу ДНК - недостатня кількість тимідина трифосфату призводить до пригнічення клітинного ділення. По-друге, в процесі синтезу РНК транскрипційні ферментні ядра можуть помилково включити в РНК ФУТФ замість уридина трифосфата (УТФ), і ця метаболічна "помилка" порушує процесинг РНК і синтез білка. Метаболізм капецитабіна в 5-ФУ створює в пухлинних клітинах високі концентрації 5-ФУ. Після прийому капецитабіна хворими на рак товстої кишки, концентрація 5-ФУ у клітинах пухлини була більша за концентрацію 5-ФУ у здорових клітинах в 3,2 рази. Співвідношення концентрації 5-ФУ в пухлинних клітинах і плазмі складає 21,4, співвідношення концентрації 5-ФУ у здорових клітинах і плазмі складає 8,9. Активність тимідинфосфорилази в клітинах первинної колоректальної пухлини в 4 рази вища, ніж в здорових клітинах. Вміст тимідинфосфорилази, яка бере участь в перетворенні метаболіту капецитабіна -5'-дезокси-5-фторуридина (5'-ДФУР) в 5ФУ, в пухлинних клітинах у хворих на рак молочної залози, шлунка, товстої кишки, шийки матки і яєчника значно вищий, ніж у відповідних здорових клітинах. Перевагою капецитабіну є те, що він добре переноситься хворими. Потрібно відмітити значно менший токсичний вплив на організм при лікуванні капецитабіном -у порівнянні із іншими протипухлинними агентами при застосуванні капецитабіну відмічається менша частота практично всіх можливих побічних ефектів (діарея, стоматит, тошнота і алопеція, а такі побічні ефекти як алопеція і мієлосупресія зустрічаються дуже рідко). У публікаціях відзначається, що при використанні капецитабіна лікування рідко ускладнюється нейтропенією III-IV степені і пов'язаної з нею лихоманкою і сепсисом, які вимагають термінову госпіталізацію пацієнта. Також відзначається, що особливістю капецитабіну є відсутність впливу печінкової дисфункції на метаболізм цієї хімічної сполуки, що дозволяє ефективно застосовувати капецитабін при метаболічному ураженні печінки у пацієнта. На даний час в США рекомендовано застосовувати капецитабін для лікування рака ободової кишки і рака молочної залози. 1 UA 84948 U 5 10 15 20 25 30 35 40 Відома фармацевтична композиція для лікування ракових захворювань (міжнародна заявка WO 2008/040665 А2, опубл. 10.04.2008), яка виконана у формі таблетки, що складається з основи та плівкового покриття, основа таблетки містить капецитабін у кількості від 10 до 50 мас. % та такі допоміжні речовини як лактозу, мікрокристалічну целюлозу, стеарат магнію, гіпромелозу, кросповідон, маніт, підсолоджуючі речовини, такі як сахарин натрію, аспартам, ванілін, а також суміш для маскування гіркого смаку, та полуничний коригент. Склад плівкового покриття вказаний загалом без розкриття точного співвідношення компонентів. Недоліком відомої фармацевтичної композиції для лікування ракових захворювань є її недостатня міцність при зберіганні та низька швидкість диспергування у водному середовищі, а також недостатня ефективність, що пов'язано із кількістю капецитабіну - у випадку лікування збільшеними дозами капецитабіну виникала необхідність приймання одразу двох-трьох таблеток відомої фармацевтичної композиції, що призводило у свою чергу до небажаного навантаження на шлунок великою кількістю допоміжних речовин. Задачею корисної моделі є удосконалення фармацевтичної композиції, що містить капецитабін, шляхом зміни складу компонентів у фармацевтичній композиції та співвідношення між компонентами. Задача вирішується фармацевтичною композицією для лікування ракових захворювань, яка виконана у формі таблетки, що складається з основи та плівкового покриття, причому основа таблетки містить капецитабін, лактозу, мікрокристалічну целюлозу, стеарат магнію, кармелозу натрію, сухий кукурудзяний крохмаль, повідон К-30, колоїдний безводний діоксид кремнію та тальк, при наступному співвідношенні компонентів основи таблетки, у мас. %: капецитабін 70-73 лактоза 12-15 мікрокристалічна целюлоза 4-5 кармелоза натрію 4-5 сухий кукурудзяний крохмаль 0,3-0,5 повідон К-30 0,5-0,7 колоїдний безводний діоксид кремнію 3-4 стеарат магнію 1-2 тальк 0,5-1, плівкове покриття таблетки містить гідроксипропілметилцелюлозу, тальк, діоксид титану, пігмент Iron Oxide Red Lake, пігмент Iron Oxide Yellow Lake, пропіленгліколь 6000, при наступному співвідношенні компонентів оболонки таблетки, у мас. %: гідроксипропілметилцелюлоза 45-49 тальк 14-17 діоксид титану 14-17 пігмент Iron Oxide Red Lake 2-4 пігмент Iron Oxide Yellow Lake 2-4 пропіленгліколь 6000 14-17 Більшість пацієнтів надають перевагу такій формі препаратів як таблетки - приймання препарату у таблетованій формі не пов'язано з болем, дискомфортом або ризиком можливих ускладнень, як наприклад, введення препаратів у формі ін'єкцій. Завдяки таблетованій формі лікарських препаратів пацієнт отримує ефективне лікування без обмежень у звичному для пацієнта образі життя, і пацієнт може навіть продовжувати працювати. Підвищена кількість капецитабіну у заявленій фармацевтичній композиції для лікування ракових захворювань (у порівнянні із прототипом) підвищує ефективність лікування ракових захворювань. Наявність таких компонентів як кармелоза натрію, сухий кукурудзяний крохмаль, повідон К30, колоїдний безводний діоксид кремнію та тальк, та зазначене співвідношення компонентів дозволяють отримати фармацевтичну композицію для лікування ракових захворювань у формі таблеток, що мають високу міцність при зберіганні та високу швидкість диспергування у водному середовищі. Наведений склад плівкового покриття теж забезпечує значну швидкість диспергування заявленої фармацевтичної композиції для лікування ракових захворювань у водному середовищі. В даному технічному результаті важливу роль відіграють такі компоненти як крохмаль, діоксид кремнію колоїдний і тальк, які покращують текучість сумішей під час виготовлення таблеток, а також підвищують міцність таблеток. Тальк здатний знімати електростатичний заряд з часточок порошку чи гранулята, і, таким чином, покращує їх сипучість. Важливе значення має присутність повідону К-30 (полівінілпіролідону), який поряд із функцією зв'язування проявляє 2 UA 84948 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 дезінтоксикаційну дію, яка зумовлена, здатністю зв'язувати токсини і швидко їх виводити з організму. Повідон К-30 посилює нирковий кровопотік, підвищує клубочкову фільтрацію, посилює діурез. Діоксид кремнію колоїдний крім текучості, володіє високою сорбційною здатністю відносно ферментів, антигенів, антитіл, ендогенних і екзогенних токсинів, продуктів тканинного розпаду та інших речовин білкової природи, мікроорганізмів, харчових алергенів, лікарських препаратів, отруєнь води. При місцевому застосуванні попереджає прогресування некротичних змін, сприяє відторгненню нежиттєздатних тканин і загоєнню. Дана фармацевтична композиція має плівкове покриття, що містить гідроксипропілметилцелюлозу, тальк, діоксид титану, пігмент Iron Oxide Red Lake, пігмент Iron Oxide Yellow Lake та пропіленгліколь 6000. Гідроксипропілметилцелюлоза являє собою широко вживану речовину, завдяки її властивостям гідроксипропілметилцелюлозу використовують як стабілізуючий агент, емульгатора і загущувача. Пігменти на основі оксидів заліза надають насичені кольори, їх використовують для забарвлення різноманітних продуктів, зокрема, фармацевтичних препаратів. Залізо в невеликих кількостях необхідне для життя, для утворення гемоглобіну (червоних кров'яних тілець), міоглобіну (червоний пігмент у м'язах) і деяких ферментів. Діоксид титану використовується як барвник. Пропіленгліколь використовується як гігроскопічна речовина і як розчинник. Він здатний розчиняти як гідрофобні так і гідрофільні хімічні сполуки. Крім того він має невелику бактерицидну дію. Однією із задач є покращення текучості під час виготовлення таблеток, щоб уникнути налипання на таблеткову машину таблеткових мас і забезпечити виштовхування таблеток з неї. Допоміжні речовини впливають на технологічні властивості лікарських препаратів, на звільнення активних речовин з фармацевтичних композицій, на всмоктування їх в шлунку чи в кишечнику, на стабільність таблетки. Допоміжні речовини ділять на розрихлювачі, зв'язуючі, речовини, які сприяють ковтанню, барвники. Але багато з них виконують декілька функцій одночасно завдяки притаманним їм характерним властивостям. Так, у нашому технічному рішенні ми використовуємо розрихлювач - кармелозу натрію, яка сприяє швидшому механічному руйнуванню таблетки в рідкому середовищі (у воді чи шлунковому соці), що є необхідним для звільнення активної речовини з таблетки і подальше її перетворення, і вирішує поставлену задачу. Кармелоза натрію є аніонактивним поліелектролітом, її водний розчин є в'язкими, володіє псевдопластичністю, тому кармелоза натрію застосовується як пластифікатор, загущувач. Поставлену задачу також вирішують введенням в дану фармацевтичну композицію сухого кукурудзяного крохмалю покращує змочуваність і водопроникливість таблетки, що сприяє кращому її розчиненню. Крохмаль, дія якого зумовлена не лише набуханням зерен (у воді при температурі 37 °C воно становить лише 5-10 %), а й збільшенням пористості таблеток і створення умов для проникнення в них рідини. Крохмаль виконує роль зв'язуючої речовини, і таким чином забезпечує міцність фармацевтичної композиції. Поставлену задачу, пов'язану з вирішенням проблеми налипання на таблеточну машину, вирішують за допомогою речовин, які є текучими і, таким чином, гарантують точність і постійність дозування лікарського препарату, зменшують розшарування та дефекти таблеток. Спосіб одержання заявленої фармацевтичної композиції для лікування ракових захворювань включає такі стадії: 1. Змішування капецитабіну з лактозою і частиною повідону К-30. 2. Розчинення кармелози натрію в очищеній воді з отриманням розчину для грануляції. 3. Суміш, отриману на стадії 1, обробляють розчином для грануляції, отриманим на стадії 2, та гранулюють з отриманням проміжного гранульованого продукту. 4. Проміжний гранульований продукт, отриманий на стадії 3, піддають мокрому помелу з отриманням проміжного розмеленого продукту. 5. Проміжний розмелений продукт, отриманий на стадії 4, сушать. 6. Отриманий на стадії 5 проміжний продукт змішують з сухим кукурудзяним крохмалем, частиною повідону К-30, що залишилась, та мікрокристалічною целюлозою. 7. До суміші, отриманої на стадії 6, додають стеарат магнію і тальк, і перемішують. 8. Пресування суміші, отриманої на стадії 7, на таблетувальній машині з отриманням таблеток. 9. Готування суспензії плівкового покриття шляхом диспергування в очищеній воді компонентів плівкового покриття. 3 UA 84948 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 10. Нанесення на таблетки, отримані на стадії 8, суспензії плівкового покриття, отриманої на стадії 9, та сушку отриманих таблеток з плівковим покриттям. Більшість пацієнтів надають перевагу такій формі препаратів як таблетки - приймання препараті у таблетованій формі не пов'язано з болем, дискомфортом або ризиком можливих ускладень, як наприклад, введення препаратів у формі ін'єкцій. Завдяки таблетованій формі лікарських препаратів пацієнт отримує ефективне лікування без обмежень у звичному для пацієнта образі життя, і пацієнт може навіть продовжувати працювати. Далі показані приклади одержання заявленої фармацевтичної композиції для лікування ракових захворювань. Приклад 1. 500 г капецитабіну змішують з 91,5 г лактози і 2,0 г повідону К-30. Розчиняють 32,0 г кармелози натрію в очищеній воді для отримання розчину для грануляції. Суміш капецитабіну, лактози і повідону К-30 обробляють розчином для грануляції. Одержаний гранульований продукт піддають мокрому розмелюванню, потім сушать. Отриманий розмелений продукт змішують з 3,0 г сухого кукурудзяного крохмалю, 2,0 г повідону К-30 та 30,0 г мікрокристалічної целюлози, суміш перемішують протягом 10 хвилин, до суміші додають 10,0 г стеарату магнію та 6,0 г тальку, і знову перемішують протягом 10 хвилин. Отриману суміш пресують на таблетувальній машині з отриманням таблеток. Готують суспензію плівкового покриття шляхом диспергування у очищеній воді 3,0 г гідроксипропілметилцелюлози, 1,0 г тальку, 0,20 г пігменту Iron Oxide Red Lake, 0,15 г пігменту Iron Oxide Yellow Lake і 1,0 г пропіленгліколю 6000. Отриману суспензію плівкового покриття наносять таблетки та сушать з отриманням таблеток з плівковим покриттям. Приклад 2. 505 г капецитабіну змішують з 93,5 г лактози і 3,0 г повідону К-30. Розчиняють 34,0 г кармелози натрію в очищеній воді для отримання розчину для грануляції. Суміш капецитабіну, лактози і повідону К-30 обробляють розчином для грануляції. Одержаний гранульований продукт піддають мокрому розмелюванню, потім сушать. Отриманий розмелений продукт змішують з 6,0 г сухого кукурудзяного крохмалю, 3,0 г повідону К-30 та 32,0 г мікрокристалічної целюлози, суміш перемішують протягом 10 хвилин, до суміші додають 11,0 г стеарату магнію та 6,2 г тальку, і знову перемішують протягом 10 хвилин. Отриману суміш пресують на таблетувальній машині з отриманням таблеток. Готують суспензію плівкового покриття шляхом диспергування у очищеній воді 3,5 г гідроксипропілметилцелюлози, 1,1 г тальку, 0,22 г пігменту Iron Oxide Red Lake, 0,17 г пігменту Iron Oxide Yellow Lake і 1,1 г пропіленгліколю 6000. Отриману суспензію плівкового покриття наносять таблетки та сушать з отриманням таблеток з плівковим покриттям. Приклад 3. 495 г капецитабіну змішують з 91,0 г лактози і 2,0 г повідону К-30. Розчиняють 31,5 г кармелози натрію в очищеній воді для отримання розчину для грануляції. Суміш капецитабіну, лактози і повідону К-30 обробляють розчином для грануляції. Одержаний гранульований продукт піддають мокрому розмелюванню, потім сушать. Отриманий розмелений продукт змішують з 2,5 г сухого кукурудзяного крохмалю, 2,0 г повідону К-30 та 29,0 г мікрокристалічної целюлози, суміш перемішують протягом 10 хвилин, до суміші додають 9,5 г стеарату магнію та 5,5 г тальку, і знову перемішують протягом 10 хвилин. Отриману суміш пресують на таблетувальній машині з отриманням таблеток. Готують суспензію плівкового покриття шляхом диспергування у очищеній воді 2,9 г гідроксипропілметилцелюлози, 1,1 г тальку, 0,21 г пігменту Iron Oxide Red Lake, 0,14 г пігменту Iron Oxide Yellow Lake і 0,9 г пропіленгліколю 6000. Отриману суспензію плівкового покриття наносять таблетки та сушать з отриманням таблеток з плівковим покриттям. Наведені приклади лише ілюструють корисну модель, але не обмежують її. 50 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 55 Фармацевтична композиція для лікування ракових захворювань, яка виконана у формі таблетки, що складається з основи та плівкового покриття, причому основа таблетки містить капецитабін, лактозу, мікрокристалічну целюлозу, стеарат магнію, яка відрізняється тим, що основа таблетки додатково містить кармелозу натрію, сухий кукурудзяний крохмаль, повідон К-30, колоїдний безводний діоксид кремнію та тальк, при наступному співвідношенні компонентів основи таблетки, у мас. %: капецитабін 70-73 лактоза 12-15 4 UA 84948 U мікрокристалічна целюлоза 4-5 кармелоза натрію 4-5 сухий кукурудзяний крохмаль 0,3-0,5 повідон К-30 0,5-0,7 колоїдний безводний діоксид 3-4 кремнію стеарат магнію 1-2 тальк 0,5-1, плівкове покриття таблетки містить гідроксипропілметилцелюлозу, тальк, діоксид титану, пігмент Iron Oxide Red Lake, пігмент Iron Oxide Yellow Lake та пропіленгліколь 6000, при наступному співвідношенні компонентів оболонки таблетки, у мас. %: гідроксипропілметилцелюлоза 45-49 тальк 14-17 діоксид титану 14-17 пігмент Iron Oxide Red Lake 2-4 пігмент Iron Oxide Yellow Lake 2-4 пропіленгліколь 6000 14-17. Комп’ютерна верстка С. Чулій Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5