Стабілізовані рідкі композиції інтерферону у фармацевтичних контейнерах

1. Контейнер для рідкої фармацевтичної композиції, яка містить інтерферон як активний інгредієнт, який відрізняється тим, що він являє собою флакон, ампулу, пляшку малої місткості або тубу, із закупорювальним засобом, вкритим покриттям з інертного фторованого матеріалу, причому внутрішня поверхня контейнера вкрита покриттям з інертного матеріалу. 2. Контейнер за п. 1, який відрізняється тим, що C2 2 UA 1 3 ризик помилок, а також ризик забруднення мікроорганізмами та сторонніми частинками. Природа лікарського засобу та клінічний стан пацієнта можуть впливати на загальний ступінь ризику. Ризик забруднення підвищується в разі підготовки ін'єкцій в оточуючому середовищі без відповідного контролю. За останні 30 років при дослідженні препаратів для внутрішньовенних ін'єкцій, підготовлених поблизу від пацієнтів, виявлено випадки забруднення, частка яких варіює в межах від 2 % до 15% (середнє значення 8%). Хоча у переважній більшості випадків таке забруднення не спричиняє сепсису, передбачити природу забруднюючого мікроорганізму неможливо. Тому ризик серйозних септичних ускладнень не можна не брати до уваги, особливо у випадках, коли імунна система пацієнта порушена або коли ін'єкційний розчин сприяє розвитку мікроорганізмів. Таким чином, існує і постійно зростає потреба у рідких фармацевтичних композиціях у готовій до застосування формі, тобто готових для ін'єкцій. Такі види фармацевтичних композицій, як правило, надходять у продаж у придатних для цієї мети стерильних контейнерах, наприклад, у флаконах, попередньо заповнених шприцах, ампулах, пляшках невеликої місткості, тубах або картриджах для автоматичних ін'єкторів. Підготовці рідких препаратів протеїнів для фармацевтичних композицій у готовій до застосування формі, як правило, заважає низька стабільність протеїнів. Дійсно, відомо, що протеїни в очищеному вигляді мають високу схильність до деградації навіть під впливом нормальної дії атмосферних чинників. Ця особливість виявляється ще більш чітко для протеїнів, які виготовляються за способом із застосуванням рекомбінантної ДНК. Проблема стабільності є особливо складною для препаратів -інтерферону, які не містять сироватковий альбумін людини (HSA) як стабілізуючий агент. На даний час препаратам, вільним від HSA, віддають перевагу, оскільки HSA має дві головних вади: перша пов'язана з його екстрагуванням з людської крові і, отже, з можливістю передачі інфекції, а друга пов'язана з його високою вартістю, обумовленою малодоступністю. Крім того, рідкі фармацевтичні композиції можуть виготовлятися в однодозових або багатодозових формах. Зокрема, в разі виготовлення багатодозових форм може виявитися необхідним додання певних додаткових компонентів, до яких належать консерванти або бактеріостатичні агенти, для запобігання забрудненню мікроорганізмами після відкривання контейнера або протикання його голкою у зв'язку з повторними введеннями лікарського засобу з одного й того самого контейнера. Хоча застосування таких бактеріостатичних агентів є необхідним із вищезазначеної причини, воно негативно впливає на стабільність протеїнів. Тому кількість бактеріостатичних агентів, застосовуваних у складі препаратів протеїнів для багатодозових лікарських форм, має бути дуже малим. У такому разі, окрім невисокого ступеня гарантії відсутності забруднення, протеїни не є стабільними з точки зору використання за призначенням. 91493 4 Для кращого розуміння суті проблеми стабільності протеїнів у препаратах для багатодозових лікарських форм слід підкреслити велике значення таких багатодозових форм для сучасного ринку фармацевтичної продукції. Дійсно, у більшості схем терапії рідкі фармацевтичні препарати протеїнів слід застосовувати ін'єкційним способом дуже часто. Наприклад, рідкі препарати бетаінтерферону для лікування розсіяного склерозу слід застосовувати з частотою від одного разу на добу до одного разу на тиждень, залежно від виду застосовуваного бета-інтерферону та від способу виконання ін'єкцій (внутрішньом'язового або підшкірного). У зв'язку з таким частим застосуванням згаданих препаратів рідкі фармацевтичні препарати протеїнів останнім часом виготовляються у багатодозових формах, вміщених у контейнери, які пацієнт може застосовувати також шляхом використання ін'єкторів. Легко зрозуміти, що багатодозові препарати полегшують життя пацієнта. Таким чином, відчувається потреба у віднайденні спеціальних умов для одержання рідкої фармацевтичної композиції протеїну, готової для ін'єкцій, яка має підвищену стабільність та може бути застосована як для однодозових, так і для багатодозових лікарських форм. Заявником несподівано віднайдено конкретні контейнери, корисні для вирішення описаної вище технічної проблеми. Головним предметом цього винаходу є застосування закупорювального засобу, що має покриття з інертного фторованого матеріалу, для контейнера рідкої фармацевтичної композиції, готової для ін'єкцій, яка містить протеїн як активний інгредієнт. У варіантах, яким віддають більшу перевагу, згаданим протеїном є інтерферон. Серед інтерферонів перевагу віддають інтерферону. Іншим предметом цього винаходу є контейнер, який містить рідку фармацевтичну композицію, готову для ін'єкцій, яка містить як активний інгредієнт протеїн, причому згаданий контейнер включає закупорювальний засіб, що має покриття з інертного фторованого матеріалу. У варіантах, яким віддають більшу перевагу, згаданим інертним фторованим матеріалом є тефлон (TEFLON®). Контейнер може являти собою флакон, попередньо заповнений шприц, ампулу, пляшку малої місткості, тубу або картридж для автоматичного ін'єктора, або будь-який інший контейнер, придатний для ін'єкційних препаратів. У випадку шприца або картриджа згаданим закупорювальним засобом є плунжер, тоді як у випадку флаконів, туб, ампул або пляшок згаданим закупорювальний засобом є пробка. Закупорювальний засіб може бути виготовлений з гуми або іншого синтетичного або природного полімерного матеріалу, придатного для вказаної мети. За варіантами, яким віддають перевагу, контейнер виготовлений зі скла. У варіантах, яким віддають більшу перевагу, внутрішня поверхня контейнера має покриття з інертного матеріалу. У 5 варіантах, яким віддають найбільшу перевагу, цим інертним матеріалом, яким покрита внутрішня скляна поверхня контейнера, є силікон. У варіантах, яким віддають перевагу, згадана рідка фармацевтична композиція містить бактеріостатичний агент. У варіантах, яким віддають перевагу, згаданий бактеріостатичний агент присутній у концентрації, яка лежить у межах від приблизно 2мг/мл до 9мг/мл. У варіантах, яким віддають перевагу, згаданим бактеріостатичним агентом є бензиловий спирт. У варіантах, яким віддають перевагу, згаданою рідкою фармацевтичною композицією є рідкий препарат, вільний від HSA, який містить від 30мкг/мл до 100мкг/мл (3-інтерферону, ізотонізуючий агент, від 0,1мг/мл до 2мг/мл поверхневоактивної речовини, щонайменше 0,12мг/мл антиоксиданту та буферний розчин, здатний підтримувати рН рідкого препарату в межах від 3,0 до 4,0. Термін "буфер" або "фізіологічно прийнятний буфер" означає розчини сполук, відомих як безпечні при фармацевтичному або ветеринарному застосуванні, які виявляють ефект підтримання або регулювання рН препарату в бажаному для цього препарату діапазоні. Необмежувальними прикладами прийнятних буферів для регулювання рН в межах значень від помірно кислого до помірно основного середовища є такі сполуки, як фосфати, ацетати, цитрати, аргінін, TRIS та гістидин. Абревіатура "TRIS" означає 2-аміно-2-гідроксиметил1,3-пропандіол та будь-яку фармакологічно прийнятну сіль цієї сполуки. Буферами, яким віддають перевагу, є ацетатні буфери із сольовим розчином або прийнятні солі. Термін "ізотонізуючий агент" означає сполуку, яка є фізіологічно прийнятною та надає препарату відповідної тонічності з метою запобігання проникненню води через клітинні мембрани, що перебувають у контакті з препаратом. Для цієї мети застосовуються, наприклад, гліцерин та інші сполуки, що використовуються з цією метою, у відомих концентраціях. Необмежувальними прикладами інших придатних ізотонізуючих агентів є амінокислоти або протеїни (наприклад, гліцин або альбумін), солі (наприклад, хлорид натрію) та цукри (наприклад, декстроза, маніт, сахароза та лактоза). Ізотонізуючим агентом, якому віддається перевага, є маніт. Термін "антиоксидант" означає сполуку, яка запобігає взаємодії кисню або кисневмісних вільних радикалів з іншими речовинами. Антиоксиданти належать до численних допоміжних речовин, які звичайно додаються до фармацевтичних систем з метою підвищення фізичної та хімічної стабільності. Антиоксиданти додаються з метою зведення до мінімуму або уповільнення окиснювальних процесів, яких зазнають деякі лікарські речовини або допоміжні речовини у присутності кисню або вільних радикалів. Часто на такі процеси впливають як каталізатори світло, температура, водень у певних концентраціях, присутність слідів металів або пероксидів. Як антиоксиданти у складі лікарських засобів часто використовуються сульфіти, бісульфіти, тіосечовина, метіонін, солі етилендіамінтет 91493 6 раоцтової кислоти (EDTA), бутильований гідрокситолуол (BHT) та бутильований гідроксіанізол (ВНА). Виявлено, що натрієва сіль EDTA підвищує активність антиоксидантів шляхом утворення хелатних комплексів з іонами металів, які в іншому разі діяли б як каталізатори реакцій окиснення. Антиоксидантом, якому віддають найбільшу перевагу, є метіонін. Термін "бактеріостатичний агент" означає сполуку або композицію, яку додають до лікарського препарату для забезпечення антимікробного ефекту. Лікарський препарат за цим винаходом, що містить бактеріостатичні агенти, у варіантах, яким віддають перевагу, відповідає встановленим законодавчими або нормативними актами рекомендаціям щодо життєздатності багатодозових продуктів, які надходять у продаж. Прикладами бактеріостатичних агентів є фенол, м-крезол, nкрезол, о-крезол, хлоркрезол, бензиловий спирт, алкілпарабени (метил-, етил,- пропіл-, бутилпарабен тощо), бензалконій-хлорид, бензетонійхлорид, дегідроацетат натрію та тимеросал. Бактеріостатичним агентом, якому віддають перевагу, є бензиловий спирт. Термін "поверхнево-активна речовина" означає розчинну сполуку, яка зменшує поверхневий натяг рідин або міжповерхневий натяг між двома рідинами або між рідиною та твердою речовиною. Поверхневим натягом зветься зусилля, яке діє на поверхню рідини і сприяє зведенню площі цієї поверхні до мінімуму. Поверхнево-активні речовини іноді застосовують у складі фармацевтичних препаратів, в тому числі препаратів, призначених для доставляння низькомолекулярних лікарських речовин та поліпептидів, для модифікування всмоктування лікарської речовини або її доставляння до тканин-мішеней. Згідно з варіантом здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, виявлено, що виготовлення препарату інтерферону із застосуванням поверхнево-активної речовини, вибраної з групи, до якої входять Pluronic® F77, Pluronic® F87, Pluronic® F88 та Pluronic® F68, причому особливу перевагу віддають Pluronic® F68 (продукти фірми BASF; Pluronic® F68 відомий також під назвою Poloxamer® 188), забезпечує одержання стабільних композицій, в яких мінімізовані втрати активного інгредієнта, спричинені адсорбцією на поверхнях флакона та/або пристрою для введення (наприклад, шприца, насоса, катетера тощо). Виявлено також, що виготовлення препарату інтерферону із застосуванням поверхнево-активної речовини, вибраної з групи, до якої входять Pluronic® F77, Pluronic® F87, Pluronic® F88 та Pluronic® F68, причому особливу перевагу віддають Pluronic® F68 (продукти фірми BASF; Pluronic® F68 відомий також під назвою Poloxamer 188), забезпечує одержання стабільних композицій, які мають підвищену стійкість проти окиснення та утворення агрегатів протеїну. Абревіатура "HSA" означає сироватковий альбумін людини. Термін "активний інгредієнт" означає речовину, яка забезпечує фармакологічну активність або інший безпосередній ефект при діагностуванні, 7 91493 вигоюванні, полегшенні, лікуванні або профілактиці захворювання або вплив на будь-яку функцію організму. Термін "допоміжна речовина" означає будь-яку речовину у складі фармацевтичної композиції, окрім активного інгредієнта. Оптимальний варіант здійснення винаходу Цей винахід описано нижче із застосуванням кількох прикладів необмежувального характеру, які є чисто ілюстративними. У поданих нижче прикладах оцінювали сумісність однодозових та багатодозових препаратів інтерферону-1a з основним пакувальним матеріалом при зберіганні у різних контейнерах із різними резиновими закупорювальними засобами. Зокрема, для правильної оцінки винаходу кожний препарат зберігали в однакових умовах, за винятком закупорювальних засобів. Препарати аналізували на присутність окиснених форм протеїну (методом рідинної хроматографії високої ефективності з оберненою фазою (RP-HPLC) та агрегатів (методом ситової рідинної хроматографії високої ефективності (SE-HPLC)) в процесі зберігання при 40°C та 25°С. Приклад 1. Однодозовий вільний від HSA препарат -інтерферону-1а Був виготовлений препарат (А) вказаного нижче складу: Рецептура: - 88мкг/мл -інтерферону-1a (IFN- -1a) у натрій-ацетатному буфері, рН 3,5; - 54,6мг/мл маніту; - 1мг/мл Poloxamer 188; - 0,12мг/мл L-метіоніну. Процес виготовлення включав безпосереднє 8 змішування лікарської речовини з іншими інгредієнтами; потім виконували асептичне фільтрування з подальшим заповненням контейнерів. Нижче подано опис кожної стадії цього процесу: - до води для ін'єкцій додають відповідну кількість льодяної оцтової кислоти і доводять рН до 3,5±0,2 за допомогою 1M розчину NaOH або 50% розбавленої оцтової кислоти. Доводять об'єм розчину до кінцевого значення, застосовуючи воду для ін'єкцій (WFI); - відважують допоміжні речовини (маніт, Poloxamer 188, L-метіонін) у кількостях, розрахованих відповідно до складу препарату, і розчиняють їх у необхідній кількості 0,01M натрійацетатного буферу з рН 3,5; потім перевіряють рН і в разі необхідності доводять значення цього показника до 3,5±0,2 за допомогою 1M розчину NaOH або 50% розбавленої оцтової кислоти. Потім доповнюють розчин до кінцевої маси 0,01M натрій-ацетатним буфером; - додають до необхідної кількості розчину допоміжних речовин розраховану кількість лікарської речовини IFN- -1a і обережно перемішують до одержання однорідного розчину; - потім цей розчин фільтрують через найлонову мембрану з отворами розміром 0,2мкм (Ultipor N66 0,2мкм, виробник фірма Pall), змонтовану в тримачі з нержавіючої сталі, під тиском азоту (максимум 1 бар=0,1MПа) і збирають у стерильний контейнер. Після виготовлення цей препарат А фасували у різні картриджі із застосуванням різних закупорювальних засобів, як описано у Таблиці І. Таблиця I Препарат A1 A1 (порівняльний дослід) А2 А2 (порівняльний дослід) Картридж Не силіконізований Не силіконізований Силіконізований Силіконізований Використані матеріали: Несиліконізовані картриджі (картриджі з боросилікатного скла, місткість 3мл, тип І, виробник Nuova ОМРІ). Силіконізовані картриджі (картриджі з боросилікатного скла, місткість 3мл, тип І, виробник Nuova ОМРІ). Плунжер із покриттям (Omniflex FM257/2, виробник Helvoet Pharma; матеріал покриття — теф Закупорювальний засіб Плунжер з покриттям Плунжер без покриття (1) Плунжер з покриттям Плунжер без покриття (1) лон). Плунжер без покриття (1) (FM257/2, виробник Helvoet Pharma). Приклад 1a. Експериментальні випробування Препарати А, розфасовані, як вказано в Таблиці І, зберігали при 25±2°С та при 40±2°С і випробовували на стабільність. У Таблиці II подано результати аналітичних випробувань препаратів А, які зберігали при 40°С. 9 91493 10 Таблиця II Процент окиснених форм T=0 T = 2 тижні 1,7 2,8 2,1 4,6 Процент окиснених форм T=0 T = 2 тижні 0,9 2,4 0,8 4,4 Загальний процент агрегатів T=0 T = 2 тижні 3,4 3,1 3,4 2,8 1,7 2,0 1,8 2,8 Препарат A1 A1 (порівняльний дослід) Препарат А2 А2 (порівняльний дослід) Препарат A1 A1 (порівняльний дослід) А2 А2 (порівняльний дослід) T = 3 тижні 3,9 13,2 T = 3 тижні 2,2 9,2 T = 3 тижні 3,0 2,7 1,5 2,1 У Таблиці III подано результати аналітичних випробувань препаратів А, які зберігали при 25°С. Таблиця III Процент окиснених форм T=0 T = 4 тижні 1,7 2,4 2,1 3,5 0,9 1,0 0,8 1,6 Загальний процент агрегатів T=0 T = 4 тижні 3,4 2,8 3,4 1,6 1,7 1,4 1,8 1,6 Препарат A1 A1 (порівняльний дослід) А2 А2 (порівняльний дослід) Препарат A1 A1 (порівняльний дослід) А2 А2 (порівняльний дослід) З Таблиці II та Таблиці III видно, що препарати А мають задовільну стабільність (дивись дані про частку окиснених форм) лише за умови зберігання у контейнері із закупорювальним засобом, покритим тефлоном, незалежно від матеріалу картриджів. Різниця у стабільності стає ще більш очевидною при зберіганні препаратів А при 40 C (Таблиця II). T = 8 тижнів 2,1 4,8 T = 12 тижнів 2,1 4,9 T = 8 тижнів 3,8 1,8 T = 12 тижнів 3,2 1,4 Різні умови фасування не впливають на частку агрегатів. Приклад 2. Багатодозовий вільний від HSA препарат -інтерферону-1а Були виготовлені три препарати (B-D), характеристики складу яких (у мг/мл) подано у Таблиці IV. Таблиця IV Препарат IFN- -1a Маніт Poloxamer 188 В C D 0,088 0,088 0,088 54,6 54,6 54,6 1 1 1 У цьому випадку присутність бензилового спирту як бактеріостатичного агента забезпечує можливість використання цих препаратів у фармацевтичних продуктах для багатодозового застосування. Препарати B-D були виготовлені за методи L-метіонін Бензиловий спирт 0,12 0,12 0,12 5 7 9 Ацетат 10мкМ, рН 3,5 Qs 1мл Qs 1мл Qs 1мл кою, описаною у Прикладі 1 для препарату А, за винятком введення бензилового спирту в розчин допоміжних речовин. Після виготовлення препарати B-D фасували у різні картриджі із застосуванням різних закупорювальних засобів, як описано у Таблиці V. 11 91493 12 Таблиця V Препарат B1 B1 (порівняльний дослід) В2 В2 (порівняльний дослід) C C (порівняльний дослід) D D (порівняльний дослід) Картридж Не силіконізований Не силіконізований Силіконізований Силіконізований Силіконізований Силіконізований Силіконізований Силіконізований В цьому випадку на додаток до матеріалів, описаних у Прикладі 1, застосовували новий закупорювальний засіб: Плунжер без покриття (2) (4023/50, виробник West Pharmaceutical). Приклад 2а. Експериментальні випробування Закупорювальний засіб Плунжер з покриттям Плунжер без покриття (1) Плунжер з покриттям Плунжер без покриття (1) Плунжер з покриттям Плунжер без покриття (2) Плунжер з покриттям Плунжер без покриття (2) Препарати B-D, розфасовані, як вказано в Таблиці V, зберігали при 25±2°С та при 40±2°С і випробовували на стабільність. У Таблиці VI подано результати аналітичних випробувань препаратів B-D, які зберігали при 40°C. Таблиця VI Препарат B1 B1 (порівняльний дослід) В2 В2 (порівняльний дослід) C C (порівняльний дослід) D D (порівняльний дослід) Препарат B1 В1 (порівняльний дослід) В2 В2 (порівняльний дослід) C C (порівняльний дослід) D D (порівняльний дослід) Процент окиснених форм T=0 T = 2 тижні 1,7 3,1 2,1 9,8 1,7 2,9 1,5 6,5 1,2 3,0 0,9 4,4 1,1 3,5 1,0 5,5 Загальний процент агрегатів T=0 T = 2 тижні 3,4 3,5 3,2 6,4 1,6 2,6 1,6 10,5 1,7 3,2 1,6 16,9 1,9 4,6 1,7 31,7 T = 3 тижні 4,1 12,0 3,3 14,2 3,3 10,3 3,5 14,1 T = 3 тижні 3,4 14,9 2,4 11,4 2,6 21,1 4,2 56,5 У Таблиці VII подано результати аналітичних випробувань препаратів B-D, які зберігали при 25°C. Таблиця VII Препарат B1 B1 (порівняльний дослід) В2 В2 (порівняльний дослід) C C (порівняльний дослід) D D (порівняльний дослід) Препарат B1 B1 (порівняльний дослід) Процент окиснених форм T=0 T = 4 тижні T = 8 тижнів 1,7 2,3 2,7 2,1 3,6 4,7 1,7 1,7 1,5 2,4 1,2 1,4 0,9 1,5 1,1 2,0 1,0 2,0 Загальний процент агрегатів T=0 T = 4 тижні T = 8 тижнів 3,4 2,8 3,7 3,2 1,5 2,3 T = 12 тижнів 2,7 Не піддається визначенню T = 12 тижнів 3,1 2,1 13 91493 14 Продовження таблиці VII Препарат В2 В2 (порівняльний дослід) C C (порівняльний дослід) D D (порівняльний дослід) T=0 1,6 1,6 1,7 1,6 1,9 1,7 Процент окиснених форм T = 4 тижні T = 8 тижнів 1,4 1,4 1,6 1,5 1,7 1,9 Результати, подані у Таблиці VI та Таблиці VII, посвідчують підвищену стабільність препаратів, які зберігали із застосуванням закупорювальних засобів із тефлоновим покриттям, незалежно від матеріалу картриджів. Цей приклад, зокрема, показує, що в разі препаратів, які містять бактеріостатичний агент, також може бути досягнена дуже висока стабільність при зберіганні у контейнерах із закупорювальним засобом, покритим тефлоном. Такий ефект досягається навіть у випадку, коли препарати містять Комп’ютерна верстка А. Крулевський T = 12 тижнів значну кількість бактеріостатичного агента. Дійсно, як свідчать подані дані (зокрема, Таблиця VI), у препаратах, які зберігаються у контейнерах з закупорювальним засобом без покриття, присутність бактеріостатичного агента спричиняє дуже низьку стабільність протеїну. Така висока стабільність препаратів вищезгаданого типу має велике значення для одержання фармацевтичних багатодозових продуктів, як вказано вище. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП ―Український інститут промислової власності‖, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601