Рідкі фармацевтичні композиції палоносетрону

1. Фармацевтично стабільний ізотонічний внутрішньовенний розчин палоносетрону гідрохлориду для профілактики або зменшення блювання, що включає: a) від 0,03 мг/мл до 0,2 мг/мл палоносетрону гідрохлориду в розрахунку на масу основи палоносетрону; і b) стерильний фармацевтично прийнятний водний носій, що містить маніт в кількості, ефективній для регуляції тонічності, при рН від 4,0 до 6,0, і с) EDTA в кількості від 0,005 мг/мл до 1,0 мг/мл. 2. Розчин за п. 1, де палоносетрону гідрохлорид присутній в концентрації приблизно 0,05 мг/мл в розрахунку на масу основи палоносетрону. 3. Розчин за п. 1, де палоносетрону гідрохлорид присутній в концентрації приблизно 0,05 мг/мл в розрахунку на масу основи палоносетрону, і де рН розчину складає від 4,5 до 5,5. 4. Розчин за п. 1, де палоносетрону гідрохлорид присутній в концентрації приблизно 0,05 мг/мл в розрахунку на масу основи палоносетрону, рН розчину складає від 4,5 до 5,5, при цьому розчин містить від 10 до 100 ммоль цитратного буфера. UA (11) 90449 (21) a200508414 (22) 30.01.2004 (24) 11.05.2010 (86) PCT/EP2004/000888, 30.01.2004 (31) 60/444,351 (32) 30.01.2003 (33) US (46) 11.05.2010, Бюл.№ 9, 2010 р. (72) КАЛЬДЕРАРІ ДЖОРДЖО, CH, БОНАДЕО ДАНІЕЛЕ, CH, КАНЕЛЛА РОБЕРТА, CH, БРАЛЬЯ ЕНРІКО, CH, БРАЛЬЯ РІККАРДО, CH (73) ХЕЛСІНН ХЕЛТКЕР СА, CH (56) US 5202333 A, 13.04.1993 TANG J. et all / THE EFFICACY OF RS-25259, A LONG-ACTING SELECTIVE 5-HT3 RECEPTOR ANTAGONIST, FOR PREVENTING POSTOPERATIVE NAUSEA AND VOMITING AFTER HYSTERECTOMY PROCEDURES // ANESTHESIA AND ANALGESIA, WILLIAMS AND WILKINS, BALTIMORE, MD, US. - 1998. - vol. 87, no. 2. - P.462-467 STACHER G. / PALONOSETRON HELSINN // CURRENT OPINION IN INVESTIGATIONAL DRUGS, CURRENT DRUGS, LONDON, GB - 2002. Vol.3, No 10. - P1502-1507 C2 2 (19) 1 3 90449 Оскільки деякі хіміотерапевтичні речовини можуть викликати блювання протягом декількох днів, навіть лише при однократному введенні, було б бажаним вводити лікарський засіб, який пригнічує блювання, такий як антагоніст 5-НТ3, щодня доти, поки ризик блювання не буде значно знижений. Проте не доведено, що існуючий клас антагоністів 5-НТ3 особливо задовольняє цю необхідність, оскільки відомо, що антагоністи рецептора 5-НТ3, що є на ринку в цей час, є більш ефективними для контролювання гострого блювання, ніж відстроченої нудоти і блювання. Sabra, К, Choice of a 5HT3 Receptor Antagonist for the Hospital Formulary. EHP, Oct. 1996; 2 (suppl 1):S 19-24. Останнім часом були проведені клінічні дослідження відносно палоносетрону, нового антагоніста рецептора 5-НТ3, про які повідомлялося в патенті США №5202333. Ці дослідження показали, що цей лікарський засіб на порядок ефективніший за більшість існуючих антагоністів 5-НТ3 рецептора, несподівано має період напівжиття близько 40 годин і є ефективним для зменшення відстроченого виникнення нудоти, що викликається хіміотерапевтичними засобами. Однак було показано, що отримання палоносетрону у вигляді рідких композицій є важкою задачею, звичайно внаслідок проблем стабільності при зберіганні. У патенті США №5202333 в прикладі 13 описаний склад палоносетрону для внутрішньовенного введення, який містить наступні інгредієнти: Інгредієнт Палоносетрон НСl Моногідрат декстрози Моногідрат лимонної кислоти Гідроксид натрію WFJ Мг 10-100 мг q.s. для ізотонічності 1,05мг 0,18 мг До 1,0 мл Цей склад має рН3,7 і термін зберігання менше 1-2 років, періоду часу, який вимагається службами охорони здоров'я в різних країнах. Ондансетрон, його застосування і лікарські засоби, в складі яких міститься ондансетрон, описані в патентах США №№ 4695578, 4753789, 4929632, 5240954, 5344658, 5578628, 5578632, 5922749, 5622720, 5955488 і 6063802. Комерційно він доступний від фірми GlaxoSmithKline як Zofran® і призначений для профілактики післяопераційної нудоти і блювання (PONV), нудоти і блювання, що викликаються хіміотерапією рака (CINV), і нудоти і блювання, що викликаються променевою терапією (RINV), і доступний у вигляді ін'єкцій, таблеток і розчину і як Zofran ODT® (ондансетрон) таблетки, що розпадаються при пероральному введенні. Гранісетрон, його застосування і лікарські засоби, в складі яких міститься гранісетрон, описані в патентах США №№ 4886808, 4937247, 5034398 і 6294548. Комерційно він доступний від фірми Roche Laboratories Inc. як Kytril®, показаний для профілактики нудоти і блювання, асоційованих з хіміотерапією або променевою терапією, і пропонується в таблетованій формі, у вигляді розчину для перорального застосування і у вигляді розчину для ін'єкцій. 4 Алосетрон, його застосування і лікарські засоби, в складі яких міститься алосетрон, описані в патентах США №№ 5360800 і 6284770. Комерційно він доступний від фірми GlaxoSmithKline як Lotronex®. Тропісетрон комерційно доступний як Navoban® (Новартіс) CAS - 89565-68-4 (тропісетрон); CAS - 105826-92-4 (тропісетрону гідрохлорид) і показаний для лікування PONV і CINV. Доласетрон, його застосування і лікарські засоби, в складі яких міститься ондансетрон, описані в патентах США №№ 5011846 і 4906755. Комерційно він доступний від фірми Aventis Pharmaceuticals Inc. як Anzemet®, показаний для профілактики як PONV, так і CINV, і пропонується в формі таблетки або розчину для внутрішньовенного введення. Таким чином, існує необхідність в композиції палоносетрону, більш стабільних і, отже, із збільшеним терміном зберігання. Також існує необхідність в адекватному діапазоні концентрацій як для антагоніста рецептора 5-НТ3, так і для його фармацевтично прийнятних носіїв, які полегшили б отримання більш стабільної фармацевтичної композиції. Об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція палоносетрону гідрохлориду з підвищеною фармацевтичною стабільністю для профілактики і/або зменшення блювання. Іншим об'єктом винаходу є прийнятний діапазон концентрацій, які будуть стабілізувати фармацевтичну композицію, що містить палоносетрону гідрохлорид. Ще одним об'єктом винаходу є фармацевтична композиція палоносетрону, яка може тривало зберігатися. Об'єктом винаходу також є фармацевтична композиція палоносетрону, яка могла б піддаватися кінцевій стерилізації. Короткий виклад суті винаходу Автори винаходу зробили серію відкриттів, які підтверджують несподівану ефективність і універсальність композицій з палоносетроном для лікування і профілактики блювання. Ці композиції стійкі при зберіганні протягом періоду часу більше 24 місяців при кімнатній температурі, і, отже, можуть зберігатися без охолоджування, і вироблятися з використанням процесів не-асептичної кінцевої стерилізації. У одному аспекті автори винаходу зробили відкриття, що для композицій, які включають в себе активний інгредієнт палоносетрон, потрібні у деяких випадках тільки 1/10 кількості інших раніше відомих сполук для лікування блювання, що несподівано дозволяє використовувати концентрації палоносетрону набагато нижче, очікуваних звичайно. Таким чином, в одному з варіантів здійснення винахід відноситься до фармацевтично стабільного розчину для профілактики або зменшення блювання, що містить а) приблизно від 0,01мг/мл приблизно до 5мг/мл палоносетрону або його фармацевтично прийнятної солі; і b) фармацевтично прийнятний носій. Крім того, автори винаходу виявили, що коректування рН композицій і/або концентрацій ексципі 5 єнтів дозволяє підвищити стабільність композицій палоносетрону. Отже, в ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до фармацевтично стабільного розчину для профілактики або зменшення блювання, що містить а) палоносетрон або його фармацевтично прийнятну сіль; і b) фармацевтично прийнятний носій, при рН приблизно від 4,0 приблизно до 6,0. У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до фармацевтично стабільного розчину для профілактики або зменшення блювання, що містить приблизно від 0,01 приблизно до 5,0мг/мл палоносетрону або його фармацевтично прийнятної солі; приблизно від 10 приблизно до 100 мілімолей цитратного буфера; і приблизно від 0,005 приблизно до 1,0 мг/мл EDTA. Більш того автори винаходу виявили, що додання маніту і хелатуючого агента може збільшити стабільність фармацевтичних композицій палоносетрону. Отже, ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до фармацевтично стабільного розчину для профілактики або зменшення блювання, що містить а) палоносетрон або його фармацевтично прийнятну сіль і Ь) фармацевтично прийнятний носій, де фармацевтично прийнятний носій містить хелатуючий агент і маніт. Докладний опис винаходу Визначення "Флакон" означає невеликий, герметично закритий найбільш прийнятною пробкою і ізолюючим шаром, скляний контейнер, можуть бути використані інші прийнятні прості контейнери, наприклад, але ними не обмежуючись, попередньо заповнені шприци. Флакон також означає герметично закритий контейнер з лікарським засобом, який використовується тільки один раз, і включає в себе скляні ампули, що ламаються і не ламаються, пластикові ампули, що ламаються, мініатюрні ємності з кришками, що накручуються, і будь-який інший тип контейнера з розміром, здатним вміщати тільки одну одиничну дозу палоносетрону (звичайно близько 5мл). Протягом всього опису буде зрозуміло, що під словом "містити" або його варіанти, такі як "містить" або "що містить" мається на увазі включення вихідного елемента, відразу або постадійно, або групи елементів, відразу або постадійно, а не виключення будь-якого іншого елемента, відразу або постадійно, або групи елементів, відразу або постадійно. "Палоносетрон" означає (3aS)-2,3,3a,4,5,6гексагідро-2-[(S)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3ил]2,3,3а,4,5,6-гексагідро-1-оксо1Нбенз[де]ізохінолін, і, переважно, присутній у вигляді моногідрохлориду. Моногідрохлорид палоносетрону може бути представлений наступною хімічною структурою: 90449 6 Концентрації. Якщо в описі приводяться концентрації палоносетрону, то концентрації виміряні в одиницях маси вільної основи. Концентрації всіх інших інгредієнтів подані на основі маси інгредієнта, що додається в розчин. "Фармацевтично прийнятний" означає, що він може застосовується при отриманні фармацевтичної композиції, яка є загалом безпечною, нетоксичною і є біологічно, або в іншому відношенні прийнятною, і включає в себе компоненти, прийнятні для використання у ветеринарії, а також і для фармацевтичного застосування у людини. "Фармацевтично прийнятні солі" означає солі, які є фармацевтично прийнятними, як визначено вище, і які володіють бажаною фармацевтичною активністю. Такі солі включають в себе солі додання кислот, утворені з неорганічними кислотами, такими як, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і подібні; або з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, капронова кислота, гептанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, янтарна кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, о-(4гідроксибензоїл)бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2,-етандисульфонова кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-хлорбензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфокислота, птолуолсульфонова кислота, камфорсульфокислота, 4-метилбіцикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбонова кислота, глюкогептонова кислота, 4,4'-метиленбіс(3гідроксі-2-ен-1-карбонова кислота), 3фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, третинна бутилоцтова кислота, лаурил сірчана кислота, глюконова кислота, глютамінова кислота, гідроксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота і тому подібне. Крім того, фармацевтично прийнятні солі можуть бути утворені в тих випадках, коли присутній кислий протон, здатний взаємодіяти з неорганічними або органічними основами. Прийнятні неорганічні основи включають в себе гідроксид натрію, карбонат натрію, гідроксид калію, гідроксид алюмінію і гідроксид кальцію. Прийнятні органічні основи включають в себе етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, трометамін, N-метилглюкамін і подібні. Обговорення Той факт, що в деяких випадках можна отримати композицію з палоносетроном в концентраціях приблизно тільки 1/10 від загальної кількості інших раніше відомих сполук для лікування блювання, несподівано дозволяє використовувати концентрації палоносетрону набагато нижче звичайно передбачуваних. Отже, в одному з варіантів здійснення винахід відноситься до фармацевтично стабільного розчину для профілактики або зменшення блювання, що містить: а) приблизно від 0,01мг/мл приблизно до 5мг/мл палоносетрону або його фармацевтично прийнятної солі; і b) фарма 7 цевтично прийнятний носій. Подібним чином, в ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до способу отримання фармацевтично стабільного розчину палоносетрону, що включає змішування приблизно від 0,01мг/мл приблизно до 5мг/мл палоносетрону або його фармацевтично прийнятної солі з фармацевтично прийнятним носієм. У альтернативних варіантах здійснення композиція включає в себе палоносетрон або його фармацевтично прийнятну сіль в концентрації приблизно від 0,02мг/мл приблизно до 1,0мг/мл, приблизно від 0,03мг/мл приблизно до 0,2мг/мл і, найбільш оптимально, близько 0,05мг/мл. Особлива перевага, пов'язана з більш низьким дозуванням палоносетрону, що вводиться внутрішньовенно, полягає в можливості введення даного лікарського засобу у вигляді однократного внутрішньовенного болюса за короткий дискретний період часу. Цей період часу звичайно продовжується приблизно від 10 приблизно до 60 секунд, або приблизно від 10 приблизно до 40 секунд, і, найбільш переважно, складає від 10 до 30 секунд. У одному з конкретних варіантів здійснення палоносетрон постачається у флаконах, які містять 5мл розчину, що еквівалентно приблизно 0,25мг палоносетрону в концентрації приблизно 0,05мг/мл. Крім того, автори винаходу виявили, що коректування рН цих фармацевтичних складів і/або концентрацій ексципієнтів дозволяє підвищити стабільність композицій палоносетрону. Отже, в іншому варіанті здійснення винахід відноситься до фармацевтично стабільного розчину для профілактики або зменшення блювання, що містить а) палоносетрон або його фармацевтично прийнятну сіль і b) фармацевтично прийнятний носій при рН приблизно від 4,0 приблизно до 6,0. Подібним чином, в іншому варіанті здійснення винахід відноситься до способу отримання фармацевтично стабільного розчину палоносетрону, який включає змішування а) палоносетрону або його фармацевтично прийнятної солі і b) фармацевтично прийнятного носія, при рН приблизно від 4,0 приблизно до 6,0. У альтернативних варіантах здійснення рН складає приблизно від 4,5 приблизно до 5,5, і найбільш оптимально близько 5,0. Фахівцям в даній галузі відомо багато прикладів прийнятних розчинів для встановлення рН композиції. Два розчини, приведені як приклад, являють собою гідроксид натрію і розчин соляної кислоти, кожний з яких може використовуватися для коректування рН цієї композиції. У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до фармацевтично стабільного розчину для профілактики або зменшення блювання, що містить приблизно від 0,01 приблизно до 5,0мг/мл палоносетрону або його фармацевтично прийнятної солі і (і) приблизно від 10 приблизно до 100 мілімолей цитратного буфера і/або (іі) приблизно від 0,005 приблизно до 1,0мг/мл EDTA. Подібним чином, в ще одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу отримання фармацевтично стабільного розчину палоносетрону, який включає змішування приблизно від 0,01 приблизно до 5,0мг/мл палоносетрону або його фармацевтично прийнятної солі і (і) приблизно від 10 90449 8 приблизно до 100 мілімолей цитратного буфера і/або (іі) приблизно від 0,005 приблизно до 1,0мг/мл EDTA. Цитратний буфер може бути у вигляді лимонної кислоти і/або солі лимонної кислоти, такої як тризаміщений цитрат натрію. У різних варіантах здійснення діапазони одного або декількох вищенаведених інгредієнтів можуть бути змінені таким чином: - композиція може містити палоносетрон або його фармацевтично прийнятну сіль в концентрації приблизно від 0,02мг/мл приблизно до 1,0мг/мл, приблизно від 0,03мг/мл приблизно до 0,2мг/мл палоносетрону гідрохлориду, і найбільш оптимально близько 0,05мг/мл; - композиція може містити цитратний буфер в концентрації приблизно від 10 приблизно до 40 мілімолей, або 15-30 мілімолей; - композиція може містити EDTA в концентрації приблизно від 0,005мг/мл приблизно до 1,0мг/мл, або близько 0,3 приблизно до 0,7мг/мл, і найбільш оптимально близько 0,5мг/мл. Крім того, автори винаходу виявили, що додання маніту і хелатуючого агента може підвищити стабільність композицій палоносетрону. Отже, ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до фармацевтично стабільного розчину для профілактики або зменшення блювання, що містить а) палоносетрон або його фармацевтично прийнятну сіль і b) фармацевтично прийнятний носій, де даний і фармацевтично прийнятний носій містить хелатуючий агент і маніт. Подібним чином, в ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до способу отримання фармацевтично стабільного розчину палоносетрону, який включає змішування а) палоносетрону або його фармацевтично прийнятної солі і b) фармацевтично прийнятного носія, де фармацевтично прийнятний носій містить хелатуючий агент і маніт. Хелатуючий агент, переважно, являє собою EDTA, і в різних варіантах здійснення хелатуючий агент присутній в концентрації приблизно від 0,005 приблизно до 1,0мг/мл або приблизно від 0,05мг/мл приблизно до 1,0мг/мл або приблизно від 0,3 приблизно до 0,7мг/мл, або, найбільш оптимально, близько 0,5мг/мл. У різних варіантах здійснення маніт присутній в концентрації приблизно від 10,0мг/мл приблизно до 80,0мг/мл, приблизно від 20,0мг/мл приблизно до 60,0мг/мл, або приблизно від 40,0 приблизно до 45,0мг/мл. Композиції для ін'єкцій звичайно отримують у вигляді водних розчинів, в яких вода є основним ексципієнтом. Пероральні композиції будуть відрізнятися від композицій для ін'єкцій головним чином присутністю додаткових смакових добавок, барвників або компонентів, сприяючих регулюванню в'язкості. Природні або синтетичні підсолоджувачі включають в себе, серед інших, маніт, сорбіт, сахарозу, сахарин, аспартам, ацелсульфам К або цикламат. Ці агенти в основному присутні в концентраціях, що перевищують 100мг/мл або 250 мг/мл в тих випадках, коли їх застосовують як підсолоджувачі, на відміну від концентрації маніту 41,5мг/мл, описаної в деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких маніт діє просто як речовина, регулююча тонічність. 9 Композиції за даним винаходом зокрема можуть використовуватися для отримання композицій для ін'єкцій і пероральних рідких композицій, але зрозуміло, що розчини можуть мати альтернативні застосування. Наприклад, вони можуть бути використані як проміжні компоненти при отриманні інших фармацевтичних лікарських форм. Аналогічно, їх можна вводити іншими шляхами, в тому числі інтраназально або інгаляційно. Композиції для ін'єкцій можна вводити будь-яким шляхом, в тому числі внутрішньом'язово, внутрішньовенно або підшкірно. Інші варіанти здійснення відносяться до удосконалень, що полягають в спрощенні зберігання або виробництва фармацевтичних композицій палоносетрону. Зокрема, автори винаходу виявили, що композиції за даним винаходом дозволяють зберігати препарат протягом тривалого часу при кімнатній температурі. Таким чином, ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до способу зберігання одного або декількох контейнерів, в яких міститься розчин палоносетрону або його фармацевтично прийнятної солі, що включає: а) приміщення, в якому міститься один або декілька контейнерів; b) встановлення або підтримка температури приміщення приблизно вище десяти, п'ятнадцяти або двадцяти градусів Цельсія; і с) зберігання вказаних контейнерів у вказаному приміщенні протягом одного місяця, 3 місяців, 6 місяців, одного року, 18 місяців, 24 місяців або більше (але, переважно, не більше 36 місяців), де (і) палоносетрон, або його фармацевтична сіль, присутній в концентрації приблизно від 0,01мг/мл приблизно до 5,0мг/мл, (іі) рН цього розчину складає приблизно від 4,0 приблизно до 6,0, (ііі) розчин містить приблизно від 0,01 приблизно до 5,0мг/мл палоносетрону або його фармацевтично прийнятної солі, приблизно від 10 приблизно до 100 мілімолей цитратного буфера і приблизно від 0,005 приблизно до 1,0мг/мл EDTA, (iv) розчин містить хелатуючий агент або (v) розчин містить приблизно від 10 приблизно до 100 мілімолей цитратного буфера. Стабільність вищезгаданих композицій також дозволяє здійснювати процес кінцевої стерилізації в процесі отримання. Отже, ще один варіант здійснення винаходу відноситься до способу заповнення контейнера, в якому міститься розчин палоносетрону або його фармацевтично прийнятної солі, що включає в себе: а) наявність одного або декількох стерильних відкритих контейнерів (переважно 5-мл-ові флакони); b) заповнення вказаних флаконів розчином палоносетрону в неасептичних умовах; с) герметичне закривання вказаних заповнених контейнерів; і d) стерилізація вказаних герметично закритих наповнених контейнерів, де (і) палоносетрон, або його фармацевтична сіль, присутній в концентрації приблизно від 0,01мг/мл приблизно до 5мг/мл, (іі) рН розчину складає приблизно від 4,0 приблизно до 6,0, (ііі) розчин містить приблизно від 0,01 приблизно до 5,0мг/мл палоносетрону або його фармацевтично прийнятної солі, приблизно від 10 приблизно до 100 мілімолей цитратного буфера і приблизно від 0,005 приблизно до 1,0мг/мл EDTA, (iv) розчин містить хелатуючий 90449 10 агент або (v) розчин містить приблизно від 10 приблизно до 100 мілімолей цитратного буфера. Приклади Приклад 1: Стабілізуючий рН Дослідження проводили для визначення впливу рН на композиції, що містять палоносетрону гідрохлорид, для визначення стабільності при 80°С і при рН 2,0, 5,0, 7,4 і 10,0. Результати вказують на те, що палоносетрон гідрохлорид найбільш стабільний при рН 5,0. Приклад 2: Діапазони стабілізуючих концентрацій Дослідження для оптимізації композиції здійснювали, використовуючи експериментальне програмне забезпечення для проектування. Двадцять чотири партії лікарського препарату аналізували для вивчення прийнятних діапазонів концентрацій палоносетрону гідрохлориду (від 0,05мг/мл до 5,0мг/мл), цитратного буфера (від 0 до 80мМ) і EDTA (від 0 до 0,10%). Концентрації EDTA і цитратного буфера вибирали на основі оптимальної композиції, яку, як було показано, готували з EDTA 0,05% і 20мМ цитратним буфером з рН 5,0. Результати цього дослідження вказують на те, що концентрація палоносетрону також є основним чинником хімічної стабільності, з найбільшою стабільністю, що спостерігається при найнижчих концентраціях палоносетрону. Приклад 3: Речовина. яка регулює тонічність Композиції палоносетрону гідрохлориду в цитратному буфері отримували, включаючи в склад або а) хлорид натрію, або b) маніт. Композиція палоносетрону гідрохлориду, що має в своєму складі маніт, показала більш високу стабільність. Було виявлено, що оптимальний вміст маніту, необхідного для отримання ізотонічного розчину, становив 4,15%. Приклад 4: Фармацевтична композиція I Нижче приведена характерна фармацевтична композиція, що містить палоносетрон, яка може використовуватися для внутрішньовенних фармацевтичних композицій, або інших рідких композицій лікарського засобу. Інгредієнт Палоносетрону гідрохлорид Маніт EDTA Тризаміщений цитрат натрію Лимонна кислота WFJ Розчин гідроксиду натрію і/або розчин соляної кислоти мг/мл 0,05* 41,5 0,5 3,7 1,56 q.s. до 1мл рН 5,0±0,5 * розраховано як вільна основа Приклад 5: Фармацевтична композиція II Нижче приведена характерна фармацевтична композиція, що містить палоносетрон, яка може використовуватися для пероральних фармацевтичних композицій або інших рідких складів даного лікарського засобу. Інгредієнт Палоносетрону гідрохлорид мг/мл 0,05* 11 Маніт EDTA Тризаміщений цитрат натрію Лимонна кислота WFJ Розчин гідроксиду натрію і/або розчин соляної кислоти Смакові добавки 90449 150 0,5 3,7 1,56 q.s. до 1мл рН 5,0 ± 0,5 q.s. *розраховано як вільна основа Приклад 6 - Стабільність палоносетрону за відсутності дексаметазону Фізичну і хімічну стабільність палоносетрону НСl вивчали при концентраціях 5мкг/мл і 30мкг/мл в 5% декстрозі для ін'єкції, 0,9% хлориду натрію для ін'єкції, 5% декстрози в 0,45% хлориді натрію для ін'єкції і 5% декстрози в лактаті Рінгера для ін'єкцій. Домішки оцінювали через 14 днів при 4°С в темряві і протягом 48 годин при 23°С під флуоресцентним світлом. Зразки, що тестуються, палоносетрону НСl готували в полівінілхлоридних (PVC) ємностях для інфузійних розчинів з концентраціями 5 і 30мкг/мл. Оцінку фізичної і хімічної стабільності проводили із зразками, взятими початково і через 1, 3, 5, 7 і 14 днів зберігання при 4°С і через 1, 4, 24 і 48 годин при 23°С. Фізичну стабільність оцінювали шляхом візуального спостереження при звичайному кімнатному освітленні і з використанням високоінтенсивного однонаправленого променя світла. Крім того, каламутність і вміст частинок визначали електронно. Хімічну стабільність лікарського засобу оцінювали за допомогою аналітичної високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ), що визначає стабільність. Всі зразки були фізично стабільні протягом всього дослідження. Розчин залишався прозорим, і навантаження частинками і міра помутніння були невеликими або без змін. Крім того, у всіх зразках при будь-якій температурі протягом всього періоду дослідження зустрічалася невелика втрата палоносетрону НСl або втрати не було. Приклад 7 - Cтабільність палоносетрону з дексаметазоном Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська 12 Вивчали фізичну і хімічну стабільність палоносетрону НСl 0,25мг змішаного з дексаметазоном (у вигляді фосфату натрію) 10мг або 20мг в 5% декстрозі в ін'єкційному розчині або в ін'єкційному розчині 0,9% хлориду натрію в полівінілхлоридних (PVC) мініємностях, а також змішаного з дексаметазоном (у вигляді фосфату натрію) 3,3мг в ін'єкційному розчині 5% декстрози або ін'єкційному розчині 0,9% хлориду натрію в поліпропіленових шприцах при 4°С в темряві протягом 14 днів і при 23 °С під звичайним лабораторним флуоресцентним світлом протягом 48 годин. Зразки, що тестуються, палоносетрону НСl 5мкг/мл з дексаметазоном (у вигляді фосфату натрію) 0,2мг/мл, а також 0,4мг/мл готували в полівінілхлоридний (PVC) мініємностях для кожного інфузійного розчину. Додатково, палоносетрон НСl 25мкг/мл з дексаметазоном (у вигляді фосфату натрію) 0,33мг/мл в кожному інфузійному розчині готували у вигляді 10мл тестованого розчину в поліпропіленових шприцах об'ємом 20мл. Оцінку фізичної і хімічної стабільності проводили у зразків, взятих початково і через 1, 3, 7 і 14 днів зберігання при 4°С і через 1, 4, 24 і 48 годин при 23°С. Фізичну стабільність оцінювали шляхом візуального спостереження при звичайному кімнатному світлі і з використанням високоінтенсивного однонаправленого променя світла. Крім того, каламутність і вміст частинок визначали електронно. Хімічну стабільність лікарського засобу оцінювали з використанням аналітичної високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ), що визначає стабільність. Всі зразки були фізично стабільні протягом всього дослідження. Розчини залишалися прозорими, і навантаження частинками і міра помутніння були невеликими або без змін. Крім того, у всіх зразках при будь-якій температурі протягом всього періоду дослідження спостерігалися невеликі втрати палоносетрону НСl і дексаметазону або втрат не було. Винахід був описаний з посиланням на переважні варіанти його здійснення. Варіанти і модифікації даного винаходу будуть очевидні фахівцям в даній галузі з приведеного вище докладного опису винаходу. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601