Оральна фармацевтична композиція, що містить гідроморфон та налоксон

Реферат: Винахід стосується оральної фармацевтичної композиції з пролонгованим вивільненням, що містить щонайменше один матеріал з пролонгованим вивільненням та щонайменше гідроморфон або його фармацевтично прийнятну сіль та налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль, де гідроморфон або його фармацевтично прийнятна сіль та налоксон або його фармацевтично прийнятна сіль присутні у фармацевтичній композиції у масовому співвідношенні від 2:1 до 1:3, для використання при лікуванні болю, таким чином корисно впливаючи на викликаний гідроморфоном запор. UA 106278 C2 (12) UA 106278 C2 UA 106278 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Галузь винаходу Даний винахід стосується фармацевтичних дозованих форм з пролонгованим вивільненням, що містять гідроморфон або його фармацевтично прийнятну сіль та налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль, способу їх виготовлення, а також їх застосування для введення людині. Передумови винаходу Фармацевтичні дозовані форми з пролонгованим вивільненням є важливим засобом лікарів для лікування хвороб. Однією з головних переваг, притаманних фармацевтичним дозованим формам з пролонгованим вивільненням, на відміну від фармацевтичних дозованих форм з миттєвим вивільненням, є покращення дотримання пацієнтом режиму лікування, завдяки зменшеній частоті введення. Існують різноманітні технології одержання дозованих форм з пролонгованим вивільненням. Властивості пролонгованого вивільнення можуть забезпечуватись так званими системами матриць з пролонгованим вивільненням, покриттями з пролонгованим вивільненням, осмотичними дозованими формами, багатошаровими дозованими формами тощо. При розробці композиції з пролонгованим вивільненням, зазвичай необхідно вибрати відповідну технологію формування відповідних фізико-хімічних та фізіологічних властивостей певних фармацевтично активних агентів. Це передбачає значну роботу спеціаліста по формуванню. Це буде зробити ще більш складніше, якщо дозована форма містить фармацевтично активні агенти, такі як опіоїди, які теоретично можна використати, тобто що не використовують у медичних цілях. Тому є постійний інтерес в фармацевтичних дозованих формах, що містять опіоїдні анальгетики як фармацевтично активні агенти, що забезпечують властивості пролонгованого вивільнення та враховують можливість потенційного зловживання опіоїдами. Резюме винаходу Задачею даного винаходу є забезпечення фармацевтичних дозованих форм з пролонгованим вивільненням та способів їх одержання. Ці та інші задачі, як стане ясно з подальшого опису, досягаються об'єктами незалежних пунктів формули винаходу. До певної міри, даний винахід основано на знахідці, що фахівець може одержати фармацевтичні дозовані форми з пролонгованим вивільненням, що містять гідроморфон або його фармацевтично прийнятну сіль або похідну, та налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль або похідну, які поєднують різні корисні аспекти. Ці аспекти включають стабільність, стійкість до спирту, стійкість до підробки тощо. У першому аспекті, даний винахід стосується оральної фармацевтичної композиції з пролонгованим вивільненням, яка містить щонайменше: a) щонайменше один матеріал з пролонгованим вивільненням; b) щонайменше гідроморфон або його фармацевтично прийнятну сіль або похідна, та налоксон або його фармацевтично прийнятна сіль або похідна, та де c) фармацевтична композиція є резистентною до спирту. У другому аспекті, даний винахід стосується оральної фармацевтичної композиції з пролонгованим вивільненням, яка містить щонайменше: a) щонайменше один матеріал з пролонгованим вивільненням; b) щонайменше гідроморфон або його фармацевтично прийнятну сіль або похідну, та налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль або похідну; та де c) гідроморфон або його фармацевтично прийнятна сіль або похідна, та налоксон або його фармацевтично прийнятна сіль або похідна присутні у фармацевтичній композиції з масовим співвідношенням в діапазоні від приблизно 2:1 до приблизно 1:3, бажано приблизно 2:1, приблизно 1:1, приблизно 1:2 або приблизно 1:3. У варіанті втілення цього другого аспекту, композиція може містити матриця з пролонгованим вивільненням та/або покриття з пролонгованим вивільненням. У третьому аспекті, даний винахід стосується оральної фармацевтичної композиції з пролонгованим вивільненням, яка містить щонайменше: a) щонайменше один матеріал з пролонгованим вивільненням; b) щонайменше гідроморфон або його фармацевтично прийнятну сіль або похідну, та налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль або похідну; та де c) фармацевтична композиція після зберігання в стресових умовах вивільнює фармацевтично активні агенти з по суті однаковою швидкістю вивільнення, як і до попадання фармацевтичної композиції в стресові умови. 1 UA 106278 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У четвертому аспекті, даний винахід стосується оральної фармацевтичної композиції з пролонгованим вивільненням, яка містить щонайменше: a) щонайменше один матеріал з пролонгованим вивільненням; b) щонайменше гідроморфон або його фармацевтично прийнятну сіль або похідну, та налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль або похідну; та де c) фармацевтична композиція після зберігання в стресових умовах має менше ніж 2,0 % загальної кількості сполук гідроморфону або його фармацевтично прийнятної солі або похідної та/або налоксону або його фармацевтично прийнятної солі або похідної. У п'ятому аспекті, даний винахід стосується оральної фармацевтичної композиції з пролонгованим вивільненням, яка містить щонайменше: a) щонайменше один матеріал з пролонгованим вивільненням; b) щонайменше гідроморфон або його фармацевтично прийнятну сіль або похідну, та налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль або похідну, та де c) фармацевтичну композицію з пролонгованим вивільненням піддають тепловій обробці. У першому варіанті п'ятого аспекту, даний винахід стосується оральної фармацевтичної композиції з пролонгованим вивільненням, яка містить щонайменше: a) щонайменше один матеріал з пролонгованим вивільненням; b) щонайменше гідроморфон або його фармацевтично прийнятну сіль або похідну, та налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль або похідна, c) де щонайменше один матеріал з пролонгованим вивільненням та гідроморфон або його фармацевтично прийнятна сіль або похідна та налоксон або його фармацевтично прийнятна сіль або похідна об'єднують з утворенням матриці з пролонгованим вивільненням; та d) де фармацевтичну композицію з пролонгованим вивільненням піддають тепловій обробці. У другому варіанті п'ятого аспекту, даний винахід стосується оральної фармацевтичної композиції з пролонгованим вивільненням, яка містить щонайменше: a) щонайменше один матеріал з пролонгованим вивільненням; b) щонайменше гідроморфон або його фармацевтично прийнятну сіль або похідну, та налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль або похідну; c) де щонайменше один матеріал з пролонгованим вивільненням та гідроморфон або його фармацевтично прийнятну сіль або похідну, та налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль або похідну об'єднують з утворенням матриці з пролонгованим вивільненням; та d) де фармацевтичну композицію з пролонгованим вивільненням піддають тепловій обробці; e) де щонайменше один матеріал з пролонгованим вивільненням наносять у формі покриття з пролонгованим вивільненням, що розташоване поверх матриці з пролонгованим вивільненням; та f) де композицію необов'язково отверджують. Покриття з пролонгованим вивільненням розташоване або на кожному матриці з пролонгованим вивільненням, якщо матриця з пролонгованим вивільненням виготовлено у формі мульти-частинок, таких як гранули, або на лікарській формі, що містить матриця з пролонгованим вивільненням, якщо мульти-частинки матриці з пролонгованим вивільненням, такі як гранули, пресовані у таблетку. Покриття потім наносять на монолітну лікарську форму. У першому варіанті втілення п'ятого аспекту винаходу та першого та другого варіантів, гідроморфон або його фармацевтично прийнятна сіль або похідна, та налоксон або його фармацевтично прийнятна сіль або похідна знаходяться у фармацевтичній композиції у масовому співвідношенні приблизно 2:1, приблизно 1:1, приблизно 1:2 або приблизно 1:3. Окрім цього або альтернативно першому варіанту втілення, у другому варіанті втілення п'ятого аспекту винаходу та першого та другого варіантів, фармацевтична композиція може бути резистентною до спирту. Окрім цього або альтернативно першому або другому варіанту втілення, у третьому варіанті втілення п'ятого аспекту винаходу та першого та другого варіантів, фармацевтична композиція може після зберігання в стресових умовах вивільнювати фармацевтично активні агенти з по суті однаковою швидкістю вивільнення, як і до попадання фармацевтичної композиції в стресові умови. Окрім цього або альтернативно першому, другому або третьому варіанту втілення, у четвертому варіанті втілення п'ятого аспекту винаходу та першого та другого варіантів, фармацевтична композиція може після зберігання в стресових умовах мати менше ніж 3,0 % загальної кількості сполук гідроморфону або його фармацевтично прийнятної солі або похідної та/або налоксону або його фармацевтично прийнятної солі або похідної. Винахід також стосується способу виготовлення оральної фармацевтичної композиції з пролонгованим вивільненням, що включає щонайменше наступні стадії: 2 UA 106278 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 a) одержання гранул, які містять щонайменше один матеріал з пролонгованим вивільненням, щонайменше гідроморфон або його фармацевтично прийнятну сіль або похідну та щонайменше налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль або похідну, b) необов'язково відбір гранул стадії a) по суті однаково розміру; c) необов'язково пресування вказаних гранул стадії a) або стадії b) з одержанням оральної фармацевтичної композиції з пролонгованим вивільненням у формі таблетки, d) необов'язково теплова обробка вказаних гранул стадії c); e) необов'язково розміщення покриття з пролонгованим вивільненням або на гранулах стадії b) що могли бути підданими тепловій обробці або на пресованих гранулах стадії c) що могли бути підданими тепловій обробці; f) необов'язково отвердження композиції. У одному варіанті втілення, гранули стадії a) одержують шляхом вологого або сухого гранулювання. У іншому варіанті втілення, гранули одержують екструзією з розчину або розплаву. У одному варіанті втілення, гранули необов'язково просіюють з метою відбору гранул з по суті однаковим розміром. Наприклад, відбирають гранули з середнім розміром в діапазоні від приблизно 100 мкм до приблизно 2 мм, більш бажано в діапазоні від приблизно 100 мкм до приблизно 1 мм. Інший аспект даного винаходу стосується фармацевтичних композицій з пролонгованим вивільненням, одержаних за способами даного винаходу. Такі фармацевтичні композиції можуть бути резистентними до спирту як описано далі. Вони також можуть мати фізичну та хімічну стабільність. Фармацевтичні композиції використовуються для лікування помірного або жорсткого болю, зокрема, раковий біль, невропатичний біль, вісцеральний біль або біль в кістках. При лікуванні цих типів болю фармацевтичні композиції можуть сприятливо впливати на побічні ефекти, такі як констипація, затримка сечі, пригнічення дихання та кишкова функція, з огляду на те, що вони можуть виникнути при використанні тільки гідроморфону або його фармацевтично прийнятної солі або похідної. Детальний опис винаходу Даний винахід ілюстративно описано далі, та може використовуватись при відсутності будьякого елемента або елементів, обмеження або обмежень, спеціально не описаних в даному документі. Даний винахід описано відповідними варіантами втілення та з посиланням на певні фігури, проте винахід не обмежено ними, а тільки формулою. Описані в даному документі терміни розуміють у їх звичайному сенсі, доки не вказано протилежне. Коли термін "включає" використано у даному описі та формулі, це не означає, що виключено інші елементи. Якщо у даному документі вказано, що група включає щонайменше певну кількість варіантів, це також означає, що група бажано складається тільки з цих варіантів. В контексті даного винаходу термін "приблизно" означає інтервал погрішності, який на думку фахівця все ще забезпечує одержання технічного результату. Термін зазвичай вказує на відхилення від вказаного чисельного значення на рівні ±10 %, та бажано±5 %. Термін "вивільнення in vitro" а також подібні вирази, стосуються рівню вивільнення з яким фармацевтично активний агент, наприклад, гідроморфон HCl, вивільнюється з фармацевтичної композиції, коли рівень вивільнення in vitro досліджують за допомогою лопатного перемішування згідно з Європейською Фармакопеєю, як описано у виданні Ph. Eur. 2,9,3 6. Швидкість лопаті зазвичай встановлюють на рівні 75 або 100 об/хв. у 500 мл або 900 мл середовища розчинення штучного шлункового соку (ШШС) з pH 1,2. Аліквоти розчиненого середовища відбирали у відповідний період часу та аналізували за допомогою ВЕРХ на колонці C18, елюювали 30мM фосфатним буфером в ацетонітрилі (70:70; pH 2,9) зі швидкістю потоку 1,0 мл/хв. та вимірювали при 220 нм. Спеціально вказано, якщо в контексті даного винаходу рівні вивільнення in vitro визначають, використовуючи інший тестовий спосіб (такий як ШШС з 40 % (о/о) етанолу). Кількість рідини розчинення та швидкість обертання мішалки з лопатями залежить від кількості досліджуваного активного агента. Наприклад, фармацевтичні композиції, що містять до 16 мг гідроморфон HCl, досліджують при 75 об./хв. в 500 мл розчинника, у той час як вищі дози досліджують при 100 об./хв. в 900 мл розчинника. Термін "штучний шлунковий сік, pH 1,2" стосується 0,1 N HCl, pH 1,2. В контексті даного винаходу, терміни "миттєве вивільнення" або "звичайне вивільнення" стосуються фармацевтичних композицій з вивільненням активних сполук, спеціально не модифікованим певним дизайном лікарської форми та/або способами виготовлення. Для 3 UA 106278 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 оральних лікарських форм це означає, що профіль розчинення активних сполук значно залежить від їх внутрішніх властивостей. Зазвичай, терміни "миттєве вивільнення" або "звичайне вивільнення" стосуються фармацевтичних композицій з вивільненням in vitro >75мас. % фармацевтично активних агентів через 45 хв. В контексті даного винаходу, терміни "пролонговане вивільнення" та "контрольоване вивільнення" використовують взаємозамінно, та стосуються фармацевтичних композицій з повільнішим вивільненням активних агентів, у порівнянні зі звичайним вивільненням фармацевтичних композицій, що вводились однаковим шляхом. Пролонговане або контрольоване вивільнення одержують певною конструкцією та/або способом виготовлення. Зазвичай, терміни "пролонговане вивільнення" та "контрольоване вивільнення" стосуються фармацевтичних композицій з вивільненням in vitro 18 до