Спосіб лікування тяжкого хронічного депресивного стану та набір для цього

1. Спосіб лікування тяжкого хронічного депресивного стану у пацієнта, потребуючого лікування, який є стійким до дії тільки одного антидепресанту, що включає призначення даному пацієнту: (а) ефективної кількості водоспиртового гелю для нанесення на ділянку шкіри даного пацієнта, з метою перенесення тестостерону в сироватку крові вказаного пацієнта, причому водоспиртовий гель містить: тестостерон, один або декілька нижчих спиртів, активізатор проникнення лікарського засобу, загусник і воду; (b) ефективної кількості антидепресанту, який відрізняється тим, що забезпечують водоспиртовий гель і антидепресант у таких кількостях, які разом є ефективними при лікуванні тяжкого хронічного депресивного стану, при цьому лікуванню піддають пацієнта, у якого перед початком лікування концентрація сироваткового тестостерону менша ніж 300 нг/дл. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що спирти вибирають з групи, що складається з етанолу і ізопропанолу. 2 (19) 1 3 80964 Дана заявка є частковим продовженням [заявки на винахід США 09/703,753, поданої 1 листопада 2000p., яка, у свою чергу, є частковим продовженням заявки на винахід США 09/651,777, поданої 30 серпня 2000р.]. Заявка містить також домагання на пріоритет попередньої [заявки на винахід США 60/292398, поданої 21 травня 2001р.]. Дана заявка містить також домагання на пріоритет всіх раніше поданих заявок, причому всі раніше подані заявки включені в даний документ шляхом посилань. Даний винахід стосується способів, набору медичних засобів, комбінацій і композицій для лікування ознак депресії у суб'єктів (пацієнтів) шляхом призначення пацієнту ефективної кількості стероїду у синтетичному метаболічному шляху тестостерону. У 40-і роки двадцятого століття декілька досліджень показали, що тестостерон та інші андрогени можуть з успіхом використовуватися для лікування депресивних синдромів у чоловіків середнього віку. Проте з розширенням використання електрошокової терапії та з появою трициклічних антидепресантів і інгібіторів тирамінази у 50-і роки андрогени втратили свою популярність як медичні препарати для лікування депресії. Незначне число досліджень у 70-і та 80-і роки підтвердили ефективність андрогенів, наприклад, мастеролону, при лікуванні депресії у чоловіків, однак інтерес до андрогенів як і досі залишався невисоким, можливо, через постійне впровадження нових класів антидепресантів, деякі з яких могли бути призначені представникам обох статей, а не обмежувалися вибірковістю дії тільки на чоловіків. За результатами ряду інших досліджень, деякі чоловіки, що страждали на депресію, відрізнялися пониженими рівнями тестостерону, хоча цей стан досить складний і може залежати від ряду додаткових факторів. У чоловіків, що страждають на гіпогонадизм, часто спостерігаються ознаки депресії, і лікування, що полягає у поповненні тестостерону, в основному усуває або знижує гостроту ци х ознак. Цей висновок поширюється на чоловіків, що страждають на гіпогонадизм, викликаний вірусом імунодефіциту, які реагують на тестостерон як на антидепресант. Крім того, у чоловіків, вживаючих дози, що значно виходять за межі фізіологічної потреби, тестостерону та андрогенів, які належать до нього, наприклад, у чоловіків, що зловживають забороненими (наркотичними) анаболічними стероїдами, можуть виникати маніакальні або гіпоманіакальні симптоми під час приймання андрогена і симптоми депресії при припиненні його вживання. За результатами останніх досліджень потенціал тестостерону як антидепресанта зазнавав перегляду. В одному з досліджень, проведеному Seidman, et al. [Seidman SN, Rabkin J., J. Affecti ve Disorder 1998; 48:157-161], енантат тестостерону був призначений внутрішньом'язово у кількості 400мг кожні два тижні п'яти чоловікам, які виявляли залишкові симптоми депресії, незважаючи на адекватне лікування селективними інгібіторами повторного поглинання серотоніну 4 (SSRI). Загальні рівні тестостерону у цих чоловіків були низькими або гранично допустимими (200350нг/дл (нанограм/децилітр). Всі п'ять пацієнтів відчули полегшення. їх середні показники депресії за шкалою депресії Гамільтона (HAM-D) знижувалися від 19,2 у початковому стані до 4,0 через вісім тижнів. Згодом чотирьом з п'яти чоловіків були призначені ін'єкції плацебо, і троє з цих чотирьох в межах двох тижнів перенесли рецидив. Слідом за даними дослідженнями Seidman, et al. [J. Clin. Psychiatry 2001;62:406-412] проводилися рандомізовані (методом сліпого добору) з плацебо-контролем дослідження дії енантату тестостерону на чоловіків з більш важкими формами депресії, при цьому добиралися пацієнти з рівнями тестостерону 350нг/дл і нижче. Однак дані дослідження відрізнялися від раніше проведених досліджень з відкритою назвою застосовуваного засобу тим, що пацієнти одержували тільки тестостерон, не вживаючи при цьому медикаментів у вигляді антидепресантів. По закінченні шести тижнів лікування дослідники не виявили значних розбіжностей між тестостероном і плацебо за шкалою депресії Гамільтона або при інвентаризації показників депресії (BDI). Відреагували 40% пацієнтів, одержуючих тестостерон (за показаннями одержано 50процентне і більш зниження показника за шкалою депресії Гамільтона), однак подібний результат характерний і для такого ж числа пацієнтів, одержуючих плацебо. Цікавий той факт, що шестеро з восьми пацієнтів, які не відреагували на плацебо і на завершальному етапі досліджень одержали тестостерон з відкритою етикеткою, показали поліпшені результати. Беручи до уваги, що вказані вище спостереження, можливо, містили системні помилки, обумовлені суб'єктивним фактором або неточністю приладу, автори зробили припущення, що тестостерон володіє різноманітною і, можливо, ідіосинкразинною дією антидепресанта на деяких чоловіків, що у подальшому було підтверджене дослідженнями. Препарати тестостерону, призначені для введення через шкіру, забезпечують ефективну систему перенесення лікарського засобу для нормалізації рівнів сироваткового тестостерону у чоловіків, що страждають на гіпогонадизм, попереджають клінічні симптоми і чинять тривалу дію на організм чоловіків з дефіцитом андрогена. Існуючі препарати тестостерону, призначені для введення через шкіру, включають, наприклад, TESTODERMÒ , TESTODERMÒ TTS, а також ANDRODERMÒ . Тестостерон також є в наявності в інших складах, включаючи й такі, які можуть вводитися у вигляді ін'єкцій, наприклад, DEPOTESTODSTERONEÒ (ципіонат тестостерону) і DELATESTRIL BTGÒ (енантат тестостерону), або наноситися у вигляді гелю, наприклад, ANDROGELÒ , зареєстрованого правонаступником даної заявки Unimed Pharmaceutical, Inc., Дірфілд, штат Ілінойс, США. У чоловіків трансдермальні бляшки (призначені для введення тестостерону через шкіру) накладаються на скротальну (мошонкову) 5 80964 6 шкіру або на інші частини тіла. Недавно однопроцентний гель тестостерону був схвалений для лікування чоловіків. При цьому забезпечується гнучке дозування, що передбачає мінімальне подразнення шкірного покриву. Даний гель відомий на комерційному ринку під назвою ANDROGELÒ . Проте, у даний час в США вся продукція, що містить тестостерон і призначена для введення через шкіру, протипоказана жінкам. Більш того, жоден з нині існуючих ендогенних лікарських препаратів для жінок, наприклад, В літературі зустрічаються значні розбіжності у метилтестостерон, призначений для орального визначенні часу напівжиття тестостерону, приймання, внутрішньом'язові ефірні ін'єкції наприклад, від 10 до 100 хвилин. А втім, тестостерону або підшкірні імплантанти дослідники одностайно прийшли до висновку, що тестостерону не можуть забезпечити досягнення циркулюючий тестостерон має добове коливання у відтворюваних рівнів сироваткового тестостерону, нормальних молодих чоловіків. Максимальні рівні виходячи із звичайної щоденної потреби. досягаються у періоди часу приблизно від 6:00 до А. Андрогени ν чоловіків 8:00 ранку, причому рівні знижуються протягом Тестостерон, основний циркулюючий андроген доби. Характеристичні показники мають в чоловічому організмі, синтезується з максимальний рівень тестостерону 720нг/дл і холестеролу. Приблизно 500 мільйонів клітин мінімальний рівень 423нг/дл. Фізіологічна Leydig в яєчках секретують більше 95% 6-7мг значимість даного добового циклу, якщо такий тестостерону, що виробляється щодня. Два існує, поки що не зрозуміла. гормони, що виробляються гіпофізом, Грунтуючись на результатах дослідження лютеїнізуючий гормон ("LH") і зростання концентрації тестостерону при різних фолікулостимулюючий гормон ("FSH"), необхідні сексуальних діях і лібідо, вчені розробили методи для розвитку і підтримання тестикулярної функції і введення тестостерону в організм людини. Ці виявляють негативну регуляторну функцію щодо методи включають внутрішньом'язові ін'єкції відтворення тестостерону. Циркулюючий (43%), оральне приймання (24%), імплантанти у тестостерон у процесі обміну речовин вигляді кульок, гранул, тампонів (23%) і бляшок, перетворюється у різні види 17-кето-стероїдів. нанесених на шкіру (10%). У таблиці 2 подано Перетворення здійснюється двома шляхами. У перелік цих методів. процесі обміну речовин тестостерон може перетворюватися у дигідротестостерон ("DHT") за допомогою ензим-5-альфа редактази або в естрадіол ("Е2") за допомогою ароматазоензимного комплексу. Тестостерон циркулює в крові у стані, на 98% зв'язаному з протеїном. У чоловіків приблизно 40% зв'язування - це високоафінне зв'язування статевого гормону з глобуліном ("SHBG"). Решта 60% слабо зв'язані з альбуміном. Таким чином, можуть бути придатними виміри тестостерону, взяті у клінічних лабораторіях. Термін «вільний» тестостерон у даному контексті стосується фракції тестостерону в крові, не зв'язаній з протеїном. Термін «загальний тестостерон» або «тестостерон» у даному контексті означає: вільний тестостерон плюс тестостерон, зв'язаний з протеїном. Термін «біологічно доступний тестостерон» у даному контексті означає тестостерон, зв'язаний з глобуліном, зв'язаним з нестатевим гормоном, і включає тестостерон, слабо зв'язаний з альбуміном. У наведеній нижче Таблиці 1 подані концентрації гормонів у нормальних дорослих чоловіків, одержані в UCLA-Harbor Medical Centre. Однак всі способи введення тестостерону, застосовувані у даний час, мають один або декілька недоліків. Наприклад, імплантати у вигляді кульок, гранул тампонів, що вводяться під ділянки шкіри, а також ефірні ін'єкції є 7 80964 8 хворобливими і потребують відвідин лікаря. також психологічний вплив на настрій, життєвий Багато з цих способів, наприклад, оральний/під тонус і сексуальні функції. язика/трансбуккальний (щічний), страждають Крім того, ендогенні андрогени відіграють небажаними фармакокінетичними ознаками важливу роль у розвитку лобкового волосся, а утворенням концентрацій тестостерону, що також передбачається їх важлива роль у перевищують допустимі фізіологічні дії на організм модулюванні дій естрогену і прогестину на людини, що закінчується поверненням до різноманітність репродуктивних "тканин-мішеней". початкового стану. Трансдермальні бляшки, Існує також думка, що андрогени відіграють призначені для введення тестостерону через важливу роль у модулюванні секреторної функції шкіру, мають недостатньо ефективні слізних залоз. фармакокінетичні характеристики, незручні для П'ятдесят відсотків циркулюючого багатьох пацієнтів і пов'язані із значними тестостерону є результатом безпосередньої подразненнями шкірного покриву. Таким чином, секреторної діяльності яєчників в клітинах незважаючи на те, що потреба в ефективній слизистих оболонок під контролем лютеїнізуючого методиці поповнення тестостерону існує не один гормону. Друга половина є похідними десяток років, альтернативної терапії поповнення периферійної конверсії дегідроепіандростерону, тестостерону, яка б вирішила всі описані вище андростенедіону, дигідроепіандростерону проблеми, поки що не розроблено. сульфату, попередників андрогена надниркових В. Андрогени у жінок залоз. Тестостерон може бути конвертований у Виділення андрогенних стероїдів в сечі дигідротестостерон або естрадіол. Таким чином, дорослих жінок було продемонстроване понад 50 тестостерон служить як гормоном, так і років тому. З то го часу фізіологи і клініцисти прогормоном. досліджують джерела і біологічні функції Тестостерон циркулює в крові у стані, на 98% тестостерону та інших ендогенних андрогенних зв'язаному з протеїном. У жінок приблизно 66% гормонів в жіночому організмі, [див., наприклад, зв'язування - це високоафінне зв'язування Geist S.H., Androgen therapy in femile (Андрогенна статевого гормону з глобуліном. Решта 60% слабо терапія у жінок), J. Clin. Endocrinol.; 1:154-161]. зв'язані з альбуміном. Таким чином, можуть бути Відомо, що андрогени секретуються у жінок як придатні виміри тестостерону, взяті у клінічних яєчниками, так і наднирковими залозами. Кожне лабораторіях. Термін «вільний» тестостерон у джерело привносить 50% (безпосередньо або даному контексті стосується фракції тестостерону через посередників) [див., наприклад, Abraham в крові, не зв'язаної з протеїном. Термін G.E. Ovarian and adrenal contribution to peripheral «загальний тестостерон» або «тестостерон» у androgens during the menstrual cycle даному контексті означає: вільний тестостерон (Функціональна участь яєчників і надниркових плюс тестостерон, зв'язаний з протеїном. Термін залоз у поповненні периферичних андрогенів під «біологічно доступний тестостерон» у даному час менструального циклу), J. Clin. Endocrinol. контексті означає тестостерон, зв'язаний з глобуліном, зв'язаним з нестатевим гормоном, і Metab. 1974; 39:340-346] приблизно 300mг включає тестостерон, слабо зв'язаний з тестостерону, що виробляється щодня в організмі альбуміном. Порядок спорідненості стероїдів, здорової "циклюючої жінки" [див., наприклад, найбільш сильно зв'язаних статевим гормоном, що Southren A.L. et al., Further study factors affecting зв'язує глобулін, такий: дигідротестостерон the metabolic clearance of testosterone in man тестостерон андротестенеедіон естроген. (Подальше вивчення факторів, негативно Статевий гормон, зв'язуючий глобулін, слабо впливаючих на ступінь метаболічного очищення зв'язує дигідротестостегон, але не дигідро тестостерону у людини), J. Clin. Endocrinol. Metab. тестостеронсульфат. Таблиця 3 показує приблизні 1968; 28:1105-1112]. При несприятливому значення гормональних рівнів у нормальних жінок надмірному відтворенні андрогена, що у віці, що передує менопаузі. трапляється при синдромі полікистозного яєчника та за наявності деяких пухлин, що виробляють андроген, детально описаних [див., наприклад, Lobo R.A., розділ 20: Androgen excess in Infertility. Contraception and Reproductive Endocrinology (Надлишок андрогена при безплідності. Контрацепція і репродуктивна ендокринологія), третя редакція. DR Mishell, V. Davajan & R. Lobo, редактори. Blackwell Acientific Publications, Бостон, с.422-446, 1991], нормальна фізіологічна функція андрогенів в організмі жінок явно недооцінювалася. Відповідно до висновків, зроблених за результатами досліджень тварин, фізіології чоловіків і ознак жінок з дефіцитом андрогена, основні фізіологічні дії андрогенів в організмі нормальної жінки включають, але не обмежуються, анаболічні дії на м'язову тканину, Однак не існує загальноприйнятої концепції стан шкіри, волосся і кісток; стимулюючу дію на еритропоез; модуляторні дії на імунну функцію, а щодо визначення поняття "дефіцит тестостерону" у жінок, тому що історично склалося так, що не 9 80964 10 було можливості розробити методику досліджень, вводяться в організм людини у вигляді ін'єкцій, яка б була здатна забезпечити вимір настільки наприклад, енантату або ципіонату, низьких гормональних рівнів. Особливо це призначаються для введення в організм чоловіків стосується виміру рівнів вільного і біологічно з використанням високих доз (наприклад, 200доступного тестостерону. Отже, існуючі у даний 300мг), причому результатом такого введення є час лабораторні оцінки, що включають вимір рівнів вироблення дуже високих фізіологічних рівнів загального, вільного і біологічно доступного гормону, навіть у тих випадках, коли жінкам сироваткового тестостерону, не були широко призначають більш низькі дози (наприклад, 50використані для ідентифікації гіпоандрогенічних 100мг) [див., наприклад, Sherwin B.B. і Gelfand жінок (жінок з пониженим рівнем андрогена). M.M., Differential symptom response to parenteral Порівняно із станами, що характеризуються estrogrn and/or androgen administration in the дефіцитом інших гормонів, дефіцит тестостерону у surginal menopause (Різні симптоми реагування на жінок, за великим рахунком, ігнорувався як парентеральне введення естрогену і/або нозологічна форма. Проте існують добре відомі андрогена при хірургічній менопаузі), Am. чітко виявлені і визначені групи пацієнтів, у яких ObstetGynecol. 1985; 151:153-160]. Імплантанти виразно проглядається дефіцит вироблення тестостерону, які були використані раніше як андрогена, причому симптоматологія зазначеного експеримент, можуть викликати у жінок дефіциту вже описана, включаючи молодих жінок з відтворення надвисоких фізіологічних рівнів видаленими яєчниками, з видаленою маткою, гормону, [див., наприклад, Burger H.G. et al., The жінок, що характеризуються станом після management of persistent menopausal symptoms менопаузи і потребують лікування, яке полягає у with oestradiol-testosterone implants: clinical, lipid, поповненні естрогену, жінок, орально вживаючих and hormonal results (Лікування стійких ознак контрацептиви, жінок з дисфункцією надниркових менопаузи за допомогою оестрадіолзалозів, жінок з пригніченням функції надниркових тестостеронових імплантантів: клінічні, ліпідні і залозів, викликаним кортикостероїдами, жінок з гормональні наслідки), Maturitas 1984; 6:351-358]. позитивним показником вірусу людського Надмірні фізіологічні рівні андрогена, пов'язані з імунодефіциту. введенням таких продуктів, у деяких пацієнтів Незважаючи на явні позитивні результати викликали побічні ефекти, зокрема вірилізацію, призначення тестостерону як нормальним жінкам, [див., наприклад, Burger H.G. et al. (1984)]. [Див., так і жінкам з дефіцитом тестостерону, майже всі наприклад, також Sherwin В.В. і Gelfand М.М. препарати, що містять тестостерон для введення (1985). Urman В. et al. Elevated serum testosterone, в людський організм, призначені для лікування hirsutism and virilism associated with combined чоловіків, що страждають на гіпогонадизм, які androgen-estrogen hormone replacement therapy потребують значно більших кількостей (Підвищення вмісту сироваткового тестостерону; тестостерону, ніж жінки, що відчувають дефіцит гірсутизм і вірилізм, викликані лікуванням методом тестостерону. Отже, згадані вище лікарські засоби, поповнення комбінованого андроген-естрогенного технології приготування лікарських засобів і гормону), ObstetGynecol. 1991; 7:595-598]. пристрої для здійснення таких технологій не Проте ESTRATESTÒ , що являє собою сполуку придатні для лікування жінок, потребуючих метилтестостерону і естерифікованих естрогенів у низьких доз тестостерону. Вн утрішньом'язова лікарських засобах, приготовлених у вигляді ін'єкція ефірів тестостерону, наприклад, є таблеток для орального приймання, у даний час є популярним методом поповнення андрогена у традиційним засобом, що звичайно чоловіків, але вона дає незадовільний результат у використовується в США для лікування жінок. А жінок через дуже високі рівні тестостерону в перші все ж таки у даний час його єдиним схваленим 2-3 дні після ін'єкції. Крім того, багато жінок показанням є лікування вазомоторних синдромів повідомляють про підвищення схильності до появи від середнього до високого ступеня тяжкості, рубцювати х вугрів, а у деяких випадках й до зв'язаних з менопаузою, у ти х хворих, для яких не андроманії у зв'язку з лікуванням у такий спосіб показане лікування тільки одними естрогенами. тестостероном. Суб'єкти, одержуючі ін'єкційну Фармакологічні дози метилтестостерону, терапію, часто скаржаться на болісність введення перевищуючі дози, запропоновані для лікування ліків, яке викликає місцеві подразнення шкіри. чоловіків, що страждають на гіпогонадизм, були Жоден з нині існуючих засобів, призначених використані також для лікування раку грудей у для поповнення тестостерону у жінок, в США не жінок. Однак оральне приймання приводить до схвалений для лікування вказаних вище хронічних вироблення неадекватних рівнів тестостерону, при захворювань, пов'язаних з дефіцитом цьому неможливість передбачити особливості тестостерону. Причому наявні у даний час абсорбції лікарської речовини у кожного пацієнта продукти метилтестостерону, які можуть повністю позбавляє такий спосіб приймання призначатися орально, більш не рекомендовані як визначеності та вибірковості (Buckler 1998). Крім метод для поповнення тестостерону для чоловіків, того, оскільки печінка перетворює препарат у страждаючих на гіпогонадизм, [див., наприклад, процесі обміну речовин, існує небезпека Gooren L. J. G. And Polderman K.H., Safety aspects гепатоксичності, якщо не говорити про перші етапи of androgms. In Testosteron: Actio, Deficiency, метаболізму. Substitution (Питання безпеки андрогенів у вигляді Імплантати тестостерону у вигляді кульок, тестостерону: дія, де фіцит, заміщення) E.Nieschlag гранул (50мг або 100мг тестостерону), and HM Behre, editors, Springer-Verlag, Heidelberg, впроваджені під місцевою анестезією в черевну с.136 (1990)]. Ефіри тестостерону тривалої дії, що стінку, протягом багатьох років використовувалися 11 80964 12 у зв'язку з впровадженням імплантатів у вигляді періодом лікування від трьох до чо тирьох днів. кульок або гранул з естрогеном. Рівні Таким чином, бляшка TMTDS накладається двічі тестостерону досягали своєї вищої точки на тиждень (Javanbakht et al. 2000). приблизно по закінченні місяця після імплантації, а У той час як клінічні дослідження надали потім до п'ятого або шостого місяця поверталися у інформацію щодо того, що бляшка, яка містить початковий стан. Дані рівні тестостерону є тестостерон, здатна підвищувати концентрації високими і характеризуються значними тестостерону у жінок із забезпеченням піднесеннями і спадами протягом декількох контрольованого щадного режиму введення ліків в місяців, причому у цей період відносно до кожного організм, бляшки самі по собі не мають подібної пацієнта їм властиві індивідуальні коливання. Крім гнучкості дозування. Крім того, візуальна того, впровадження імплантатів потребує доступність бляшок може виявитися хірургічного втручання, на що багато чоловіків і неприйнятною для деяких жінок, при цьому вони жінок просто не наважуються. Для чоловіків, що мають звичай відпадати, особливо при страждають на гіпогонадизм, наприклад, лікування інтенсивних фізичних вправах. за допомогою імплантатів пов'язане з ризиком З викладених вище та інших причин очевидно, відторгнення (8,5%), кровотечі (2,3%) або що досить важко і разом з тим надзвичайно занесення інфекції (0,6%). бажано внести удосконалення в існуючий рівень Зіткнувшись з проблемами, пов'язаними із техніки для створення ефективного стероїду, що способами введення тестостерону за допомогою вводиться в організм через шкіру в синтетичному ін'єкцій, оральним шляхом та із застосуванням метаболічному шляху тестостерону у вигляді імплантатів, останнім часом дослідники почали лікарського засобу, який наноситься проведення експериментів з використанням більш безпосередньо на шкіру пацієнта у вигляді, жорсткого контролю ослаблених препаратів, які наприклад, гелю, мазі або крему з метою можуть забезпечити введення в організм жінки лікування ознак депресії зокрема у пацієнтів, на стабільних і фізіологічно доцільних рівнів яких не діють традиційні антидепресанти, і/або для тестостерону. Протягом останнього десятиріччя лікування хворих з низькими чи гранично при лікуванні жінок трансдермальне введення допустимими рівнями тестостерону. естрадіолу було визнане безпечним, фізіологічно На Фіг.1(а) подано графік, що показує 24доцільним і зручним для пацієнта методом годинний фармакокінетичний профіль поповнення естрагону. Друге покоління бляшок, тестостерону у чоловіків, які страждають на що містять естрадіол і виготовлені за технологією гіпогонадизм, перед одержанням 5,0г/день наклеюваних матриць, останнім часом стало AndroGelÒ , 10,0г/день AndroGelÒ або накладенням популярним в США і країнах Європи. У даний час тестостеронової бляшки (початкова лікувальна матрична технологія широко використовується для група). трансдермального введення фізіологічно На Фіг.1(b) подано графік, що показує 24доцільних кількостей тестостерону тільки для годинний фармакокінетичний профіль лікування жінок, що страждають на дефіцит тестостерону у чоловіків, які страждають на андрогена. Оскільки вид пацієнтів, названих вище, гіпогонадизм, у перший день лікування за характеризуються 50% дефіцитом відтворення допомогою або 5,0г/день AndroGelÒ , 10,0г/день тестостерону, були розроблені трансдермальні AndroGelÒ , або накладенням тестостеронової системи для введення приблизно половини бляшки (початкова лікувальна група). нормальної добової норми відтворення На Фіг.1(с) подано графік, що показує 24тестостерону у кількості 150mг на день. годинний фармакокінетичний профіль Трансдермальне введення тестостерону на основі тестостерону у чоловіків, які страждають на матричної технології було успішно проведене у гіпогонадизм, на 30-й день лікування за допомогою жінок для лікування виснаження при синдромі або 5,0г/день AndroGelÒ , 10,0г/день AndroGelÒ , або набутого імунодефіциту та дисфункції жіночої накладенням тестостеронової бляшки (початкова статевої системи після видалення яєчників. лікувальна група). При проведенні клінічних досліджень на жінках На Фіг.1(d) подано графік, що показує 24були випробувані дві бляшки з вмістом годинний фармакокінетичний профіль тестостерону. Buckler і його співробітники тестостерону у чоловіків, які страждають на проводили дослідження бляшки з вмістом гіпогонадизм, на 90-й день лікування за допомогою тестостерону (Ethical Pharmaceutical, UK), що або 5,0г/день AndroGelÒ , 10,0г/день AndroGelÒ , або вводить будь-які 840, 1100, 3000mг тестостерону накладенням тестостеронової бляшки (початкова на день і накладається двічі на тиждень на лікувальна група). передню частину черевної стінки, однак складу На Фіг.1(е) подано графік, що показує 24бляшки не розкривали (Buckler, 1998). Інша годинний фармакокінетичний профіль бляшка TMTDS (Watson Laboratories, Salt Like City, тестостерону у чоловіків, які страждають на UT), є прозорою бляшкою, що має площу поверхні гіпогонадизм, на 180-й день лікування за 18см 2, у якій в безалкогольній матриці як допомогою або 5,0г/день AndroGelÒ , 10,0г/день підсилювач проникності використовується AndroGelÒ , або накладенням тестостеронової сорбітан-моноолеат, а також низькоалергенний бляшки (завершальна лікувальна група). акриловий клей. Середня кількість тестостерону у На Фіг.1(f) подано графік, що показує 24кожній з бляшок - 4,1мг. Кожна бляшка призначена годинний фармакокінетичний профіль для введення тестостерону при номінальній тестостерону у чоловіків, які страждають на інтенсивності 150г тестостерону на день з 13 80964 14 гіпогонадизм, на 0,1, 30, 90 і 180-й день лікування На Фіг.4 подано графік, що показує відношення DHT/T у чоловіків, які страждають на за допомогою призначення 5,0г/день AndroGelÒ . гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го На Фіг.1(g) подано графік, що показує 24годинний фармакокінетичний профіль дня приймають або 5,0г/день AndroGelÒ , Ò тестостерону у чоловіків, які страждають на 10,0г/день AndroGel , або накладення гіпогонадизм, на 0,1, 30, 90 і 180-й день лікування тестостеронової бляшки (початкова лікувальна за допомогою призначення 10,0г/день AndroGelÒ . група). На Фіг.1l(h) подано графік, що показує 24На Фіг.5 подано графік, що показує годинний фармакокінетичний профіль концентрації (DHT+T) у чоловіків, які страждають тестостерону у чоловіків, які страждають на на гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го гіпогонадизм, на 0,1, 30, 90 і 180-й день лікування дня приймають або 5,0г/день AndroGelÒ , Ò за допомогою накладення тестостеронової 10,0г/день AndroGel , або накладення бляшки. тестостеронової бляшки (початкова лікувальна На Фіг.2(а) подано графік, що показує 24група). годинний фармакокінетичний профіль вільного На Фіг.6 подано графік, що показує тестостерону у чоловіків, які страждають на концентрації Е2 у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, у перший день лікування за гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го допомогою або 5,0г/день AndroGelÒ , 10,0г/день дня приймають або 5,0г/день AndroGelÒ , AndroGelÒ , або накладенням тестостеронової 10,0г/день AndroGelÒ , або накладення бляшки (початкова лікувальна група). тестостеронової бляшки (початкова лікувальна На Фіг.2(b) подано графік, що показує 24група). годинний фармакокінетичний профіль вільного На Фіг.7 подано графік, що показує тестостерону у чоловіків, які страждають на концентрації SHBG у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 30-й день лікування за допомогою гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го або 5,0г/день AndroGelÒ , 10,0г/день AndroGelÒ , або дня приймають або 5,0г/день AndroGelÒ , Ò накладенням тестостеронової бляшки (початкова 10,0г/день AndroGel , або накладення лікувальна група). тестостеронової бляшки (початкова лікувальна На Фіг.2(с) подано графік, що показує 24група). годинний фармакокінетичний профіль вільного На Фіг.8(а) подано графік, що показує тестостерону у чоловіків, які страждають на концентрації FSH у чоловіків, що страждають на гіпогонадизм, на 90-й день лікування за допомогою первинний гіпогонадизм і в період лікування від 0 або 5,0г/день AndroGelÒ , 10,0г/день AndroGelÒ , або до 180-го дня приймають або 5,0г/день AndroGelÒ , накладенням тестостеронової бляшки (початкова 10,0г/день AndroGelÒ , або накладення лікувальна група). тестостеронової бляшки (початкова лікувальна На Фіг.2(d) подано графік, що показує 24група). годинний фармакокінетичний профіль вільного На Фіг.8(b) подано графік, що показує тестостерону у чоловіків, які страждають на концентрації FSH у чоловіків, що страждають на гіпогонадизм, на 180-й день лікування за вторинний гіпогонадизм і в період лікування від 0 допомогою або 5,0г/день AndroGelÒ , 10,0г/день до 180-го дня приймають або 5,0г/день AndroGelÒ , AndroGelÒ , або накладенням тестостеронової 10,0г/день AndroGelÒ , або накладення бляшки (завершальна лікувальна група). тестостеронової бляшки (початкова лікувальна На Фіг.2(е) подано графік, що показує 24група). годинний фармакокінетичний профіль вільного На Фіг.8(с) подано графік, що показує тестостерону у чоловіків, які страждають на концентрації FSH у чоловіків, що страждають на гіпогонадизм, на 0,1, 30, 90 і 180-й день лікування віковий гіпогонадизм і в період лікування від 0 до за допомогою призначення 5,0г/день AndroGelÒ . 180-го дня приймають або 5,0г/день AndroGelÒ , На Фіг.2(f) подано графік, що показує 2410,0г/день AndroGelÒ , або накладення годинний фармакокінетичний профіль вільного тестостеронової бляшки (початкова лікувальна тестостерону у чоловіків, які страждають на група). гіпогонадизм, на 0,1, 30, 90 і 180-й день лікування На Фіг.8(d) подано графік, що показує за допомогою призначення 10,0г/день AndroGelÒ . концентрації FSH у чоловіків, які страждають на На Фіг.2(g) подано графік, що показує 24гіпогонадизм невиясненої природи і в період годинний фармакокінетичний профіль вільного лікування від 0 до 180-го дня приймають або тестостерону у чоловіків, які страждають на 5,0г/день AndroGelÒ , 10,0г/день AndroGelÒ , або гіпогонадизм, на 0, 1, 30, 90 і 180-й день лікування накладення тестостеронової бляшки (початкова за допомогою накладення тестостеррнової лікувальна група). бляшки. На Фіг.9(а) подано графік, що показує На Фіг.3 подано графік, що показує концентрації LH у чоловіків, які страждають на концентрації DHT у чоловіків, які страждають на первинний гіпогонадизм і в період лікування від 0 гіпогонадизм, в період лікування від 0 до 180-го до 180-го дня приймають або 5,0г/день AndroGelÒ , дня приймають будь-яке з призначень: 5,0г/день 10,0г/день AndroGelÒ , або накладення AndroGelÒ , 10,0г/день AndroGelÒ , або накладенням тестостеронової бляшки (початкова лікувальна тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група). група). На Фіг.9(b) подано графік, що показує концентрації LH у чоловіків, які страждають на 15 80964 16 вторинний гіпогонадизм і в період лікування від 0 AndroGelÒ , 10,0г/день AndroGelÒ або накладенням до 180-го дня приймають або 5,0г/день AndroGelÒ , тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група). 10,0г/день AndroGelÒ , або накладення На Фіг.12(b) подано графік, що показує 24тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група). годинний фармакокінетичний профіль тестостерону у чоловіків, які страждають на На Фіг.9(с) подано графік, що показує гіпогонадизм, у перший день лікування за концентрації LH у чоловіків, які страждають на віковий гіпогонадизм і в період лікування від 0 до допомогою або 5,0г/день AndroGelÒ , 10,0г/день Ò 180-го дня приймають або 5,0г/день AndroGel , AndroGelÒ , або накладенням тестостеронової Ò бляшки (початкова лікувальна група). 10,0г/день AndroGel , або накладення На Фіг.12(с) подано графік, що показує 24тестостеронової бляшки (початкова лікувальна годинний фармакокінетичний профіль група). тестостерону у чоловіків, які страждають на На Фіг.9(d) подано графік, що показує концентрації LH у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 30-й день лікування за допомогою гіпогонадизм невиясненої природи і в період або 5,0г/день AndroGelÒ , 10,0г/день AndroGelÒ , або лікування від 0 до 180-го дня приймають або накладенням тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група). 5,0г/день AndroGelÒ , 10,0г/день AndroGelÒ , або На Фіг.12(d) подано графік, що показує 24накладення тестостеронової бляшки (початкова годинний фармакокінетичний профіль лікувальна група). тестостерону у чоловіків, які страждають на На Фіг.10(а) подано графік, що показує оцінку гіпогонадизм, на 90-й день лікування за допомогою ступеня сексуальної мотивації у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і в період лікування або 5,0г/день AndroGelÒ , 10,0г/день AndroGelÒ , або від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день накладенням тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група). AndroGelÒ , 7,5г/день AndroGelÒ , 10,0г/день На Фіг.12(е) подано графік, що показує 24AndroGelÒ , або накладення тестостеронової годинний фармакокінетичний профіль бляшки. тестостерону у чоловіків, які страждають на На Фіг.10(b) подано графік, що показує оцінку гіпогонадизм, на 180-й день лікування за ступеня сексуального бажання у чоловіків, які допомогою або 5,0г/день AndroGelÒ , 10,0г/день страждають на гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день AndroGelÒ , або накладенням тестостеронової Ò Ò бляшки (завершальна лікувальна група). AndroGel , 7,5г/день AndroGel , 10,0г/день На Фіг.12(f) подано графік, що показує 24AndroGelÒ , або накладення тестостеронової годинний фармакокінетичний профіль бляшки. тестостерону у чоловіків, які страждають на На Фіг.10(с) подано графік, що показує оцінку гіпогонадизм, на 0, 1, 30, 90 і 180-й день лікування ступеня сексуального задоволення (з партнером) у за допомогою призначення 5,0г/день AndroGelÒ . чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і в На Фіг.12(g) подано графік, що показує 24період лікування від 0 до 180-го дня приймають годинний фармакокінетичний профіль або 5,0г/день AndroGelÒ , 7,5г/день AndroGelÒ , тестостерону у чоловіків, які страждають на 10,0г/день AndroGelÒ , або накладення гіпогонадизм, на 0, 1, 30, 90 і 180-й день лікування тестостеронової бляшки. за допомогою призначення 10,0г/день AndroGelÒ . На Фіг.11(а) подано графік, що показує оцінку На Фіг.12(h) подано графік, що показує 24ступеня сексуальної активності у чоловіків, які годинний фармакокінетичний профіль страждають на гіпогонадизм і в період лікування тестостерону у чоловіків, які страждають на від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день гіпогонадизм, на 0, 1, 30, 90 і 180-й день лікування AndroGelÒ , 7,5г/день AndroGelÒ , 10,0г/день Ò за допомогою накладення тестостеронової AndroGel , або накладення тестостеронової бляшки. бляшки. На Фіг.13(а) подано графік, що показує 24На Фіг.11(b) подано графік, що показує оцінку годинний фармакокінетичний профіль вільного ступеня активності задоволення ерекції у тестостерону у чоловіків, які страждають на чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і в гіпогонадизм, у перший день лікування за період лікування від 0 до 180-го дня приймають допомогою або 5,0г/день AndroGelÒ , 10,0г/день або 5,0г/день AndroGelÒ , 7,5г/день AndroGelÒ , Ò AndroGelÒ , або накладенням тестостеронової 10,0г/день AndroGel , або накладення бляшки (початкова лікувальна група). тестостеронової бляшки. На Фіг.13(b) подано графік, що показує 24На Фіг.11(с) подано графік, що показує годинний фармакокінетичний профіль вільного процентну оцінку ерекції у чоловіків, які тестостерону у чоловіків, які страждають на страждають на гіпогонадизм і в період лікування гіпогонадизм, на 30-й день лікування за допомогою від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день Ò Ò або 5,0г/день AndroGelÒ , 10,0г/день AndroGelÒ , або AndroGel , 7,5г/день AndroGel , 10,0г/день накладенням тестостеронової бляшки (початкова AndroGelÒ , або накладення тестостеронової лікувальна група). бляшки. На Фіг.13(с) подано графік, що показує 24На Фіг.12(а) подано графік, що показує 24годинний фармакокінетичний профіль вільного годинний фармакокінетичний профіль тестостерону у чоловіків, які страждають на тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 90-й день лікування за допомогою гіпогонадизм, перед одержанням 5,0г/день 17 80964 18 або 5,0г/день AndroGelÒ , 10,0г/день AndroGelÒ , або 10,0г/день AndroGelÒ , або накладення накладенням тестостеронової бляшки (початкова тестостеронової бляшки (початкова лікувальна лікувальна група). група). На Фіг.13(d) подано графік, що показує 24На Фіг.19(b) подано графік, що показує годинний фармакокінетичний профіль вільного концентрації FSH у чоловіків, які страждають на тестостерону у чоловіків, які страждають на вторинний гіпогонадизм і в період лікування від 0 гіпогонадизм, на 180-й день лікування за до 180-го дня приймають або 5,0г/день AndroGelÒ , допомогою або 5,0г/день AndroGelÒ , 10,0г/день 10,0г/день AndroGelÒ , або накладення AndroGelÒ , або накладенням тестостеронової тестостеронової бляшки (початкова лікувальна бляшки (завершальна лікувальна група). група). На Фіг.13(е) подано графік, що показує 24На Фіг.19(с) подано графік, що показує годинний фармакокінетичний профіль вільного концентрації FSH у чоловіків, які страждають на тестостерону у чоловіків, які страждають на віковий гіпогонадизм і в період лікування від 0 до гіпогонадизм, на 0, 1, 30, 90 і 180-й день лікування 180-го дня приймають або 5,0г/день AndroGelÒ , Ò за допомогою призначення 5,0г/день AndroGel . 10,0г/день AndroGelÒ , або накладення На Фіг.13(f) подано графік, що показує 24тестостеронової бляшки (початкова лікувальна годинний фармакокінетичний профіль вільного група). тестостерону у чоловіків, які страждають на На Фіг.19(d) подано графік, що показує гіпогонадизм, на 0, 1, 30, 90 і 180-й день лікування концентрації FSH у чоловіків, які страждають на за допомогою призначення 10,0г/день AndroGelÒ . гіпогонадизм невиясненої природи і в період На Фіг.13(g) подано графік, що показує 24лікування від 0 до 180-го дня приймають або годинний фармакокінетичний профіль вільного 5,0г/день AndroGelÒ , 10,0г/день AndroGelÒ , або тестостерону у чоловіків, які страждають на накладення тестостеронової бляшки (початкова гіпогонадизм, на 0, 1, 30, 90 і 180-й день лікування лікувальна група). за допомогою накладення тестостеронової На Фіг.20(а) подано графік, що показує бляшки. концентрації LH у чоловіків, які страждають на На Фіг.14 подано графік, що показує первинний гіпогонадизм і в період лікування від 0 концентрації DHT у чоловіків, які страждають на до 180-го дня приймають або 5,0г/день AndroGelÒ , гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го 10,0г/день AndroGelÒ , або накладення дня приймають або 5,0г/день AndroGelÒ , тестостеронової бляшки (початкова лікувальна 10,0г/день AndroGelÒ , або накладення група). тестостеронової бляшки (початкова лікувальна На Фіг.20(b) подано графік, що показує група). концентрації LH у чоловіків, які страждають на На Фіг.15 подано графік, що показує вторинний гіпогонадизм і в період лікування від 0 відношення DHT/T у чоловіків, які страждають на до 180-го дня приймають або 5,0г/день AndroGelÒ , гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го 10,0г/день AndroGelÒ , або накладення Ò дня приймають або 5,0г/день AndroGel , тестостеронової бляшки (початкова лікувальна 10,0г/день AndroGelÒ , або накладення група). тестостеронової бляшки (початкова лікувальна На Фіг.20(с) подано графік, що показує група). концентрації LH у чоловіків, які страждають на На Фіг.16 подано графік, що показує віковий гіпогонадизм і в період лікування від 0 до концентрації (DHT+T) у чоловіків, які страждають 180-го дня приймають або 5,0г/день AndroGelÒ , на гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го 10,0г/день AndroGelÒ , або накладення дня приймають або 5,0г/день AndroGelÒ , тестостеронової бляшки (початкова лікувальна 10,0г/день AndroGelÒ , або накладення група). тестостеронової бляшки (початкова лікувальна На Фіг.20(d) подано графік, що показує група). концентрації LH у чоловіків, які страждають на На Фіг.17 подано графік, що показує гіпогонадизм невиясненої природи і в період концентрації Е2 у чоловіків, які страждають на лікування від 0 до 180-го дня приймають або гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го 5,0г/день AndroGelÒ , 10,0г/день AndroGelÒ , або дня приймають або 5,0г/день AndroGelÒ , накладення тестостеронової бляшки (початкова 10,0г/день AndroGelÒ , або накладення лікувальна група). тестостеронової бляшки (початкова лікувальна На Фіг.21 (а) подана гістограма, що показує група). зміну у тазостегновому суглобі BMD у чоловіків, які На Фіг.18 подано графік, що показує страждають на гіпогонадизм, після 180 днів концентрації SHBG у чоловіків, які страждають на лікування за допомогою: 5,0г/день AndroGelÒ , гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го 7,5г/день AndroGelÒ , 10,0г/день AndroGelÒ , або Ò дня приймають або 5,0г/день AndroGel , накладенням тестостеронової бляшки. 10,0г/день AndroGelÒ , або накладення На Фіг.21(b) подана гістограма, що показує тестостеронової бляшки (початкова лікувальна зміну в хребті BMD у чоловіків, які страждають на група). гіпогонадизм, після 180 днів лікування за На Фіг.19(а) подано графік, що показує допомогою: 5,0г/день AndroGelÒ , 7,5г/день концентрації FSH у чоловіків, які страждають на AndroGelÒ , 10,0г/день AndroGelÒ , або накладенням первинний гіпогонадизм і в період лікування від 0 тестостеронової бляшки. до 180-го дня приймають або 5,0г/день AndroGelÒ , 19 80964 20 На Фіг.22 подано графік, що показує страждають на гіпогонадизм і в період лікування концентрації РТН у чоловіків, які страждають на від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го AndroGelÒ , 7,5г/день AndroGelÒ , 10,0г/день Ò Ò дня приймають або 5,0г/день AndroGel , AndroGel , або накладення тестостеронової бляшки. 10,0г/день AndroGelÒ , або накладення тестостеронової бляшки (початкова лікувальна На Фіг.29(b) подано графік, що показує оцінку група). ступеня активності задоволення ерекції у На Фіг.23 подано графік, що показує чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і в концентрації SALP у чоловіків, які страждають на період лікування від 0 до 180-го дня приймають гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го або 5,0г/день AndroGelÒ , 7,5г/день AndroGelÒ , дня приймають або 5,0г/день AndroGelÒ , 10,0г/день AndroGelÒ , або накладення 10,0г/день AndroGelÒ , або накладення тестостеронової бляшки. тестостеронової бляшки (початкова лікувальна На Фіг.29(с) подано графік, що показує група). процентну оцінку ерекції у чоловіків, які На Фіг.24 подано графік, що показує страждають на гіпогонадизм і в період лікування концентрації остеокальцину у чоловіків, які від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день страждають на гіпогонадизм і в період лікування AndroGelÒ , 7,5г/день AndroGelÒ , 10,0г/день Ò від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день AndroGel , або накладення тестостеронової AndroGelÒ , 10,0г/день AndroGelÒ , або накладення бляшки. тестостеронової бляшки (початкова лікувальна На Фіг.30(а) подано графік, що показує оцінку група). позитивного настрою у чоловіків, які страждають На Фіг.25 подано графік, що показує на гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го концентрації проколагену типу І у чоловіків, які дня приймають або 5,0г/день AndroGelÒ , 7,5г/день страждають на гіпогонадизм і в період лікування AndroGelÒ , 10,0г/день AndroGelÒ , або накладення від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день тестостеронової бляшки. AndroGelÒ , 10,0г/день AndroGelÒ , або накладення На Фіг.30(b) подано графік, що показує оцінку тестостеронової бляшки (початкова лікувальна негативного настрою у чоловіків, які страждають група). на гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го На Фіг.26 подано графік, що показує дня приймають або 5,0г/день AndroGelÒ , 7,5г/день відношення N-телопептид/Сr у чоловіків, які AndroGelÒ , 10,0г/день AndroGelÒ , або накладення страждають на гіпогонадизм і в період лікування тестостеронової бляшки. від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день На Фіг.31(а) подана гістограма, що показує AndroGelÒ , 10,0г/день AndroGelÒ , або накладення зміни у силі ноги у чоловіків, які страждають на тестостеронової бляшки (початкова лікувальна гіпогонадизм, на 90-й і 180-й день лікування, під група). час якого чоловіки одержували або 5,0г/день На Фіг.27 подано графік, що показує AndroGelÒ , 7,5г/день AndroGelÒ , 10,0г/день Ò відношення Са/Сr у чоловіків, які страждають на AndroGel , або накладення тестостеронової гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го бляшки. дня приймають або 5,0г/день AndroGelÒ , На Фіг.31(b) подана гістограма, що показує Ò 10,0г/день AndroGel , або накладення зміни у силі руки у чоловіків, які страждають на тестостеронової бляшки (початкова лікувальна гіпогонадизм, на 90-й і 180-й день лікування, під група). час якого чоловіки одержували або 5,0г/день На Фіг.28(а) подано графік, що показує оцінку AndroGelÒ , 7,5г/день AndroGelÒ , 10,0г/день ступеня сексуальної мотивації у чоловіків, які Ò AndroGel , або накладення тестостеронової страждають на гіпогонадизм і в період лікування бляшки. від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день На Фіг.32(а) подана гістограма, що показує AndroGelÒ , 7,5г/день AndroGelÒ , 10,0г/день зміни у загальній масі тіла у чоловіків, які Ò AndroGel , або накладення тестостеронової страждають на гіпогонадизм, на 90-й і 180-й день бляшки. лікування, під час якого чоловіки одержували або На Фіг.28(b) подано графік, що показує оцінку 5,0г/день AndroGelÒ , 7,5г/день AndroGelÒ , ступеня сексуального бажання у чоловіків, які Ò 10,0г/день AndroGel , або накладення страждають на гіпогонадизм і в період лікування тестостеронової бляшки. від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день На Фіг.32(b) подана гістограма, що показує AndroGelÒ , 7,5г/день AndroGelÒ , 10,0г/день зміни у м'язовій масі тіла у чоловіків, які AndroGelÒ , або накладення тестостеронової страждають на гіпогонадизм, на 90-й і 180-й день бляшки. лікування, під час якого чоловіки одержували або На Фіг.28(с) подано графік, що показує оцінку 5,0г/день AndroGelÒ , 7,5г/день AndroGelÒ , ступеня сексуального задоволення (з партнером) у 10,0г/день AndroGelÒ , або накладення чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і в тестостеронової бляшки. період лікування від 0 до 180-го дня приймають На Фіг.32(с) подана гістограма, що показує або 5,0г/день AndroGelÒ , 7,5г/день AndroGelÒ , зміни у жировій масі тіла у чоловіків, які Ò 10,0г/день AndroGel , або накладення страждають на гіпогонадизм, на 90-й і 180-й день тестостеронової бляшки. лікування, під час якого чоловіки одержували або На Фіг.29(а) подано графік, що показує оцінку 5,0г/день AndroGelÒ , 7,5г/день AndroGelÒ , ступеня сексуальної активності у чоловіків, які 21 80964 22 цього. Спосіб включає призначення (введення) 10,0г/день AndroGelÒ , або накладення пацієнту, наприклад, через кіру, ефективної для тестостеронової бляшки. лікування депресивного стану кількості стероїду, На Фіг.32(d) подана гістограма, що показує наприклад, тестостерону, у синтетичному зміни у процентному вмісті жирової маси тіла у метаболічному шля ху тестостерону. Даний чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 90-й і винахід включає методи лікування (повернення 180-й день лікування, під ас якого чоловіки хворого до колишнього стану), припинення або одержували або 5,0г/день AndroGelÒ , 7,5г/день Ò Ò уповільнення розвитку депресивних порушень, AndroGel , 10,0г/день AndroGel , або накладення якщо вони стають клінічно очевидними, або тестостеронової бляшки. лікування симптомів, що пов'язані або належать На Фіг.33 подана діаграма, що показує прогрес до депресивного стану. У момент призначення у стані здоров'я пацієнта протягом восьми тижнів лікування пацієнт може вже мати депресивний рандомізованих з плацебо-контролем досліджень стан або бути на межі його розвитку. дії трансдермального гелю з вмістом Даний винахід включає також спосіб введення тестостерону. в організм пацієнта, потребуючого лікування, На Фіг.34 подано лінійний графік, що стероїду, наприклад, тестостерону, у простежує оцінку стану депресії за шкалою синтетичному метаболічному шляху тестостерону. Гамільтона протягом восьми тижнів В одному з прикладів здійснення винаходу спосіб рандомізованих з плацебо-контролем досліджень включає введення в організм пацієнта ефективної дії трансдермального гелю з вмістом тестостерону для лікування депресивного стану кількості на стан пацієнта. черезшкірної композиції, що містить На Фіг.35 подано лінійний графік, що фармацевтично прийнятний стероїд у простежує оцінку клінічних спостережень за синтетичному метаболічному шляху тестостерону, рандомізованими з плацебо-контролем наприклад, тестостерон, один або декілька дослідженнями, які проводяться протягом восьми спиртів, наприклад, етанол, або ізопропанол, тижнів, дії трансдермального гелю з вмістом засіб, що підсилює проникність, загусник і воду. тестостерону на пацієнта у стані депресії. Способи, медичні засоби, комбінації і На Фіг.36 подано лінійний графік, що композиції за даним винаходом включають простежує оцінку інвентаризації ознак депресії фармацевтичну композицію, що містить протягом восьми тижнів рандомізованих з тестостерон у кількості, ефективній для лікування плацебо-контролем досліджень дії депресивного стану. В одному з прикладів трансдермального гелю з вмістом тестостерону на здійснення композиція тестостерону виконана у пацієнта у стані депресії. вигляді гелю, мазі, крему або бляшки. В іншому Даний винахід може бути втілений у цілому прикладі здійснення винаходу композиція ряді різних прикладів здійснення. У даному описі тестостерону подана у вигляді гідроспиртового наведено декілька характерних прикладів, які слід гелю. Ще в одному прикладі здійснення композиція розглядати тільки як ілюстраційний матеріал, що являє собою гель, який містить тестостерон, один розкриває основні ознаки винаходу, без наміру або декілька спиртів, наприклад, етанол або обмежити обсяг його захисту. Незважаючи на те, ізопропанол, засіб, що підсилює проникність, що приклади здійснення винаходу у даному описі загусник і воду. стосуються, зокрема, тестостерону, цілком Даний винахід включає також набір медичних очевидно, що, за потреби, у синтетичному шляху засобів для лікування депресивного стану, який тестостерону будь-який інший стероїд може складається з тестостерону, приготовленого таким частково або повністю замістити тестостерон у чином, щоб його можна було вводити в організм способах, наборі медичних засобів, комбінаціях і через шкіру. Набір медичних засобів містить також композиціях, описаних у даній заявці. Незважаючи комплект інструкцій для пацієнта. Ще в одному на те, що у прикладах здійснення винаходу, прикладі здійснення винаходу способи, набори описаних в матеріалах заявки, зокрема згадується медичних засобів, комбінації і композиції метилтестостерон, цілком очевидно, що, при використовуються у поєднанні з іншим стероїдом необхідності, будь-який інший засіб, який пригнічує або фармацевтичною речовиною, ефективною при синтез статевого гормону, зв'язуючого глобулін лікуванні, профілактиці чи зниженні ризику (SHBG), може частково або повністю замістити розвитку депресивного стану. Фармацевтична метилтестостерон у способах, наборі медичних речовина, ефективна при лікуванні, профілактиці засобів, комбінаціях і композиціях за даним або зниженні ризику розвитку депресивного стану, винаходом. Незважаючи на те, що у прикладах включає, але не обмежується наступним складом: здійснення винаходу у даному описі згадується, естрогенний гормон, засіб, що пригнічує синтез зокрема, естроген, цілком очевидно, що, при гормону, зв'язуючого глобулін, а також необхідності, будь-який інший естрогенний гормон антидепресант. може частково або повністю замістити естроген у В одному з прикладів здійснення композиція за способах, наборі медичних засобів, комбінаціях і даним винаходом вводиться в організм один, два композиціях за даним винаходом. або три рази на день чи стільки разів, скільки це Даний винахід націлений на створення необхідне для досягнення очікуваного способів, медичних засобів, комбінацій і лікувального ефекту. В іншому прикладі композицій для лікування, профілактики і здійснення композиція а даним винаходом зниження ризику розвитку депресивного стану або вводиться в організм один, два або три рази на симптомів, пов'язаних або маючих відношення до день кожного другого дня (через день). Ще в депресивного стану, у пацієнтів, потребуючих 23 80964 24 одному прикладі здійснення композиція за альфа-метил-тестостерон 3-циклопентил енол винаходом вводиться один, два, три рази на день ефір, норетандролон, норметандрон, щотижня, один раз у два тижні, один раз на місяць. оксандролон, оксиметолон, прастерон, станлолон, В одному з прикладів здійснення винаходу станозолол, дигідротестостерон; і прогестогени, тестостерон використовується у поєднанні з такі як анагестон, хлормадинон ацетат, фармакологічно ефективною кількістю делмадинон ацетат, диметилстерон, естрогенного гормону, засобу, який пригнічує дигідрогестерон, етинілестренол, етистерон, синтез статевого гормону, зв'язуючого глобулін, етинодіол, етинодіол діацетат, фторогестон або антидепресантом з однаковою формою ацетат, гестоген, гестонорон капроат, дозування чи з різними формами дозування. галопрогестерон, 17-гідрокси-16 метиленВ іншому прикладі здійснення винаходу прогестерон, 17 альфа-гідроксипрогестерон, 17 способи, медичні засоби, комбінації і композиції альфа-гідроксипрогестерон капроат, медрогестон, використовуються з іншим стероїдом або медроксипрогестерон, мегестрон ацетат, фармацевтичним засобом, який підвищує рівні меленгестрол, норетиндрон, норетиндрон ацетат, тестостерону у пацієнта, наприклад, із засобом, норетинодрел, норгестерон, норгестимат, який пригнічує синтез статевого гормону, норгестрел, норгестрієнон, 19-норпрогестерон, зв'язуючого глобулін, наприклад, норвіністерон, пентагестрон, прогестерон, метилтестостероном або фтороксиместероном. промегестон, хінгестрон, а також тренгестон; всі Ще в одному прикладі здійснення винаходу солі, ефіри, аміди, енантіомери, ізомери, подано пакет, обладнаний прокладним захисним таутомери, проліки і похідні даних сполук [астково матеріалом, що поєднується з компонентами гелю. взято з переліку, представленого The Merck Index, В іншому прикладі здійснення винаходу способи, Merck & CcRahway, N.J.(1998)] Сполуки медичні засоби, комбінації і композиції включають вищезазначених стероїдів можуть бути композицію, яка витрачається з жорсткого використані у способах, наборі медичних засобів, контейнера (наприклад, з ручним насосом), сполуках і композиціях, описаних в матеріалах розрахованого на множинні дозування, і який даної заявки. містить всередині пакет з фольги, призначений Антидепресанти, що використовуються у для зберігання композиції всередині контейнера. способах, наборах медичних засобів, комбінаціях і Подібні, але більш крупні пакети, можуть також композиціях за даним винаходом, включають, містити поліетиленову прокладку за типом наприклад, такі речовини, як біциклічні сполуки, прокладки, описаної вище. наприклад, бінедалін, кароксазон, циталопрам, На додаток до викладеного вище, способи, диметазан, фенкамін, індалпін, інделоксзинмедичні засоби, комбінації і композиції за даним гідрохлорид, нефорам, номіфензин, окситриптан, винаходом можуть включати сіль, ефір, амід, оксипертин, пароксетин, сертралін, тіазезим, енантіомер, ізомер, таутомер, проліки або похідне тразодон; гідразиди/гідразини, такі як, наприклад, будь-якої речовини за даним винаходом, а також бенмоксин, іпроклозид, іпроніазид, ізокарбоксазид, зм'якшувальний засіб, стабілізатор, протимікробну ніаламід, октамоксин і фенелзин; піролідони, такі речовину, ароматичну речовину або прискорювач. як, наприклад, континін, роліциприн або роліпрам; Способи, медичні засоби, комбінації і тетрациклічні речовини, наприклад, мапротилін, композиції за даним винаходом забезпечують метраліндол, міансерин, а також мітразепін; такі як більш ефективне лікування депресивного стану у адиназолам, амітриптилін, амітриптиліноксид, пацієнтів, як у чоловіків, так і у жінок, порівняно з амоксаприн, бутритилін, кломіпрамін, існуючими на даний момент. демексиртилін, дезипрамін, дибензапін, Крім того, добре виявивши себе при лікуванні диметакрин, дотіепін, доксепін, фтороцизин, людей, даний винахід може бути застосований і в іміпрамін, іміпрамін N-оксид, іприндол, галузі ветеринарії при лікуванні ссавців, лофепрамін, мелітрасен, метапрамін, екзотичних тварин, тварин на звірівницьких нортриптилін, ноксиптилін, опіпрамол, пізотилін, фермах, включаючи ссавців, гризунів та інши х. В пропізепін, протриптилін, хінупрамін, тіанептин і одному з прикладів здійснення винаходу ссавці триміпрамін; а також інші речовини, наприклад, представлені конем, собакою і кішкою. адрафініл, амоксапін, бенактизин, бупропіон, Клас стероїдів у метаболічному синтетичному бутацетин, діоксадрол, дулоксетин, етоперидон, шляху тестостерону, що використовується у фебарбамат, фемоксетин, фепентадіол, способах, наборі медичних засобів, комбінаціях і фтороксетин, гематопорфірин, гіперицин, композиціях за даним винаходом, включає левофацеторан, медифоксамін, мілнаципран, стероїди в анаболічному та катаболічному шляху мінаприн, моклобемід, мапротлін, миртазапін, тестостерону. В широкому розумінні задач, нефазодон, оксафлозан, фенелзин, пібералін, вирішуваних даним винаходом, активні нгредієнти, пролінтан, пірисуксидеанол, ритансерин, що використовуються у винаході, можуть включати роксиндол, рубідіумхлорид, сулприд, тандоспірон, до свого складу такі анаболічні стероїди, як тозалінон, тофенацин, толоксатон, танілципромін, андроізоксазол, боластерон, клостебол, тразодон, L-триптофан, венлафаксин, вілоксазин і етилестренон, формілдієнолон, 4-гідрокси-19зимелдін; і всі солі, ефіри, аміди, енантіомери, нортестостерон, метенолон, метилтриєнолон, ізомери, таутомери, проліки і похідні даних сполук нандролон, оксиместерон, хінболон, стенболон, [частково взято з переліку, представленого The тенболон; андрогенні стероїди, такі як болденон, Merck Index, Merck & Co.Rahway, N.J.(1998)]. фтороксиместерон, местанолон, местеролон, Сполуки вищезазначених антидепресантів можуть бути використані у способах, наборі медичних метандростенолон, 17µ метилтестостерон, 17 25 80964 26 засобів, комбінаціях і композиціях, описаних в засобів, комбінаціях і композиціях, описаних в матеріалах даної заявки. матеріалах даної заявки. Причому дані приклади Інші класи антидепресантів, що виконують тільки ілюстративну функцію, не використовуються у способах, наборах медичних обмежуючи обсягу захисту винаходу. засобів, комбінаціях і композиціях за даним винаходом, включають, наприклад, речовини, що призначаються проти паркінсонізму, а саме амантадин, бенсеразид, б'єтанаутин, біпериден, бромокриптин, будипін, сарбідора, дексетимід, д'єтазин, дроксидопа, етопропазин, етилбензидрамін, лазабемід, леводопа, мофегілін, перголід, пірогептин, праміпексол, придинол, Сполуки вищезазначених антидепресантів продипін, ропінірол, селегілін, таліпексол, можуть бути використані у способах, наборі тергурид, тригексифенідилгідрохлорид; медичних засобів, комбінаціях і композиціях, антипсихотичні речовини, такі як бензаміди, а описаних в матеріалах даної заявки. саме алізаприд, амізулприд, немоаприд, Клас стероїдів або фармацевтичних засобів, ремоксиприд, сулпірид, султоприд; що підвищують рівні тестостерону у пацієнтів, які бензизоксазоли, такі як рисперидон; можуть бути використані у способах, наборі бутирофенони, наприклад, бенперидол, спіперон, медичних засобів, комбінаціях і композиціях, тиміперон і трифлуперидол; фенотіазини, описаних в матеріалах даної заявки, включають наприклад, ацетофеназин, бутаперазин, сполуки, які пригноблюють синтез статевого кврфеназин, хлорпроетазин, хлорпромазин, гормону, зв'язуючого глобулін. Статевим клоспіразин, ціамемазин, диксіранзин, гормоном, що зв'язує глобулін, є сироватковий флуфеназин, іміклопазин, мепазин, мезаридозин, протеїн. Відома його здатність зв'язуватися з метоксіпромазин, метофеназад, оксафлумазин, тестостеролом і естрадіолом, впливаючи при перазин, периціазин, периметазин, піперацетазин, цьому на біологічну активність цих гормонів. піпотіазин, прохлорперазин, промазин, Особливий інтерес викликають сполуки, що сульфоридазин, тіопропазат, тіопроперазин, пригноблюють синтез статевого гормону, тіоридазин, трифтороперазин і трифлупромазин; зв'язуючого глобулін, які включають, але не тіоксантени, наприклад, хлорпротиксен, обмежуються метилтестостероном і клопентиксол, флурентиксол, тіотиксен; інші фтороксиместероном, а також всіма солями, трициклічні речовини, наприклад, бензхінамід, ефірами, амідами, енантіомерами, ізомерами, карпіпрамід, клокапрамін, кломакран, клотіапін, таутомерами, проліками і похідними цих сполук. клозапін, мозапрамін, оланзаприн, опіпрамол, Поєднання вищезазначених сполук можуть бути Ò протипендил, серокел , тетрабеназин і зотепін; а використані у способах, наборі медичних засобів, також інші речовини, що використовуються для комбінаціях і композиціях, описаних в матеріалах лікування паркінсонізму, наприклад, бурамат, даної заявки. Метилтестостерон у даний час флуспірилен, молінбон, пенфлуридол, пімозид, поширений у вигляді різних лікарських препаратів, зипразидон; антагоністи допамінового рецептора, включаючи такі, які призначені для орального наприклад, бромокриптин, каберголін, приймання, наприклад, ANDROID Ò і TESTREDÒ . кармоксирол, допексамін, фенолдопам, ібопамін, Фтороксиместерон також у даний час поширений у лізурид, перголід, праміпексол, хінаголід, гопінрол, вигляді різних лікарських препаратів, включаючи роксиндол, таліпексол; антагоністи рецептора такі, які призначені для орального приймання, допаміну, наприклад, амісульприд, клебоприд, наприклад, HALOSTESTIN Ò . домперидон, метоклопрамід, мозапрамін, Не вдаючись в подробиці теорії, констатуємо немонаприд, ремоксиприд, рисперидол, сульпірид, той факт, що метилтестостерон знижує печінковий сультоприд і зипразидон; моноамін-оксидаза синтез ендогенних протеїнів, подібно статевому (тираміназа)-пригнічувальні речовини, наприклад, гормону, зв'язуючому глобулін. Таке зниження іпроклозид, іпроніазид, ізокарбоксазид, лазабемід, інтенсивності синтезу призводить до відхилень у мофегілін, моклобемід, октамоксин, паргілін, концентраціях в крові статевого гормону, фенелзин, феноксіпропазин, півалілбензидразин, зв'язуючого глобулін, який є основним засобом продипін, селегілін і толоксатон, транілципромін; і перенесення ендогенного гормону. Зниження селективні інгібітори повторного поглинання статевого гормону, зв'язуючого глобулін, в серотоніну, наприклад, циталопрам, фтороксетин, подальшому призводить до зростання флувоксамін, венлафаксин, сертралін, пароксетин; концентрації вільного гормону для зв'язування у і всі солі, ефіри, аміди, енантіомери, ізомери, рецептора. Трансдермальне введення андрогена, таутомери, проліки і похідні даних сполук наприклад, тестостерону, або естрогену, [частково взято з переліку, представленого The наприклад, естрадіолу, обходить перший етап Merck Index, Merck & Co.Rahway, NJ.(1998)]. обміну речовин і може забезпечити засоби для Сполуки вищезазначених антидепресантів можуть збільшення концентрації гормону в крові. Таким бути використані у способах, наборі медичних чином, будучи використаними у вигляді комбінації, засобів, комбінаціях і композиціях, описаних в метилтестостерон і черезшкірно введений матеріалах даної заявки. тестостерон (факультативно може бути введений Наводимо приклади антидепресантів, що й естрадіол) чинять більш ефективну лікувальну викликають особливий інтерес у зв'язку з дію і забезпечують умови для підвищення використанням у способах, наборі медичних концентрації гормону у течії крові. 27 80964 28 Метилтестостерон і тестостерон (факультативно й вигляді таблеток включає PREMARIN Ò естрадіол) виявляють більш інтенсивну (кон'югований естроген), ESTRATABÒ терапевтичну дію, ніж кожен компонент окремо, (естерофікований естроген), ESTRATESTÒ оскільки зниження зв'язуючої здатності гормону (естерофікований естроген, метилтестостерон), пов'язане із збільшенням біологічної доступності MENESTÒ (естерофікований естроген), гормону, виникненням більш високих концентрацій CLIMAGESTÒ (естрадіол), CLIMAVAL Ò (естрадіол), вільного гормону, ніж ті, яких можна було б чекати ELLESTE SOLOÒ (естрадіол), ESTRACEÒ в результаті активності тільки одного (естрадіол), PROGYNOVAÒ (естрадіол), тестостерону. ZYMENONÒ (естрадіол), HORMONINÒ (естрадіол, Ще в одному прикладі здійснення винаходу естрон, естріол), HARMOENÒ (естрон), OGENÒ естрогенним гормоном, який може бути (естропіпат), а також ORTHO-ESTÒ (естропіпат). використаний у зв'язку із зазначеними вище Сполуки (комбінації) згаданих вище способами, комплектами медичних засобів, естрогенних гормонів можуть бути використані у комбінаціями і композиціями, звичайно ж є способах, наборах медичних засобів, комбінаціях і естроген 17 бета-естрадіол; 1, 3, 5 (10)композиціях, описаних в матеріалах даної заявки. естратриєн-3,17бета-діол). Інші естрогенні В одному з прикладів здійснення тестостерон стероїдні гормони можуть бути використані при поданий у вигляді гідроспиртового гелю. В іншому частковому або повному поповненні 17 бетаприкладі гель містить тестостерон, один або естрадіолу, наприклад, ефір, який є біологічно декілька низьких спиртів, наприклад, етанол або сумісним і може бути успішно абсорбований через ізопропанол, засіб, що підсилює проникність, шкіру. Естрадіол-ефіри можуть бути подані як загусник і воду. Крім того, гель факультативно естрадіол-3,17-діацетат; естрадіол-3-ацетат; включає сіль, ефір, амід, енантіомер, ізомер, естрадіол-17-ацетат; естрадіол-3,17-дивалерат; таутомер, проліки або похідне тестостерону, а естрадіол-3-валерат; естрадіол-17-валерат; 3також зм'якшувальний засіб, стабілізатор, моно, 17-моно і 3,17-диприріонат-ефіри, відповідні протимікробний засіб, ароматичну речовину або таким компонентам, як ципіонат, гептаноат, прискорювач. бензоат і подібні ефіри; етиніл-естрадіол; естрон Деякі види лікарських препаратів за даним та інші естрогенні стероїди і солі, енантіомери, винаходом можуть, наприклад, забезпечувати ізомери, таутомери, проліки і їх похідні, які можна введення пацієнту приблизно від 0,1г до 100г вводити трансдермальним способом. Інші сполуки, тестостерону або його еквівалента в одній що мають відношення до естрогену, які можуть дозованій одиниці. В іншому прикладі здійснення бути використані у способах, комплектах медичних винаходу лікарські препарати за даним винаходом засобів, комбінаціях і композиціях за даним можуть забезпечувати введення пацієнту винаходом, включають, але не обмежуються ними, приблизно від 0,1г до 10г тестостерону або його кон'юговані естрогени (включаючи естронеквівалента в одній дозованій одиниці. Ще в сульфат, еквілін і 17-альфа.-дигідроеквілін), одному прикладі здійснення винаходу лікарські естрадіол-валерат, естріол, естрон, естронпрепарати за даним винаходом можуть сульфат, естропіпат, етиніл-естрадіол, местранол і забезпечувати введення пацієнту приблизно від всі солі, ефіри, аміди, енантіомери, ізомери, 0,17г до 5г тестостерону або його еквівалента в таутомери, проліки і похідні цих складів. одній дозованій одиниці. В іншому прикладі Естрогенні гормони у даний час існують в здійснення винаходу лікарські препарати за даним різних видах, включаючи, але не обмежуючись винаходом можуть забезпечувати введення такими лікарськими засобами, як крем, маткове пацієнту приблизно 10г тестостерону або його кільце, вагінальне кільце, вагінальна таблетка, еквівалента в одній дозованій одиниці. Ще в трансдермальний препарат, гель і таблетка для одному прикладі здійснення винаходу лікарські орального приймання. Прикладами вагінальних препарати за даним винаходом можуть кремів є PREMARINÒ (кон'югований естроген), забезпечувати введення пацієнту приблизно від Ò Ò ORTHO DIENOSTEROL (дієностерол) і OVESTIN 0,25г тестостерону або його еквівалента в одній (естирол). Наявні склади маткових кілець дозованій одиниці. Так, наприклад, гель, мазь, Ò включають ORTHO-GINEST (естирол) і крем або бляшка з вмістом тестостерону, Ò TAMPOVAGAN (стилбестрол). Прикладом сформовані у вигляді однієї єдиної дозованої вагінального кільця є ESTRINGÒ (естрадіол), а одиниці, призначеної для одноразового добового прикладом вагінальної таблетки є VAGIFEMÒ приймання, містять близько 0,17г або 0,25г, або (естрадіол). Доступні трансдермальні естрогенні 0,5г тестостерону, або близько 1,0 тестостерону, препарати, що містять естрадіол, включають ARC тоді як гель, мазь, крем або бляшка з вмістом ALOR AÒ , CLIMAR AÒ , DER MESTRIL Ò , тестостерону, сформовані у вигляді однієї єдиної ESTRADERMÒ , ESTR ADERMÒ TTS, дозованої одиниці, призначеної для приймання ESTRADERMÒ MX, EVORELÒ , FEMATRIXÒ , один раз на тиждень, містять близько 1,19г або FEMPATCH Ò , FEMSEVENÒ , MENORESTÒ , 1,75г, або 3,50г тестостерону, або близько 7,0 тестостерону, відповідно. PROGYNOVAÒ TS і VIVELLEÒ . Естрогенні гелі, що В одному з прикладів здійснення лікарський містять естрадіол, представлені продуктом препарат є гелем, маззю, кремом або бляшкою і ESTRAGEL, який знаходиться у стадії розробки у включає до свого складу тестостерон; засіб, що заявника, і SANDRENAÒ . Естрадіол також є в підсилює проникність, наприклад, ізопропілнаявності у ви гляді імплантатів (кульок та гранул), міристат; загусник, наприклад, карбопол; нижчий наприклад, ESTRADIOL IMPL ANTÒ . Продукція у 29 80964 30 спирт, наприклад, етанол або ізопропанол; а також Композиція RelibraÒ воду. В іншому прикладі здійснення лікарський препарат являє собою гель, мазь, крем або Кількість (w/w) (вага/вага) на Речовина бляшку і включає до свого складу наступні 100 г гелю речовини приблизно у поданому нижче Тестостерон 1,0г процентному вмісті: Ізопропілміристат 0,50г Карбопол 980 0,90г Таблиця 4 0,1N NaOH 4,72г Етанол (95% w/w) 72,5г* Композиція тестостерону Очищена вода q.s. Склад лікарського препарату Речовина Тестостерон Засіб, що підсилює проникність Загусник Нижчий спирт Очищена вода (qsf) Кількість (w/w) (у відсотках за вагою) 0,01-70% 0,01-50% 0,01-50% 30-98% 100% Як приклад, у 100г композиції, поданої у вигляді гелю, мазі, крему або бляшки, міститься приблизно: від 0,01г до 70г тестостерону, від 0,01г до 50г засобу, підсилюючого проникність, від 0,1г до 50г загусника, від 30г до 98г нижчого спирту. В іншому прикладі здійснення винаходу у 100г композиції, поданої у вигляді гелю, мазі, крему або бляшки, може міститися приблизно: від 0,1г до 10г тестостерону, від 0,1г до 5г засобу, підсилюючого проникність, від 0,1г до 5г згущувача, від 45г до 90г нижчого спирту. Ще в одному прикладі здійснення композиція, подана у ви гляді гелю, мазі, крему або бляшки, додатково містить гідроокис-секреторний засіб, наприклад, їдкий натр (наприклад, 0,1N NaOH) у кількості приблизно від 0,1% до 10% за вагою (w/w) композиції. В одному з прикладів здійснення винаходу лікарським засобом є гель, що складається з наступних речовин, приблизно у наступних вагових значеннях: Таблиця 5 Композиція AndroGelÒ Речовина Тестостерон Ізопропілміристат Карбопол 980 0,1N NaOH Етанол (95% w/w) Очищена вода Кількість (w/w) (вага/вага) на 100г гелю 1,0г 0,50г 0,90г 4,72г 72,5г* q.s. * Відповідає 67г етанолу. Ще в одному з прикладів здійснення винаходу лікарським засобом є гель, що складається з наступних речовин, приблизно у наступних вагових значеннях: Таблиця 6 * Відповідає 67г етанолу. Ще в одному прикладі здійснення композиція містить тестостерон у кількості більше 0,01%, засіб, що підсилює проникність, у кількості більше 0,1%, загусник у кількості більше 0,1% і нижчий спирт у кількості більше 30% за вагою (w/w) композиції. Гель, мазь, крем або бляшку втирають або поміщають на ділянку шкіри хворого і дають можливість просохнути. В одному з прикладів здійснення винаходу гель, мазь або крем втирається в ділянку шкіри, наприклад, у верхній зовнішній частині стегна і/або тазостегнового суглоба один раз на день. Після цієї процедури хворий миє руки. Результатом нанесення гелю є підвищення рівня тестостерону, що має заданий фармакокінетичний профіль, ефективний при лікуванні, профілактиці або зниженні ризику розвитку депресивного стану, або симптомів, які пов'язані або стосуються депресивного стану хворого. Така композиція використовується для лікування цілого ряду розладів, станів або хвороб як у чоловіків, так і у жінок. Ще в одному прикладі здійснення винаходу запропонований спосіб, що забезпечує лікування, профілактику або зниження ризику розвитку депресивного стану у пацієнтів, потребуючих такого лікування, тобто, якщо у пацієнта спостерігається депресивний стан або намічається його розвиток. Спосіб включає нанесення ефективного для лікування депресивного стану кількості композиції на ділянку шкіри пацієнта для введення стероїду у синтетичному метаболічному шляху тестостерону в сироватку крові даного пацієнта. Така композиція містить: (a) приблизно від 0,01% до 70% (w/w)(вага/вага) стероїду у синтетичному метаболічному шля ху тестостерону; (b) приблизно від 0,01% до 50% (w/w)(вага/вага) засобу, підсилюючого проникність; (c) приблизно від 0,01% до 50% (w/w)(вага/вага) загусника; (d) приблизно від 30% до 98% (w/w)(вага/вага) нижчого спирту. Після нанесення композиції на шкіру вона здатна виділяти стероїд у такому ступені і протягом такого проміжку часу, при яких в сироватку крові пацієнта надходить близько 10мг стероїду на день. В одному з прикладів здійснення винаходу таким стероїдом у синтетичному метаболічному шляху тестостерону є тестостерон. 31 80964 32 В іншому прикладі здійснення способів, (a) деякої кількості композиції, що містить: наборів медичних засобів, комбінацій і композицій (і) приблизно від 0,01% до 70% за даним винаходом композиція після нанесення (w/w)(вага/вага) стероїду у синтетичному на шкіру пацієнта здатна виділяти тестостерон у метаболічному шля ху тестостерону; такому ступені і протягом такого проміжку часу, (іі) приблизно від 0,01% до 50% при яких концентрація тестостерону у (w/w)(вага/вага) засобу, підсилюючого проникність; циркулюючій сироватці крові пацієнта досягає (ііі) приблизно від 0,01% до 50% більше 400 нанограмів на децилітр сироватки (w/w)(вага/вага) загусника; протягом періоду часу, починаючи приблизно від 2 (vi) приблизно від 30% до 98% (w/w)(вага/вага) годин після нанесення і закінчуючи приблизно 24 нижчого спирту; годинами після нанесення гелю. (b) кількість лікувального засобу, що містить Ще в одному прикладі здійснення способів антидепресант, інгібітор синтезу статевого наборів медичних засобів, комбінацій і композицій гормону, зв'язуючого глобулін, або естрогенний за даним винаходом після нанесення на шкіру гормон. пацієнта композиція здатна виділяти тестостерон у Композиція наноситься на ділянку шкіри такому ступені і протягом такого проміжку часу, пацієнта для введення стероїду у синтетичному при яких концентрація тестостерону у метаболічному шляху тестостерону в сироватку циркулюючій сироватці крові пацієнта досягає від крові пацієнта і здатна після нанесення на шкіру 400 нанограмів тестостерону на децилітр виділяти стероїд з такою інтенсивністю і протягом сироватки до 1050 нанограмів тестостерону на такого проміжку часу, при яких в сироватку крові децилітр сироватки. пацієнта надходить близько 10mг стероїду на день. Ще в одному прикладі здійснення способів Кількість композиції і кількість лікувального засобу наборів медичних засобів, комбінацій і композицій разом забезпечують кількість, ефективну для за даним винаходом на кожні приблизно 0,1 грами лікування депресивного стану. денного нанесення композиції за даним винаходом В одному з прикладів здійснення способів на шкіру пацієнта припадає збільшення у пацієнта наборів медичних засобів, комбінацій і композицій концентрації сироваткового тестостерону за даним винаходом композиція і лікувальний приблизно 5 нанограмів. засіб забезпечуються у вигляді окремих Ще в одному прикладі здійснення способів компонентів набору медичних засобів. наборів медичних засобів, комбінацій і композицій Ще в одному прикладі здійснення способів за даним винаходом композиція за винаходом наборів медичних засобів, комбінацій і композицій приготовляється з розрахунку введення пацієнту за даним винаходом композиція і лікувальний денної дози приблизно від 0,1г до 10г. засіб вводяться, в основному, одночасно або Ще в одному прикладі здійснення способів послідовно. наборів медичних засобів, комбінацій і композицій Ще в одному прикладі здійснення способів за даним винаходом пацієнт, потребуючий наборів медичних засобів, сполук і композицій за лікування, має рівень сироваткового тестостерону даним винаходом лікувальний засіб вводиться перед першим нанесенням (попереднє лікування) орально, через шкіру, вн утрішньовенно, композиції за даним винаходом менше приблизно внутріпшьом'язово, або шляхом безпосередньої 300 нанограмів. абсорбції через тканину слизистої оболонки. Ще в одному прикладі здійснення способів Даний винахід також пропонує фармацевтичну наборів медичних засобів, комбінацій і композицій композицію, що містить: за даним винаходом після приблизно (і) приблизно від 0,01% до 70% щонайменше 30 днів щоденного приймання (w/w)(вага/вага) стероїду у синтетичному композиції за даним винаходом концентрація метаболічному шля ху тестостерону; сироваткового тестостерону у пацієнта складає (іі) приблизно від 0,01% до 50% щонайменше приблизно від 490нг/дл до 860нг/дл. (w/w)(вага/вага) засобу, підсилюючого проникність; Ще в одному прикладі здійснення способів (ііі) приблизно від 0,01% до 50% наборів медичних засобів, комбінацій і композицій (w/w)(вага/вага) загусника; за даним винаходом після приблизно (vi) приблизно від 30% до 98% (w/w)(вага/вага) щонайменше 30 днів щоденного приймання нижчого спирту; композиції за даним винаходом концентрація (ν) лікувальний засіб, що містить загального сироваткового андрогена у пацієнта антидепресант, інгібітор синтезу статевого складає приблизно більше 372нг/дл. гормону, зв'язуючого глобулін, або естрогенний Ще в одному прикладі здійснення способів гормон. наборів медичних засобів, комбінацій і композицій Композиція наноситься на ділянку шкіри за даним винаходом композиція за даним пацієнта для введення тестостерону і лікувального винаходом вводиться пацієнту один, два або три засобу в сироватку крові пацієнта і здатна після рази на день щодня протягом щонайменше 7 днів. нанесення на шкіру виділяти стероїд у такому Даний винахід також пропонує спосіб, що ступені і протягом такого проміжку часу, при яких в забезпечує лікування, профілактику або зниження сироватку крові пацієнта надходить близько 10мг ризику розвитку депресивного стану у пацієнтів, стероїду на день. Кількість тестостерону і кількість потребуючих такого лікування, тобто, якщо у лікувального засобу разом забезпечують кількість, пацієнта спостерігається депресивний стан або ефективну для лікування депресивного стану. намічається його розвиток, шляхом введення в Інтенсивність введення при досягненні мети, організм пацієнта: продемонстрована тестостероновим гелем, може 33 80964 34 бути оцінена на підставі фармакокінетичних переліком, профілактику стану, порушення у стані показників дії тестостеронового гелю на чоловіків. або захворювання у пацієнта, який схильний Середні значення сироваткової концентрації опинитися у такому стані, до розвитку порушення (Cavg) у чоловіків після нанесення різних стану або до виникнення захворювання, якому, кількостей гелю на верхню частину тіла наведені у проте, ще не був поставлений діагноз, таблиці 7. підтверджуючий наявність згаданого стану, порушення у стані або захворювання; пригнічення Таблиця 7 (гальмування) стану, порушення, захворювання, наприклад, призупиняючи розвиток стану, Середні значення концентрацій сироваткового порушення або захворювання; ослаблення стану, тестостерону та інтенсивність добового введення порушення, захворювання, наприклад, викликаючи після нанесення 1% гелю тестостерону у чоловіків регрес стану, порушення, захворювання; або заспокоєння стану, викликаного захворюванням або порушенням, наприклад, призупиняючи Середнє Інтенсивність добового Доза (mл) розвиток симптомів захворювання або порушення. (грамів) (Cavg) (нг/дл) введення, (mг/день)а В одному з прикладів здійснення винаходу термін 5,0 555(±225) 3330 "лікувати" або "лікування" включає, наприклад, 7,5 601(±309) 3606 поліпшення або пом'якшення розладу у настрої, 10 713(±209) 4278 підвищення лібідо, поліпшення або ослаблення a одного чи декількох симптомів меланхолії, Інтенсивність метаболічного очищення поліпшення або ослаблення одного чи декількох (кліренсу) добового тестостерону = 600л/день. симптомів реактивної депресії, поліпшення або ослаблення одного чи декількох симптомів Базуючись на результатах, одержаних у ендогенної депресії, поліпшення або ослаблення чоловіків, доза гелю тестостерону 0,5г вводить одного чи декількох симптомів ендогеноморфної приблизно 300mг тестостерону на добу. депресії, поліпшення або ослаблення одного чи У прикладі здійснення для дорослих жінок декількох симптомів анаклітичної депресії або ефективно діюча на депресивний стан кількість поліпшення, чи ослаблення яких би то не було тестостерону у добовій дозі вводить в сироватку депресивних симптомів, відповідних критеріям крові, як правило, приблизно понад 10mг DSM-IV, якими визначається наявність основних тестостерону на добу або приблизно до 25mг існуючих у даний час депресивних станів, або тестостерону на добу, приблизно до 150mг поліпшення, або ослаблення будь-яких тестостерону на добу, приблизно до 300mг депресивних симптомів, які підвищують показник тестостерону на добу. Таким чином, щоб досягти оцінки депресивного стану за шкалою Гамільтона рівня тестостерону в сироватці крові 100mг, або за довідником депресивних станів. композицію вводять у кількості 0,17г/день. При Терміни "здійснювати профілактику" або цьому на шкіру наноситься близько 1,7мг/добу "профілактика" стосовно депресивного стану, тестостерону, з яких 0,1мг всмоктується. Щоб порушення або захворювання означає виключення досягти рівня тестостерону в сироватці крові виникнення розвитку депресивного стану, 150mг, композицію вводять у кількості 0,25г/день. порушення або захворювання у випадку, якщо При цьому на шкіру наноситься близько 2,5мг/добу воно не спостерігалося раніше, або виключення тестостерону, з яких 0,15мг всмоктується. Щоб подальшого розвитку депресивного стану, досягти рівня тестостерону в сироватці крові порушення або захворювання, якщо такий 300mг, композицію вводять у кількості 0,5г/день. розвиток вже мав місце. При цьому на шкіру наноситься близько 5,0мг/добу Терміни "ефективна дія на депресивний стан з тестостерону, з яких 0,3мг всмоктується. метою його лікування" і "кількість лікарського Вираз "депресивний стан" стосується стану, засобу, що е фективно діє на депресивний стан з порушення стану або захворювання, типовими метою його лікування" використовуються для виявами яких є, наприклад, пригнічений настрій, кваліфікації кількості речовини, необхідної для ослаблене лібідо, меланхолія, реактивна депресія, лікування або здійснення профілактики ендогенна депресія, ендогеноморфна депресія, депресивного стану у пацієнта, або для анаклітична депресія або інші депресивні ослаблення до певного рівня одного чи декількох симптоми, достатні для того, щоб з'явилася симптомів, що пов'язані або стосуються відповідність одному або декільком критеріям депресивного стану пацієнта. У ссавців це DSM-IV, якими визначається наявність основних включає, але цим не обмежується, поліпшення існуючих у даний час депресивних станів, або або пом'якшення розладу у настрої, підвищення будь-яких депресивних симптомів, які підвищують лібідо, поліпшення або ослаблення одного чи показник оцінки депресивного стану за шкалою декількох симптомів меланхолії, поліпшення або Гамільтона (Hamilton Rating Scale) або за ослабленням одного чи декількох симптомів довідником-визначником депресивних станів реактивної депресії, поліпшення або ослаблення (Depression Beck Depression Inventory). одного чи декількох симптомів ендогенної Термін "лікувати", "лікування" в контексті депресії, поліпшення або ослаблення одного чи даного опису винаходу стосується будь-якого декількох симптомів ендогеноморфної депресії, способу лікування стану ссавця, порушення у стані поліпшення або ослаблення одного чи декількох або захворювання, пов'язаного з депресивним симптомів анаклітичної депресії або поліпшення станом, і включає, не обмежуючись вказаним чи ослаблення яких би то не було депресивних 35 80964 36 симптомів, відповідних критеріям DSM-IV, якими хворому відповідно до його стану. Дослідження, визначається наявність основних існуючих у даний що проводяться на тваринах, можуть бути час депресивних станів, або поліпшення чи використані для складання інструкцій щодо ослаблення будь-яких депресивних симптомів, які ефективних дозувань для лікування менопауз підвищують показник оцінки депресивного стану за відповідно до даного винаходу. Що стосується шкалою Гамільтона або наведені у довіднику протоколів лікування, слід взяти до уваги, що депресивних станів. Лікування пацієнта з призначене дозування залежатиме від декількох використанням способів, наборів медичних факторів, включаючи наявність окремих засобів, засобів, комбінацій і композицій за даним які призначаються, шляху введення, винаходом включають також, наприклад, індивідуального стану окремого пацієнта і т.д. нормалізацію стану гіпогонадизму; пониження Деякі фахівці виявляють бажання призначати таку статевої дисфункції; нормалізацію рівнів кількість лікарської речовини, яка ефективна при холестерину; нормалізацію порушень досягненні сироваткового рівня, відповідного електрокардіограми пацієнтів і поліпшення концентраціям, ефективність яких була визначена вазомоторних функцій, поліпшення стану при in vitro. Таким чином, якщо зроблений висновок діабетичній ретинопатії, а також пониження про те, що лікарський засіб демонструє in vitro потреби в інсуліні у хворих на діабет; зниження активність, наприклад, при 10нг/мл, буде прийняте процентного вмісту жирового прошарку тіла; рішення про призначення такої кількості вказаного нормалізацію рівнів глюкози; зниження факторів засобу, яка виявиться ефективною для ризику при серцево-судинному захворюванні, забезпечення концентрації приблизно 10нг/мл in включаючи нормалізацію гіпертензії і лікування vi vo. Визначення цих параметрів відоме з рівня ожиріння; профілактику остеопорозів, порушення техніки. Такі висновки, а також фармацевтичні остеогенезу, вагінальної сухості і стоншування склади і методики введення лікарських засобів в вагінальної стінки; ослаблення ознак, пов'язаних з організм також добре відомі з існуючого рівня менопаузою, і приливів; зниження гостроти техніки й описані у схвалених до використання дисфункції, що виявляється у дисонансі навчальних посібниках. свідомості; лікування, профілактику і зниження З метою виміру і визначення кількості ризику виникнення серцево-судинного тестостерону, яка повинна бути введена пацієнту, захворювання, хвороби Альцгеймера, недоумства щоб забезпечити пацієнта такою кількістю і катаракт; а також лікування, профілактику і лікарської речовини, яка є ефективною для зниження ризику розвитку раку матки, шийки матки лікування депресивного стану, концентрації або раку гр удей. сироваткового тестостерону повинні бути виміряні Якщо композиція за даним винаходом з використанням стандартизованих використовується у кількості, ефективно діючій на випробувальних те хнічних засобів. Наприклад, депресивний стан з метою його лікування, це рівні вільного сироваткового тестостерону означає, що концентрація лікувального засобу вимірюються з використанням способу така, що лікувальний рівень лікарського засобу високочутливого рівноважного діалізу, який не так досягається в умовах, при яких композиція давно отримав захист і схвалений до повинна бути використана. Така оптимальна використання, описаного у [Sinha-Hikim et al., The доставка до місця залежить від цілого ряду Use of a Sensitive Equilibrium Dialisis Method for the постійно змінюваних обставин, включаючи період Measurement of Free Testosterone Levels in Healthy часу, протягом якого індивідуально призначена Cycling Women and tn HIV-Infected Women доза речовини повинна бути використана, (Використання методу чутливого рівноважного інтенсивності потоку (витрати) лікувального діалізу для виміру рівнів вільного тестостерону у засобу, наприклад, тестостерону, з гелю, від площі здорових нормально функціонуючих жінок та у поверхні зони введення засобу і т.п. Необхідна ВІЛ-інфікованих жінок), 83, J. Clinical Endocrinology кількість лікувальної речовини може бути & Metabolism 1312-18, (1998)]. Дана публікація визначена дослідним шляхом, базуючись на включена в дану заявку як матеріал для посилань. інтенсивності потоку ліків, наприклад, через гель і Використані у даному описі терміни "дефіцит через шкіру в умовах введення з прискорювачами андрогена" або "дефіцит тестостерону" та без них. Однак слід мати на увазі, що використовуються взаємно замінюючи один специфічні дозовані рівні лікарських засобів за одного і стосуються нижчих рівнів сироватки даним винаходом для кожного з пацієнтів вільного тестостерону у пацієнтів, порівняно з залежать від безлічі факторів, включаючи середніми рівнями сироватки у здорових суб'єктів активність призначеної використовуваної сполуки, того ж самого віку. Наприклад, нормально віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, а також "циркулюючі" жінки виробляють приблизно 300mг харчування пацієнта, часу приймання лікарського тестостерону на день. їх загальні рівні засобу, інтенсивності екскреції, комбінації ліків, а сироваткового тестостерону, в основному, також від тяжкості окремого порушення стану знаходяться в діапазоні від 20нг/дл до 80нг/дл при здоров'я, що підлягає лікуванню, і від форми середньому значенні 40нг/дл. Наприклад, у введення препарату в організм. Лікувальні дози здорових молодих жінок середні рівні вільного можуть бути ти тровані з метою оптимізації тестостерону складають, в основному, близько ефективності та безпеки. Як правило, дослідження 3,6пг/мл. Проте існують деякі фактори, які чинять ефективності дозувань in vitro і/або in vivo вплив на сироваткові рівні як загального, так і насамперед можуть забезпечити корисні вільного тестостерону. Так, наприклад, у жінки з рекомендації щодо доз, що призначаються регулярною овуляцією спостерігається незначне, 37 80964 38 але важливе підвищення рівнів тестостерону у розчинником. Наприклад, [Fedorak, et al., Am. J. плазмі під час середньої третини менструального Physiol, 269:G210-218 (1995)], описує циклу. Проте середні рівні тестостерону дексаметазон-бета-D-глюкуронід. [McLoed, et al, (1,2нмол/л або 33нг/дл) і середні рівні вільного Gasnroenterol., 106:405-413 (1994)] описує тестостерону (12,8рмол/ або 3,6рг/мл) під час дексаметазон-суксинат-декстрани. [Hochhaus, et лютеальної і фолікулярної фаз відрізняються не al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992)] описує набагато. Крім того, відтворення тестостерону у дексаметазон-21-сульфобензоат натр і віці після 30 років безперервно знижується, так що дексаметазон-21-ізонікотинат. Крім того, J. Larsen рівні сироваткового тестостерону у 60-річної жінки & Η. Bundgaard [Int. J. Pharmaceutics, 37,87 (1987)] складають лише 50% рівнів 30-річної жінки. описує оцінку N-ацисульфонамідів як похідних Процентний вміст вільного тестостерону, в проліків. J. Larsen et al., [Int. J. Pharmaceutics, основному, не змінюється з віком, але при цьому 47,103 (1988)] описує оцінку Nспостерігається зниження абсолютної величини метилсульфонамідів як потенційних похідних вільного тестостерону. Таке зниження проліків. Проліки також описані у роботах, відбувається не різко у момент настання наприклад, [Sincula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 менопаузи, навпаки, воно здійснюється поступово (1975)]. і безперервно в результаті обумовленого віком Термін "похідна" стосується сполуки, яка зниження відтворення андрогена як наднирковими виробляється з іншої сполуки подібної структури залозами, так і яєчниками. Таким чином, жінка шляхом компенсації заміщення одного атома, відразу ж починає відчувати симптоми, пов'язані з молекули або групи іншими. Наприклад, атом менопаузою, вже у віці, що передує менопаузі. водню сполуки може бути заміщений алкілом, Зниження тестостерону, після якого настає ацилом, аміно і т.п. з метою одержання похідного менопауза, є результатом поєднання загасання даної сполуки. функції яєчників, що супроводиться зниженням Фраза "фармацевтично прийнятний" у даному ниркової секреції, і периферичними змінами. контексті означає, що модифікований компонент Наприклад, після видалення яєчників концентрація (іон) підготовлений для використання у тестостерону відразу ж знижується на 50%. фармацевтичному продукті. Фармацевтично Діагноз дефіциту тестостерону відомий лікарю прийнятні катіони включають іони металів і середньої кваліфікації, що практикує у відповідній органічні іони. Більш переважні металеві іони галузі медицини. включають, але не обмежуються цим, солі лужних Використання терміну "близько; приблизно" у металів, солі лужноземельних металів та інші контексті даного опису означає "приблизно". фізіологічно прийнятні металеві іони. Прикладами Використання терміну "близько" вказує на те, що іонів можуть служити алюміній, кальцій, літій, дозування, які дещо відступають від значень магній, калій, натрій і цинк із збереженням їх встановленого діапазону, також можуть бути звичайної валентності. Переважні органічні іони ефективними та безпечними і входять в обсяг включають протоновані третинні аміни і захисту, позначений формулою винаходу. четвертинні катіони амонію, включаючи, зокрема, Термін "проліки" означає лікарський препарат триметиламін, діетиламін, Ν,Ν'або сполуку (активний лікувальний засіб), дибензилетиленедіамін, хлоропрокаїн, холін, фармакологічна активність якого є результатом діетаноламін, етилендіамін, меглумін (Νперетворень, що відбуваються при метаболічному метилглюкамін) і прокаїн. В одному з прикладів процесі (обміні речовин) в організмі людини. здійснення винаходу перелік фармацевтично Проліки, в основному, вважаються попередниками прийнятних кислот включає, не обмежуючись цим лікарських засобів, які після введення в організм переліком, соляну кислоту, бромисто-водневу пацієнта і подальшого всмоктування кислоту, фосфорну кислоту, сірчану кислоту, перетворюються в активні або ще більш активні метансульфокислоту, оцтову кислоту, мурашину видоспецифічні речовини в результаті деяких кислоту, винну кислоту, малеїнову кислоту, процесів, що проходять в організмі, наприклад, в яблучну кислоту, лимонну кислоту, ізолимонну результаті процесу обміну речовин. Продукти, кислоту, бурштинову кислоту, молочну кислоту, одержані в результаті процесу перетворення, глюконову кислоту, глюкуронову кислоту, легко засвоюються організмом. Проліки, в піровиноградну кислоту, щавлевооцтову кислоту, основному, забезпечені якою-небудь хімічною фумарову кислоту, пропіонову кислоту, групою, присутньою на проліках, яка дещо знижує аспарагінову кислоту, глютамінову кислоту, їх активність і/або надає розчинності або деяких бензойну кислоту та інші. інших властивостей лікарському засобу. Як тільки Фраза "засіб, що підсилює проникність" хімічна група відокремлюється від ліків, стосується речовин, відомих як інтенсифікатори генерується більш активний лікарський засіб. введення (доставки) лікарського препарату через Проліки можуть бути розроблені у вигляді шкіру. Такі засоби стосуються також речовин, відновлюваних похідних лікарських речовин і відомих під назвою прискорювачів, ад'ювантів, можуть використовуватися у вигляді (генів)промоторів абсорбції, які зустрічаються під модифікаторів для забезпечення доставки загальним визначенням "генів-підсилювачів" у лікарського засобу у тканини призначеної ділянки, даній галузі знань. Даний клас речовин включає що піддається лікувальній дії. Метою розробки речовини з різними механізмами дії, включаючи проліків було підвищення ефективності водної такі, які мають функцію поліпшення розчинності і розчинності лікувальних сполук для забезпечення здатності до проникнення лікарського препарату, а їх цільової доставки у ділянки, де вода є основним також такі, які поліпшують черезшкірну абсорбцію 39 80964 40 шляхом зміни здатності підкорнеального шару здійснення винаходу нижчий спирт містить від (stratum corneum) утримувати вологу, зм'якшення двох до приблизно 3 атомів вуглецю. Приклади шкіри, поліпшення просочуваності шкіри, діючи як таких спиртових частин включають метанол, інтенсифікатори (помічники у процесі етанол, n-пропанол, ізопропанол, n-бутанол, черезшкірного проникнення) або як засоби, що ізобутанол, сек-бутанол, терт-бутанол. відкривають волосяні фолікули чи змінюють стан У контексті даного винаходу термін «нижчий шкіри, який є у даному випадку пограничним алкіл» окремо або у поєднанні означає алкіловий шаром. Засіб, підсилюючий проникність, за даним радикал з прямими чи розгалуженими ланцюгами, винаходом є функціональним похідним жирної що містить від одного до приблизно шести атомів кислоти, яке включає ізостеричні модифікації вуглецю. Прикладами таких радикалів є метил, жирних кислот та некислотних похідних етил, n-пропіл, ізопропіл, n-бутил, ізобутил, секкарбоксильної функціональної групи жирної бутил і терт-бутил. кислоти або її ізостеричних модифікацій. В одному Понижене відтворення тестостерону у з прикладів здійснення винаходу функціональним пацієнтів може бути викликане цілим поряд похідним жирної кислоти є ненасичена алкілована факторів, добре відомих фа хівцям у відповідній кислота, у якій СООН-група заміщена її галузі медицини. Наприклад, у жінок понижене функціональним похідним, наприклад, спиртами, відтворення тестостерону може бути викликане поліолами, амідами та їхніми заміщеними оральним прийманням контрацептивів, хірургічним похідними. Термін "жирна кислота" означає таку втр учанням, наприклад, видаленням матки жирну кислоту, яка має від чотирьох (4) до (гістеректомією) або видаленням одного чи обох двадцяти чотирьох (24) атомів водню. яєчників (оваріопексії/оваріоектомії), терапією, Необмежувальний перелік прикладів націленою на поповнення естрогену у жінок в здійснення засобів, що підсилюють проникність, період постменопаузи; передчасним припиненням включає жирні кислоти С 8-С22 такі як ізостеаринова функціонування яєчників; адренальної кислота, каприлова кислота, олеїнова кислота; дисфункцією, наприклад, первинною адренальною жирні спирти С8-С22, наприклад, олеїловий спирт і недостатністю; адренальним пригніченням, лауриловий спирт; нижчі алкілові ефіри жирних викликаним введенням кортикостероїдів; кислот С 8-С22 наприклад, етилолеат, пангіпопитуітаризмом; хронічними хворобами, ізопропілміристат, бутилстеарат і метиллаурат; наприклад, системним червоним вовчаком, ди(нижчі)алкілові ефіри двоосновних кислот С 6ревматоїдним артритом, вірусним імунодефіцитом С22, наприклад, діізопропіладипат; моногліцериди людини (ВІЛ), хронічною обструктуючою жирних кислот С8-С22, наприклад, легеневою хворобою, останньою стадією ниркової гліцерилмонолаурат; поліетиленгліколь-ефір хвороби. тетрагідрофур фурилового спирту; Фізіологічні та психологічні порушення, поліетиленгліколь, пропіленгліколь; 2-(2пов'язані з дефіцитом тестостерону у пацієнта, етоксіетоксі)етанол, діетиленглікольвключають, наприклад, погіршення настрою, монометилефір; алкіларил-ефіри окису зниження лібідо та сексуальної активності, поліетилену; монометил-ефіри окису окису зменшення кісткової мінеральної щільності і поліетилену; диметил-ефіри окису поліетилену; маркерів, що стосуються неї, погіршення будови диметилсульфоксид; гліцерол; етилацетат; тіла, синдром виснаження у зв'язку з вірусом ацетооцтовий ефір; N-алкілпіролідон; речовини людського імунодефіциту, пониження пізнавальної терпенового ряду. здатності, пригноблений настрій і втрату відчуття Використовувані загусники можуть включати власної гідності, зниження мускульної маси і аніонні полімери, наприклад, поліакрилову кислоту моторики, передменструальний синдром і аутоімунну хворобу. (CARBOPOLÒ , що випускається компаніями B.F. В усякому разі, існують гр упи пацієнтів, що Goodrich Specialty Polymers & Chemicals Division of отримали чітке визначення, у яких спостерігається Clevelend, Огайо), карбоксиполіметилен, явне зниження відтворення тестостерону, карбоксиметилцелюлозу та інші подібні речовини, симптоматологія якого вже була описана, при включаючи похідні полімерів CarbopolÒ , цьому такі групи пацієнтів розглядаються як такі, наприклад, CarbopolÒ Ultrez 10, CarbopolÒ 940, на яких поширюється обсяг захисту даного CarbopolÒ 941, CarbopolÒ 954, CarbopolÒ 980, Ò Ò Ò винаходу. Carbopol 981, Carbopol ETD2001, Carbopol EZПацієнтами, на яких поширюється спосіб Ò 2,Carbopol EZ-3 та інші полімери, наприклад, лікування відповідно до даного винаходу, є Ò полімерні емульгатори Pemulen і полікарбофіли суб'єкти, у яких спостерігається загроза розвитку NoveonÒ . Додаткові приклади загусників, депресивного стану, або суб'єкти, які вже підсилювачів і ад'ювантів можуть бути знайдені у відчувають прояви такого депресивного стану. [Remington's The Science and Practice of Pharmacy, Стандартні фактори ризику депресивного стану Meade Publishing Co., United States відомі лікарю середньої кваліфікації, що практикує Pharmacopeia/National Formulary]. у даній галузі медицини. Суб'єкти, які У контексті даного винаходу термін «нижчий ідентифікуються як такі, що мають один або спирт», окремо або у поєднанні означає частку декілька факторів ризику, відомі з рівня техніки як спиртів з прямим чи розгалуженим ланцюгом, що підпадаючі під загрозу розвитку депресивного містить від одного до приблизно шести атомів стану. Такі суб'єкти підлягають включенню в групу вуглецю. В одному з прикладів здійснення людей, щодо яких є підстава припустити про винаходу нижчий спирт містить від одного до наявність у них загрози депресивного стану. приблизно 4 атомів вуглецю, в іншому прикладі 41 80964 42 Крім того, зазначені за даним винаходом стромальну тканину в межах, які не обов'язково способи, медичні набори, комбінації і композиції нижче, ніж в період до настання менопаузи. У ефективні при лікуванні дефіциту тестостерону у деяких жінок в період постменопаузи рівні пацієнта, який характеризується недостатністю тестостерону зростають внаслідок реакції відтворення тестостерону або у якого асоційована стромальної тканини на збільшені рівні симптоматологія, що стосується дефіциту лютеїнізуючого гормону, тоді як рівні тестостерону відтворення тестостерону, є клінічно вираженою. У при цьому знижуються або залишаються чоловіків, наприклад, це - вік. У жінок до цієї групи незмінними. Оскільки терапія поповнення належать, наприклад, жінки, прооперовані з естрогену знижує рівні лютеїнізуючого гормону, приводу видалення яєчників/видалення матки, секреція яєчника, що супроводжується виділенням жінки у стані пост-менопаузи, що одержують тестостерону, імовірно, повинна знижуватися в лікування, поповнююче вміст естрогену, жінки, які період постменопаузи у жінок, одержуючих орально приймають контрацептиви, жінки з естроген-поповнювальну терапію. При оральному видаленим яєчником, жінки з передчасним прийманні лікарських препаратів, що поповнюють загасанням функції яєчника, жінки з адренальною вміст естрогену, падіння рівнів тестостерону може дисфункцією, наприклад, первинною адренальною приглушатися (стиратися) супутнім підвищенням недостатністю, жінки з адренальним пригніченням, рівнів статевого гормону, зв'язуючого глобулін, яке викликаним введенням кортикостероїдів, жінки з знижує ясність картини, пов'язаної з пангіпопитуітаризмом і жінки з хронічними тестостероном. Проте рівні вільного і/або хворобами, наприклад, системним червоним біологічно доступного тестостерону визначаються вовчаком, ревматоїдним артритом, вірусним як більш низькі в період постменопаузи у жінок, імунодефіцитом людини (ВІЛ), хронічною орально одержуючих лікування, що забезпечує обструктуючою легеневою хворобою, останньою поповнення естрогену. За ситуації, коли вплив стадією ниркової хвороби. трансдермальної терапії поповнення естрогену на В одному з прикладів здійснення винаходу стан андрогенного/лютеїнізуючого гормону у жінок способи, набори медичних засобів, комбінації і в період постменопаузи досі не був вивчений, композиції показані при лікуванні жінок, які вже можна припустити зв'язок зниження рівнів були прооперовані з приводу двостороннього загального і вільного тестостерону з пониженням видалення яєчників і одночасного видалення рівнів лютеїнізуючого гормону. Оскільки багато матки, особливо для жінок, які були прооперовані жінок в період постменопаузи відчувають у молодому віці до природної менопаузи. Тільки у симптоми стану жіночого сексуального розладу, Сполучених Штатах більше 250000 жінок щорічно який не поліпшується терапією поповнення зазнають оперативного втручання з приводу естрогену, можна зробити припущення, що одночасного видалення яєчників та матки і у яких дефіцит тестостерону є істотною ознакою, яка виразно спостерігається дефіцит відтворення сприяє вирішенню поставленої задачі, а така група тестостерону. Рівні сироваткового тестостерону у жінок може підпадати під обсяг захисту даного жінки, прооперованої з приводу видалення винаходу. яєчника, звичайно знижуються на 50% порівняно з У ще одному прикладі здійснення винаходу її передопераційними рівнями. Проте у деяких способи, набори лікарських засобів, комбінації і випадках ці рівні можуть все ще залишатися в композиції показані при лікуванні жінок, які межах нормального діапазону значень (приблизно орально приймають контрацептиви. Приймання 20-80нг/дл). Рівні естрогену і прогестерону, які оральних контрацептивів один з найпростіших насамперед залежать від секретивної діяльності способів контрацепції серед підлітків, і приблизно яєчників, також значно знижуються після понад 46% сексуальноактивного населення видалення яєчників. Виникаючий в результаті використовує оральну контрацепцію. цього стан множинної гормональної недостатності Найпоширеніший вид орального контрацептиву пов'язаний з вазомоторними симптомами, містить як естроген, так і прогестин, при цьому широким остеопорозом, сексуальними розладами. підтверджено його 99% ефективність. Таким Якщо естроген-поповнювальна терапія є чином, майже половина всіх жінок у віці, що традиційною при лікуванні вазомоторних передує менопаузі (молодше 44 років), є симптомів і остеопорозів у жінок, що перенесли потенційними споживачами оральних операції з приводу видалення яєчників та матки, контрацептивів. Порівняно із здоровими то суп утня терапія з призначенням тестостерону «циклюючими» жінками, рівні тестостерону у не застосовується при лікуванні сексуальних жінок, що приймають лікарські препарати у вигляді розладів у жінок, як не застосовується його естроген-вмісних оральних контрацептивів, значно введення спільно з терапією поповнення нижчі, зокрема, якщо таке порівняння проводиться естрогену з приводу кісткового метаболізму. Такі у передовулярній фазі нормального циклу, коли жінки підпадають під обсяг захисту даного рівні тестостерону найвищі. Такий ефект є винаходу. результатом пригнічення лютеїнізуючого гормону В одному з прикладів здійснення винаходу оральними контрацептивами і аналогічний ефекту, способи, набори медичних засобів, комбінації і що досягається при здійсненні описаної вище композиції показані при лікуванні жінок, які терапії, націленої на поповнення естрогену. Психоперебувають у стані постменопаузи. На відміну від сексуальні аспекти сприйняття пригнічуються стану, що виник у зв'язку з операцією з приводу низькими рівнями тестостерону і можуть бути видалення яєчників, яєчники у жінок в період віднесені до клінічних спостережень пониженого постменопаузи можуть продовжувати синтезувати 43 80964 44 лібідо у деяких жінок, що приймають оральні недостатністю відтворення андрогена. Дефіцит контрацептиви. андрогена визнаний фактором, сприяючим У ще одному прикладі здійснення винаходу розвитку остеопорозів, викликаних введенням способи, набори лікарських засобів, комбінації і кортикостероїдів. Забезпечуючи формування композиції показані при лікуванні жінок, які зазнали кісткової тканини (активізуючи остеобласт), оваріоектомії, наприклад, в результаті хірургічного поповнення тестостерону сприятливо впливає на втр учання, хімічними засобами, у процесі лікування остеопорозів, викликаних введенням опромінювання або внаслідок антагоністів кортикостероїдів, у жінок у віці, що передує гормону, що вивільнює гонадотропін. Таке менопаузі. У пацієнтів з аутоімунними хірургічне втручання призводить до зниження порушеннями, наприклад, ревматоїдним артритом андрогенного продукту, що виробляється і системним червоним вовчаком, дефіцит яєчниками. тестостерону може сприяти виникненню тенденції Ще в одному прикладі здійснення винаходу до вироблення аутоантитіл, що було способи, набори лікарських засобів, комбінації і продемонстроване на цілому ряді дослідів на композиції показані при лікуванні жінок з тваринах з модельованим аутоімунним передчасним ослабленням (втратою) функції захворюванням. Таким чином, поповнення яєчників. Передчасне ослаблення (втрата) функції тестостерону може допомогти у поліпшенні яєчників, наприклад, пов'язане з синдромом лікування самого аутоімунного захворювання. Тернера або аутоімунною реакцією чи Незважаючи на викладені вище висновки, ідіопатичною (неясного походження) деструкцією потенційні терапевтичні переваги використання яєчників, пов'язаною з недостатністю відтворення методики поповнення тестостерону при лікуванні тестостерону. пацієнтів з кортикостероїдними порушеннями, в Ще в одному прикладі здійснення винаходу основному, ігноруються. способи, набори лікарських засобів, сполуки і Ще в одному прикладі здійснення винаходу композиції показані при лікуванні пацієнтів з способи, набори лікарських засобів, комбінації і пониженою функцією надниркових залоз. Хворі з композиції показані при лікуванні жінок, що пониженою функцією надниркових залоз, яка може страждають на пангіпопитуітаризм. бути наслідком різних причин, становлять дещо Пангіпопитуїтаризм різної природи іншу категорію хворих, у яких відтворення супроводжується гострим дефіцитом тестостерону тестостерону може бути знижене на 50%. у зв'язку з порушеннями секреції андрогена як Первинна адренокортикальна недостатність або яєчниками, так і наднирковими залозами. хвороба Аддісона являє собою рідкісне Ще в одному прикладі здійснення винаходу ендокринне порушення з множинними етіологіями, способи, набори лікарських засобів, сполуки і включаючи туберкульоз та мікоз. Встановлений композиції показані при лікуванні хворих з рівень поширення захворювання у жінок складає діагнозом первинної адренальної недостатності. приблизно 5 на 100000. Через відсутність глюкоПервинна адренальна недостатність пов'язана з та мінеральної кортикоїдної секреції, хвороба дефіцитом тестостерону. Аддісона може становити небезпеку для життя. Ще в одному прикладі здійснення винаходу Незважаючи на те, що деякі дослідники відзначили способи, набори лікарських засобів, комбінації і наявність у цьому випадку дефіциту тестостерону, композиції показані при лікуванні хворих, що замісна терапія (терапія поповнення тестостерону) страждають на хронічні захворювання. Хронічні часто ігнорується. Оскільки адренокортикотропний хвороби супроводяться пониженням у хворого гормон виявляє себе як основний стимулятор концентрацій циркулюючого тестостерону. адренального відтворення андрогена, Глюкокортикоїзні лікарські препарати пригнічують недостатність секреції адренокортикотропного відтворення адренального андрогена через свою гормону може також призвести до дефіциту пригнічувальну дію на процес секретування тестостерону у жінок. Причиною цього може бути адренокортикотропного гормону. Крім того, захворювання гіпофіза або хірургічне втручання, глюкокортикоїди чинять також пригнічувальну дію наприклад, при вторинній адренокортикальній на всі рівні системи гіпоталамус-гіпофіз-яечники. недостатності або фармокологічний вплив Ще в одному прикладі здійснення винаходу екзогенних кортикостероїдних препаратів, які способи, набори лікарських засобів, комбінації і можуть пригнічувати секрецію композиції показані при лікуванні чоловіків і жінок, адренокортикотропного гормону. інфікованих вірусом людського імунодефіциту. На Ще в одному прикладі здійснення винаходу відміну від чоловіків, інфікованих вірусом способи, набори лікарських засобів, комбінації і людського імунодефіциту, у яких де фіцит композиції показані при лікуванні пацієнтів, тестостерону є показником цього захворювання, стосовно яких постійно застосовувалася для жінок залишається невідомим, чи є дефіцит кортикостероїдна терапія. Постійно застосовувана тестостерону показником для жінок, інфікованих кортикостероїдна терапія практикується при різних вірусом людського імунодефіциту. Аменорея, що захворюваннях, до яких належать, наприклад, має тенденцію до посилення у жінок з синдромом ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, надбаного імунного дефіциту (AIDS), може бути синдром Шагрена, імунне пригнічення показником зниження функції яєчників при трансплантатів, астма і т.п. Таким чином, секретуванні стероїдів. При синдромі надбаного пригнічення адренальної функції при введенні імунного дефіциту (AIDS) адренальна функція кортикостероїдів може бути порівнянне з може бути також недостатньою через найбільшою групою пацієнтів з адренальною цитомегаловірусну інфекцію, туберкульоз і/або 45 80964 46 мікози. Мегестролацетат, речовина, що належить тестостерону пов'язані з пониженою вагінальною до прогестагенних засобів і стимулює апетит у атрофією. пацієнтів, інфікованих вірусом людського Ще в одному прикладі здійснення винаходу імунодефіциту, пригнічує гонадотропіни, і треба способи, набори лікарських засобів, комбінації і думати, знижує рівні тестостерону у жінок, подібно композиції показані при лікуванні жіночої такій його дії на чоловіків. Крім того, приймання сексуальної дисфункції. Менопауза, викликана оральних контрацептивів жінками, інфікованими хірургічним втручанням, а саме абдомінальна вірусом людського імунодефіциту, також знижує екстирпація і білатеральна салпінго-оваріоектомія, рівні тестостерону, подібно такій їх дії на проведені до настання природної менопаузи, нормальних жінок. Фізіологічне поповнення рівнів викликають синдром жіночої сексуальної тестостерону може бути використане як дисфункції у значного числа жінок, який не анаболічний засіб при лікуванні/профілактиці піддається лікуванню шляхом звичайного синдрому стомленості (виснаження, старіння) і для поповнення тестостерону. Сексуальні показники поліпшення якості життя у жінок. даного синдрому - це понижене лібідо, понижена Ще в одному прикладі здійснення винаходу активація, понижена здатність досягнення стану способи, набори лікарських засобів, сполуки і оргазму. Психологічні компоненти включають композиції показані при лікуванні фізіологічних і понижену життєву енергію, пригнічений стан і психологічних параметрів, пов'язаних з дефіцитом загальне зниження життєвого тонусу. Ці відчуття, в тестостерону у чоловіка або у жінки, і включають, основному, відрізняються від звичайних ознак наприклад, підвищення лібідо та лікування дефіциту естрогену при вагінальній атрофії, дисфункції і поліпшення сексуальної активності, пониженій змащуваності, приливах і емоційному підвищення мінеральної щільності кісткової стані, який може пригнічувально діяти на тканини та маркерів, що належать до неї, сексуальну функцію і психологічний стан жінок в поліпшення будови тіла, попередження період менопаузи, які не одержують адекватної виникнення синдрому виснаження вірусом терапії, поповнюючої вміст тестостерону. Навіть у людського імунодефіциту, поліпшення розумової більшій мірі, ніж дефіцит естрогену, гормональною діяльності, підвищення життєвого тонусу, основою вказаного вище синдрому є дефіцит поліпшення настрою і збереження відчуття власної тестостерону, причиною якого є відсутність функції гідності, поліпшення мускульної маси і яєчників, виробляючих тестостерон та його життєдіяльності, лікування передменструального посередників. синдрому, а також лікування аутоімунних При проведенні одного з досліджень дії захворювань. тестостерону, що вводиться трансдермально з Ще в одному прикладі здійснення винаходу використанням бляшок, виконували обстеження способи, набори лікарських засобів, сполуки і жінок з пониженою сексуальною функцією після композиції показані при лікуванні станів, настання менопаузи, викликаної хірургічним пов'язаних з пониженим лібідо. Концентрації втр учанням. Сімдесят п'ять жінок у віці від 31 до тестостерону чинять пряму дію на лібідо у 56 років, які перенесли операції по видаленню чоловіків та у жінок. В останні декілька десятків яєчників та матки, одержували кон'юговані кінські років в результаті порівняльних досліджень було естрогени (щонайменше 0,625мг на день виявлено, що підвищені рівні тестостерону були оральним шляхом) і довільно 150mг тестостерону пов'язані з меншим сексуальним стримуванням, та 300mг тестостерону на день трансдермально великими сексуальними надмірностями, часто протягом 12 тижнів кожна. Виміри ефективності відвідуваними сексуальними думками, більшим введення вказаних вище компонентів включали ступенем ініціювання сексуальної активності, визначення показника сексуальної функції у жінок більш високими рівнями сексуального інтересу і (BISF), показника психологічного самопочуття бажання, а також більшим нетерпінням у (PGWI), а також ведення журналу реєстрації передбаченні сексуальної активності сексуальної активності, який заповнювався (передчасним спонуканням до сексуальної інформацією, що передавалася по телефону. активності). Зовсім недавно було виявлено Середні (±SD) концентрації сироваткового співвідношення між сексуальним бажанням і вільного тестостерону збільшувалися від рівнем тестостерону у жінок, інфікованих вірусом 1,2±0,8пг/мд при лікуванні плацебо до 3,9±2,4пг/мд людського імунодефіциту. і 9,9±4,8пг/мд при лікуванні 160 і 300mг Ще в одному прикладі здійснення винаходу тестостерону на день, відповідно (нормальний способи, набори лікарських засобів, комбінації і діапазон від 1,3 до 6,8пг/мл). Незважаючи на композиції показані при лікуванні станів, цілком відчутний результат у відповідь на пов'язаних з порушеннями у виявах сексуальної лікування плацебо, призначення підвищеної дози активності пацієнта. Дослідження показали, що тестостерону сприяло підвищенню показника тестостерон чинить вплив на вияв сексуальної сексуальної активності і оргазму за системою активності як у чоловіків, так і у жінок. Наприклад, оцінки сексуальної функції у жінок (Р=0,03 для в результаті порівняльних досліджень виявлено, обох значень, порівнюваних з плацебо). При більш що у жінок рівні тестостерону пов'язані з більш високій дозі відсоток жінок, які переживали високим ступенем сексуального збудження при сексуальні фантазії, мастурбували або вступали у перегляді еротичних фільмів, більш високою сексуальні контакти щонайменше раз на тиждень, частотою мастурбацій, підвищеною частотою підвищувався у два-три рази порівняно з точкою коїтусу і більшим числом сексуальних партнерів. відліку. Показники позитивного самопочуття, Інші порівняльні дослідження показали, що рівні пригніченого настрою, а також загальні показники 47 80964 48 оцінки психологічного стану при більш високих мінеральною щільністю кістки і тестостероном, як дозах тестостерону поліпшувалися (Р=0,04, показано у Таблиці 8. Ρ=0,04, відповідно, порівняно з плацебо), проте показники журналу, засновані на телефонній Таблиця 8 інформації, були поліпшені не набагато. Ще в одному прикладі здійснення винаходу Коефіцієнт кореляції між лікування з використанням тестостерону тестостероном і мінеральною щільністю кістки* об'єднували з лікуванням з використанням естрогену. Дослідження показали, що поповнення Біологічно Загальний тестостерону і естрогену приводять до посилення доступний тестостерон сексуального бажання, частоти переживань тестостерон сексуальних фантазій, сексуального збудження, а Все тіло 0,22 0,22 також до збільшення частоти коїтусу і оргазму, Латеральний 0,27 0,29 порівняно з теми пацієнтами, які одержували хребет тільки естроген або плацебо. У звітах про такі Проксимальна 0,25 0,30 дослідження міститься інформація, підтверджуюча стегнова кістка той факт, що порівняно з жінками, які одержували Променева 0,27 0,28 тільки естроген, жінки, що одержували естроген кістка спільно з тестостероном, переживають зросле лібідо, активність, задоволення, приємність, [Khoslia S. et al., J. Clin. Endocrinol. metab. 1988 фантазії, оргазм, релевантність. Лікування Jul;83(7):2266-74] премарином і метилтестостероном приводили до повідомлень про значне зростання задоволення Як й у випадку з лібідо та сексуальною від мастурбації. Лікування естрогеном і активністю, тестостерон часто призначається у метилтестостероном також приводили до поєднанні з естрогеном для попередження підвищення сексуальної зацікавленості. Зовсім розрідження кістки або підвищення мінеральної недавно було виявлено, що лікування методом щільності кістки. Наприклад, при перехресних введення тестостерону через шкіру у жінок, що дослідженнях було встановлено, що підшкірне перенесли операцію з приводу видалення введення естрадіолу (75мг) і тестостерону (100мг) яєчників, поліпшило сексуальну функцію і запобігали остеопорозу і підтримували нормальну психологічний стан. Було визначено, що мінеральну щільність кістки у жінок в період сприятливу лікувальну дію чинить введення тільки постменопаузи. За результатами ще одного тестостерону без естрогену. Наприклад, жінки з дослідження порівнювалися впливи одиночного гіпоталамусною аменореєю одержують збільшені естрогену і естрогену, що вводився у поєднанні з вагінальні судинні наповнення при лікуванні ендрогенною терапією, на жінок в період тестостероном у порівнянні з плацебо. постменопаузи. У той час ж група, що одержувала Ще в одному прикладі здійснення винаходу тільки естроген, демонструвала зниження в способи, набори лікарських засобів, комбінації і сироваткових маркерах остеогенезу, жінки, які композиції показані при лікуванні пониженої одержували комбіноване лікування з естрогену та щільності кістки у пацієнтів, наприклад, у жінок. Ще тестостерону, виявляли підвищений вміст одним фізіологічним параметром, пов'язаним з маркерів остеогенезу. В однаковій мірі було призначенням тестостерону у жінок, є понижена продемонстровано, що поповнення естрогену і мінеральна щільність кістки. Декілька тестостерону за допомогою, наприклад, порівняльних досліджень показали, що підвищені імплантованих кульок підвищує масу кістки у концентрації тестостерону пов'язані з підвищеною більшому ступені, ніж імплантати, що містять мінеральною щільністю кістки. Було виявлено, що тільки естроген, підвищуючи при цьому мінеральну підвищені рівні біологічно доступного тестостерону щільність кістки на 5,7% у хребті та на 5,2% - у зоні асоціюються з підвищеною мінеральною щільністю шийки стегнової кістки. Лікування естрогеном і кістки в ультрадистальному відділі променевої метилтестостероном в однаковій мірі збільшує кістки у жінок. У жінок, що страждають на мінеральну щільність кістки хребта та стегна. Крім полікістозний синдром яєчників, кісткова того, за результатами досліджень оральне мінеральна щільність шийки, безумовно, пов'язана приймання естрогену і метилтестостерону з рівнями вільного тестостерону. Мінеральна запобігає розрідженню кістки і підвищує щільність кістки верхньої частини тіла має дуже мінеральну щільність кістки хребта та сте гна. виражену залежність від тестостерону. Перехресні Ще в одному прикладі здійснення винаходу дослідження концентрацій статевого гормону і способи, набори лікарських засобів, комбінації і мінеральної щільності кістки у жінок, відібраних композиції показані при поліпшенні будови тіла. для обстеження з приводу фактора ризику, Наприклад, тестостерон відомий як засіб, пов'язаного з розвитком остеопорозів, показали сприяючий поліпшенню будови тіла у жінки. Поза переконливі результати, підтверджуючі всяким сумнівом, тестостерон співвідноситься з безумовний зв'язок між тестостероном і показником маси тіла і з будовою тіла, на яку мінеральною щільністю кістки. Ще одне чинять екзогенний вплив андрогени, і з розподілом дослідження було проведене із залученням жиру по окремих ділянках тіла у жінок, що вікових розшарованих типових вибірок з числа 304 страждають на ожиріння в період постменопаузи. жінок, а також визначено коефіцієнт кореляції між За результатами інших досліджень виявлено збільшення вільної від жиру маси тіла і зменшення 49 80964 50 значення відношення маси жиру до маси, вільної підшкірні імплантати оестрадіолу (40мг) і від жиру у жінок в період постменопаузи, тестостерону (100мг) сприяли демонстрації приймаючих суп утнє лікування естрогензбільшень концентрацій. тестостероном. Таким чином, призначення Ще в одному прикладі здійснення винаходу тестостерону нормальним жінкам або жінкам з способи, набори лікарських засобів, сполуки і дефіцитом тестостерону може сприяти композиції показані при лікуванні або профілактиці терапевтичному поліпшенню будови тіла. захворювань, пов'язаних у пацієнтів з порушенням Ще в одному прикладі здійснення винаходу настрою або втратою відчуття власної гідності. способи, набори лікарських засобів, комбінації і Параметри, асоційовані з рівнями сироваткового композиції показані при лікуванні або профілактиці тестостерону у пацієнтів, це - настрій і відчуття синдрому виснаження організму людини при самоствердження (відчуття власної гідності). ураженні вірусом людського імунодефіциту. Наприклад, жінки, які в період менопаузи Наприклад, останніми роками вчені-дослідники одержують як естроген, так і тестостерон, виявили, що введення тестостерону жінкам, відчувають себе більш спокійними, у піднесеному інфікованим вірусом людського імунодефіциту, настрої, енергійнішими, ніж ті, що приймали тільки може справляти лікувальний або профілактичний тестостерон. В такій самій мірі концентрації вплив стосовно синдрому виснаження організму тестостерону діють на відчуття власної гідності. людини при ураженні вірусом людського Таким чином, було встановлено, що лікування імунодефіциту. Більш низькі рівні вільного тестостероном сприяє поліпшенню настрою і тестостерону встановлені у жінок, інфікованих життєвого тонусу при одиночному призначенні вірусом людського імунодефіциту, з або, якщо йдеться про жінок, при призначенні у використанням аналогового методу мічених поєднанні з естрогеном. атомів. Наприклад, поповнення тестостерону за Ще в одному прикладі здійснення винаходу допомогою бляшки, що переносить 150а.о.м. способи, набори лікарських засобів, сполуки і г/добу (ug/day) тестостерону в організм жінки, композиції показані при збільшенні розмірів м'язів інфікованої вірусом людського імунодефіциту, та поліпшенні їх р ухової функції у пацієнтів. сприяло підвищенню ваги тіла на 4% протягом 12 Андрогени та анаболічні стероїди вже давно тижнів. При цьому пацієнти відчули зрослу якість використовуються для збільшення розмірів м'язів і життя. Таким чином, призначення тестостерону поліпшення рухової функції у чоловіків. Не так може бути використане як метод профілактики давно дослідники прийшли до висновку, що виснаження у пацієнтів, що страждають на тестостерон є важливим показником збільшеного синдром надбаного імунодефіциту або пов'язані з розміру м'язів у жінок, які страждають на синдром ним порушення. полікістозу яєчників. Таким чином, приймання Ще в одному прикладі здійснення винаходу тестостерону може бути показане нормальним способи, набори лікарських засобів, комбінації і жінкам і жінкам з дефіцитом тестостерону для композиції показані при лікуванні або профілактиці збільшення м'язової маси та поліпшення її захворювань, пов'язаних з короткочасною і функцій. довгочасною пам'яттю, та інших розладів вищого Багато з описаних вище симптомів у жінок порядку, пов'язаних з розумовою діяльністю підпадають під загальне поняття, що отримало людини. Статеві стероїди відіграють важливу роль назву передменструальний синдром (PMS). В у станах, пов'язаних з короткочасною і основному, порівняно з контрольною групою, довгочасною пам'яттю, та інших станах ви щого низькі рівні тестостерону спостерігаються порядку, пов'язаних з розумовою діяльністю протягом всього менструального циклу у жінок, які людини. Наприклад, жінки, які одержували в страждають на передменструальний синдром. У період постменопаузи естроген у поєднанні з даний час поповнення тестостерону тестостероном після хірургічної операції з приводу використовується як засіб лікування (невідкладної видалення яєчників, продемонстрували більш допомоги) передменструального синдрому у високі показники за результатами двох досліджень Об'єднаному Королівстві і Австралії. Невідкладна щодо короткочасної пам'яті, дослідження щодо допомога при передменструальному синдромі з довгочасної пам'яті і дослідження щодо логічного використанням як лікарський засіб імплантантів мислення. Було виявлено, що приймання оестрадіолу/тестостерону поліпшують лібідо, тестостерону асоціюється з кращими зоровими і підвищують задоволення від сексу, знижують мовними функціями. Жінки з високими рівнями стомлюваність. Таким чином, у зв'язку з описаним тестостерону продемонстрували більш високі вище зроблено висновок про те, що способи, показники при виконанні набори лікарських засобів, сполуки і композиції за спеціальних/математичних завдань, ніж жінки з даним винаходом показані при лікуванні низькими концентраціями тестостерону. Жінки з передменструального синдрому у жінок, особливо більш високими показниками, одержаними при у поєднанні з прийманням естрогенного гормону. дослідженні стану розумової діяльності за В одному з прикладів здійснення винаходу мінімальними вимогами, мали значно більш високі естрогенний гормон приготовляється у вигляді середні концентрації загального і біологічно гідроспиртового гелю для черезшкірного введення. доступного тестостерону. Рівні тестостерону також Гель містить один або декілька нижчих спиртів, чинять вплив на мовні функції. При цьому засіб, поліпшуючий проникність, загусник і воду. позитивний вплив приймання тестостерону на Крім того, естрогенний гель може включати солі, параметри свідомості може бути оптимізований зм'якшувальні засоби, стабілізатори, протимікробні суп утнім прийманням естрогену. Наприклад, 51 80964 52 засоби, ароматизувальні речовини і прискорювачі аміди, енантіомери, ізомери, таутомери, проліки та (інтенсифікатори). інші похідні активних засобів можуть бути В одному з прикладів здійснення винаходу приготовлені за стандартними методиками, естрогенний гель складається з наступних відомими фахівцям, кваліфікованим у галузі речовин, які у приблизних кількостях подані у синтетичної органічної хімії і вже описаними, таблиці 9. наприклад, [J. March, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure (Сучасна Таблиця 9 органічна хімія; реакції, механізми їх здійснення і структура), 4th Ed. (New York: WileyСклад ЕСТРАГЕЛЮ (ESTRAGEL) Interscience,1992)]. Наприклад, солі з кислотними добавками приготовляються з вільної основи з використанням традиційної методики і вступають в Кількість ( вага/вага) Речовина реакцію з відповідною кислотою. Як правило, на 100г гелю основна форма ліків розчиняється у полярному 17-бета-оестрадіол 0,06г органічному розчиннику, щоб додати до нього Карбопол 980 (CARBOPOL) 1,0г метанол або етанол і кислоту. Одержана сіль або Триетаноламін 1,35г осідає, або вилучається з розчину в результаті Етанол (95% вага/вага) (59мл) додання менш полярного розчину. Перелік кислот, Очищена вода (qsf) 100г придатних для приготування солей з кислотними добавками, включає як органічні кислоти, Фахівець, кваліфікований у даній галузі наприклад, оптову кислоту, пропіонову кислоту, медицини, може зрозуміти, що складові частини гліколеву кислоту, піровинограднукислоту, даного засобу можуть змінюватися в межах обсягу щавлеву кислоту, яблучн у кислоту, малонову захисту даного винаходу. Наприклад, композиція кислоту, бурштинову кислоту, малеїнову кислоту, може включати приблизно від 0,1 до 10г фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну естрадіолу, від 0,1 до 5,0г карбополу, від 0,1 до 5,0 кислоту, бензойну кислоту, коричну кислоту, триетаноламіну і від 30,0 до 98,0г етанолу. мигдалеву кислоту, метансульфокислоту, Відповідно до ще одного прикладу здійснення етансульфокислоту, р-толуолсульфокислоту, винаходу способи, набори лікарських засобів, саліцилову кислоту та інші, так і неорганічні комбінації і композиції показані пацієнтам при кислоти, такі, наприклад, як соляна кислота, пригніченні клітинно-опосередкованої і бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна гуморальної імунних реакцій. Андрогени здатні кислота, фосфорна кислота та інші. Солі з пригнічувати як клітинно-опосередковані, так і кислотними добавками можуть бути конвертовані у гуморальні імунні реакції. Багато дослідників вільну основу шля хом обробки відповідною виступають за збільшення рівнів тестостерону у основою. Переважними солями з кислотними пацієнтів, використовуючи його як засіб, що добавками, що мають відношення до активних запобігає аутоімунній хворобі, наприклад, препаратів за даним винаходом, є солі галідів, ревматоїдним артритам. Таким чином, приймання такі, які можна приготовляти з використанням тестостерону визнано ефективним для лікування соляної або бромистоводневої кислоти. Зокрема, пацієнтів з такими захворюваннями. переважними основними солями у даному Токсичність і терапевтична ефективність контексті є солі лужних металів, наприклад, сіль лікувальних засобів за даним винаходом може натрію, і солі міді. Приготування ефірів включає бути визначена за допомогою традиційних введення в реакцію гідроксильних або фармацевтичних методик, наприклад, для карбоксильних груп, які можуть бути присутні у визначення LD50 (дози, летальної для 50% молекулярній структурі або у ліках. Ефіри, як популяції) і ED50 (дози, терапевтично ефективної правило, являють собою ацил-заміщені похідні у 50% популяції). Співвідношення значень доз з груп вільних спиртів, тобто (половинні) частки, які токсичним і лікувальним ефектом являє собою є похідними карбонових кислот з формулою терапевтичний показник, який може бути RCOOH, де R є алкілом, переважно нижчим виражений у вигляді LD50/ED50. Більш прийнятні алкілом. Якщо потрібно, ефіри можуть бути сполуки, які демонструють високі терапевтичні реконвертовані у вільні кислоти за допомогою показники. Якщо використовуються сполуки, що використання традиційних технологій гідрогенолізу виявляють токсичні побічні ефекти, слід розробити або гідролізу. Аміди і проліки можуть бути таку систему доставки даної сполуки в ділянку приготовлені з використанням технологій і тканини, що підлягає дії лікарського засобу, при технічних засобів, відомих кваліфікованим якій потенційне ураження неінфікованих фа хівцям у даній галузі або описаних у відповідній (здорових) клітин було б мінімальна допустимим, і літературі· Наприклад, аміди можуть бути таким чином зменшити побічні ефекти. приготовлені з ефірів з використанням відповідних Активні засоби за даним винаходом можуть амінових реагентів, крім того, вони можуть бути вводитися, якщо буде потрібно, у вигляді солі, приготовлені з ангідриду або кислотного хлориду в ефіру, аміду, енантіомера, ізомеру, та утомера, результаті реакції з амонієм або аміном нижчого проліків, похідних або їм подібних речовин, за алкілу. Проліки звичайно приготовляються шляхом умови, що сіль, ефір, амід, енантіомер, ізомер, ковалентного приєднання якої-небудь половинної таутомер, проліки, похідні або їм подібні речовини частки, в результаті чого одержують сполуку, яка фармакологічно придатні, тобто їх використання є звичайно залишається неактивною доти, поки не ефективним у даних способах, наборах медичних засобів, комбінаціях і композиціях. Солі, ефіри, 53 80964 54 буде модифікована якоюсь індивідуальною розташовані для послідовного або одноразового метаболічною системою. приймання. Крім того, даний винахід забезпечує Терапевтичні засоби за даним винаходом набір або пакет, що містить певну кількість можуть бути приготовлені у вигляді одиночної дозованих одиниць, пристосованих для фармацевтичної композиції, що містить, послідовного щоденного приймання, причому щонайменше, один терапевтичний засіб, кожна дозована одиниця містить щонайменше наприклад, тільки тестостерон або тестостерон у один з лікувальних засобів за даним винаходом. поєднанні з антидепресантом, або у вигляді Така система доставки ліків може бути незалежних множинних композицій, серед яких використана для полегшення приймання різних кожна композиція містить, щонайменше, один прикладів терапевтичних композицій. В одному з терапевтичний засіб. Перелік фармацевтичних прикладів здійснення така система містить безліч композицій відповідно до даного винаходу дозованих одиниць, які можуть вводитися щодня включає композиції, щонайменше, з одним або щотижня, при цьому щонайменше одна з доз терапевтичним засобом, розробленим для приймається через шкіру. В іншому прикладі введення через шкіру. Черезшкірне введення здійснення винаходу дана система містить безліч включає трансдермальні системи доставки у дозованих одиниць, які повинні прийматися щодня вигляді бляшок, гелів, смуг і кремів, а також може або щотижня, але при цьому щонайменше одна з містити носії (зв'язуючі), наприклад, спирти, доз приймається через шкіру і щонайменше одна з засоби, підсилюючі проникність, засоби, що доз приймається орально. Крім того, набір виводять гідроокис, загусники, а також медичних засобів обов'язково містить комплект розріджувачі (розчинники) (наприклад, пропіленінструкцій для пацієнтів. гліколь, жовчні солі, амінокислоти), гідрофільні Дані способи, набори медичних засобів, полімери (наприклад, полікарбофіл і комбінації і композиції можуть бути також полівінілпіролідон), а також клейкі та липкі використані у "комбінованій терапії" спільно з речовини (наприклад, поліізобутилени, клейкі іншим стероїдом або фармацевтичним засобом, речовини на основі кремнію, акрилати і полібутен). який підвищує рівні тестостерону у пацієнта, або Терапевтичні засоби за даним винаходом естрогенним гормоном, або іншим можуть вводитися через шкіру у вигляді дозованих фармацевтичним засобом, наприклад, складів, що містять традиційні нетоксичні антидепресантом. фармацевтично прийнятні носії, носії і ад'юванти, Термін "комбінована терапія" означає якщо необхідно. введення стероїду у синтетичному шляху Сполуки за даним винаходом можуть тестостерону у поєднанні з іншим стероїдом або вводитися за допомогою звичайних наявних фармацевтичним засобом, який підвищує рівні засобів, придатних для використання у поєднанні з тестостерону у пацієнта, або естрогенним лікарськими засобами або у вигляді окремих гормоном, або іншим фармацевтичним засобом, терапевтичних сполук, або у вигляді комбінації наприклад, антидепресантом, причому таке терапевтичних сполук. введення розглядається як частина призначеної Композиції за даним винаходом можуть методики лікування, націленої на одержання призначатися для лікування, профілактики або сприятливого результату, завдяки сумісній дії зниження ризику розвитку дефіциту тестостерону, вказаних терапевтичних засобів на пацієнта у причому приймання їх може забезпечуватися депресивному стані. Позитивний ефект будь-яким способом, при якому відбувається комбінованого лікування включає, але не контакт вказаних сполук з ділянкою їх дії в обмежується поняттям фармакокінетичної або організмі пацієнта, наприклад, введенням в фармакодинамічної сумісної дії, завдяки клубову кишку, плазму або печінку пацієнта. об'єднанню терапевтичних засобів у задану Композиції можуть, наприклад, вводитися комбінацію. Приймання вказаних вище орально, через пряму кишку, локально, терапевтичних засобів у вигляді комбінацій трансбукально (щічним шляхом), парентерально. проводиться звичайно протягом певного проміжку Крім того, способи, набори лікарських засобів, часу (звичайно, одночасно, по хвилинах, годинах, комбінації (сполуки) і композиції за даним днях, тижнях, місяцях або роках, залежно від винаходом факультативно можуть включати солі, обраної комбінації). Вміст поняття "комбінована зм'якшувальні засоби, стабілізатори, протимікробні терапія", в основному, не означає приймання двох засоби, ароматизатори і інтенсифікатори або декількох таких терапевтичних засобів як (прискорювачі). частин окремих монотерапевтичних методик, які Ще в одному прикладі здійснення винаходу випадково або довільно утворюють комбінації за терапевтичні засоби надходять у вигляді наборів даним винаходом. "Комбінована терапія" означає або упаковок, що містять тестостерон. В одному з приймання терапевтичних засобів безперервно, прикладів набори або упаковки містять послідовно (за певною виробленою схемою), тестостерон у вигляді дозованого компонента у тобто кожен терапевтичний засіб приймається у формі, зручній для . введення через шкіру, різний визначений для нього час, і крім того, це наприклад, у вигляді гелю, крему, мазі або бляшки поняття передбачає також приймання цих у кількостях, придатних для відповідного терапевтичних засобів або щонайменше двох з дозування ліків. Терапевтичні засоби за даним цих терапевтичних засобів одночасно. Одночасне винаходом можуть бути розфасовані в комплекти приймання може бути здійснене, наприклад, при або пакети, в яких містяться денні (або будь-якої нанесенні одного гелю з фіксованим вмістом іншої періодичності) дозування, відповідним чином кожного з лікарських засобів або їх 55 80964 56 співвідношенням у сук упності в результаті внутрішньом'язово, за допомогою приймання капсул, таблеток або гелів кожної з внутрішньовенних та інтрадермальних ін'єкцій або лікарських речовин окремо. Послідовне або методом вливань, окремо або разом, кожний одночасне введення кожної з лікарських речовин лікувальний засіб повинен містити відповідний може здійснюватися будь-яким зручним способом, фармацевтичний склад фармацевтично наприклад, орально, через шкіру, допустимих наповнювачів, розчинників внутрішньовенно, внутрішньом'язово або (розріджувачів) або інших компонентів складу. безпосередньо при всмоктуванні через тканини Приклади придатних і фармацевтично допустимих слизистої оболонки. Лікарські засоби можуть складів, що містять лікарські засоби, наведені вводитися одним і тим самим способом або вище. Крім того, описи складів лікарських засобів різними способами. Наприклад, перший лікарський подані, наприклад, у [Hoover, John E., Remington's засіб обраної комбінації може вводитися орально, Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., тоді як решта лікарських засобів цієї ж комбінації Easton, Pennsylvania, 1975]. Ще один опис складів може прийматися через шкіру. В іншому прикладі лікарських препаратів можна знайти у [Liberman, здійснення всі лікарські речовини можуть H.A. і Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage прийматися через шкіру, або всі лікарські Forms (Види фармацевтичних дозувань), Marcel речовини можуть прийматися внутрішньом'язово, Decker, New York, N.Y., 1980]. всі лікарські речовини можуть вводитися шляхом Далі здійснення даного винаходу безпосереднього всмоктування тканиною підтверджується наступними прикладами, які не слизистої оболонки. Послідовність введення повинні розглядатися як обмеження обсягу лікарських речовин не має жорстких обмежень. захисту. За результатами досліджень даних "Комбінована терапія" може також включати наведеного нижче прикладу здійснення нормально введення лікарських препаратів, як описано вище, "циклюючі" жінки виділяють приблизно 300mг але у поєднанні з додатковими біологічно тестостерону на день, при цьому їхні рівні активними інгредієнтами, такими як засоби для сироваткового тестостерону знаходяться в межах поліпшення сексуальної активності, наприклад, приблизно від 20нг/дл до 80нг/дл з середнім препаратом, ефективним при пригніченні значенням 40нг/дл. Хірургічне втручання з приводу активності фосфодіестерази, а також у поєднанні з двосторонньої оваріоектомії у жінок в період, що лікуванням нелікарськими препаратами, передує менопаузі, знижує відтворення наприклад, з хірургічними втручаннями. тестостерону приблизно на 50%, в результаті чого Лікарські препарати, які використовуються при загальний рівень сироваткового тестостерону здійсненні комбінованої терапії, можуть вводитися знижується приблизно до 20нг/дл. За у вигляді дозованої комбінації або у вигляді фізіологічним прогнозом, лікування тестостероном окремих дозованих речовин, які призначені для жінок, що перенесли операцію і переживають одночасного приймання. Лікарські препарати, які менопаузу в результаті хірургічного втручання, використовуються при здійсненні комбінованої наприклад, у вигляді жіночої статевої дисфункції, терапії, можуть також вводитися послідовно, коли повинне забезпечити поповнення втраченої будь-який терапевтичний засіб вводиться за функції яєчників, пов'язаної з відтворенням методикою, що вимагає двоетапного приймання. тестостерону приблизно на 150mг на день і Так, наприклад, методика лікування може відновити рівні тестостерону та його активного передбачати послідовне введення лікувальних метаболічного дигідротестостерону (DHT) до їх препаратів з перервами у часі приймання окремих колишнього стану в межах нормального активних речовин. Період часу між прийманнями фізіологічного діапазону. при множинних етапах введення лікарських Наступні приклади ілюструють здійснення препаратів може складати, наприклад, від даного винаходу, жодною мірою не обмежуючи декількох хвилин до декількох годин, днів, залежно обсяг його захисту. від властивості кожного з лікувальних препаратів, Приклади наприклад, від ефективності, розчинності, Приклад 1. Дозування тестостерону у жінок біологічної доступності, напівжиття плазми, а після операції з приводу двосторонньої також кінетичного профілю лікарського препарату, оваріоектомії при цьому не можна скидати з рахунку В одному з прикладів здійснення даного повноцінність харчування, вік і самопочуття винаходу способи, медичні засоби, комбінації пацієнта. Циркадне (близькодобове) коливання сполук і композиції включають склади концентрації молекул-мішеней також може тестостерону, що вводяться черезшкірно. У визначати оптимальний інтервал між дозами. даному прикладі тестостерон приготовлений у Лікарські препарати комбінованої терапії, що вигляді гелю для трансдермального введення, як приймаються або одночасно, або переважно показано у таблиці 5а (RelibraÒ ). одночасно, або послідовно, можуть включатися в У модельованому прикладі здійснення 24-річні методики, які передбачають приймання одного жінки після операції з приводу двосторонньої лікарського засобу орально, а іншого оваріоектомії в період, що передує менопаузі, терапевтичного засобу - через шкіру. Незалежно були обрані за принципом випадкового відбору від того, приймаються лікарські препарати для введення: (а) 1,7г/день засобу RelibraÒ , який комбінованої терапії орально, у вигляді доставляє 1,7мг/день тестостерону на шкіру, з розпилюваних аерозолів, локально, через слизову яких 0,1мг всмоктується протягом 30 днів; або (b) ротової порожнини (під язик), чи парентерально 2,5г/день засобу RelibraÒ , який доставляє (минуючи травний тракт), наприклад, підшкірно, 2,5мг/день тестостерону на шкіру, з яких 0,15мг 57 80964 58 всмоктується протягом 30 днів; або (с) 5г/день метилтестостероном може бути використаний для поліпшення стану, пов'язаного з жіночою статевою засобу RelibraÒ , який доставляє 5мг/день дисфункцією, а також показників, пов'язаних з тестостерону на шкіру, з яких 0,3мг всмоктується депресивним станом, порівняно з плацебо, у жінок протягом 30 днів; або (d) гель, що містить плацебо після операції з приводу двосторонньої протягом 30 днів. Гель втирається в чисту суху оваріоектомії в період, що передує менопаузі. шкіру верхнього зовнішнього боку стегна і Приклад 3. Дозування тестостерону і тазостегнового суглоба один раз на день. Після естрогену у жінок після операції з приводу нанесення покритим ділянкам дають можливість двосторонньої оваріоектомії просохнути на повітрі. Особа, що наносила гель, В одному з прикладів здійснення даного миє руки. винаходу способи, медичні засоби, комбінації За фізіологічним прогнозом заявники сполук і композиції включають склад тестостерону, стверджують, що всі параметри дослідження що вводиться черезшкірно, і склад повинні підтвердити поліпшення у жінок стану, метилтестостерону, що доставляється неорально. пов'язаного з жіночою статевою дисфункцією, а У даному прикладі тестостерон приготовлений у також поліпшення загальних показників, вигляді гелю для трансдермального введення, як пов'язаних з депресивним станом, порівняно з плацебо. Отже, заявник вважає, що композиція показано у таблиці 5а (RelibraÒ ), а естрадіол може бути використана для поліпшення стану, приготовлений у вигляді гелю для пов'язаного з жіночою статевою дисфункцією, а трансдермального приймання відповідно до також показників, пов'язаних з депресивним таблиці 9 (ESTRAGEL). станом, порівняно з плацебо, у жінок, що У модельованому прикладі здійснення 24-річні перенесли операцію з приводу двосторонньої жінки після операції з приводу двосторонньої оваріоектомії в період, що передує менопаузі. оваріоектомії в період, що передує менопаузі, Приклад 2. Дозування тестостерону і були обрані за принципом випадкового відбору метилтестостерону у жінок після операції з для введення денної дози від 5г до 10г ESTRAGEL приводу двосторонньої оваріоектомії протягом 30 днів і для введення: (а) 1,7г/день В одному з прикладів здійснення даного засобу RelibraÒ , який доставляє 1,7мг/день винаходу способи, медичні засоби, комбінації тестостерону на шкіру, з яких 0,1мг всмоктується сполук і композиції включають склад тестостерону, протягом 30 днів; або (b) 2,5г/день засобу RelibraÒ , що вводиться черезшкірно, і склад який доставляє 2,5мг/день тестостерону на шкіру, метилтестостерону, що доставляється орально. У з яких 0,15мг всмоктується протягом 30 днів; або даному прикладі тестостерон приготовлений у (с) 5г/день. засобу RelibraÒ , який доставляє вигляді гелю для трансдермального введення, як 5,0мг/день тестостерону на шкіру, з яких 0,3мг показано у таблиці 5а (RelibraÒ ), а всмоктується протягом 30 днів; або (d) гель, що метилтестостерон приготовлений у вигляді містить плацебо протягом 30 днів. Гель капсули для орального приймання, причому кожна втирається в чисту суху шкіру верхнього дозована одиниця містить 10мг зовнішнього боку стегна і тазостегнового суглоба метилтестостерону. один раз на день. Після нанесення дають ділянкам У модельованому прикладі здійснення 24-річні можливість просохнути на повітрі. Особа, що жінки після операції з приводу двосторонньої наносила гель, миє руки. оваріоектомії в період, що передує менопаузі, За фізіологічним прогнозом заявники були обрані за принципом випадкового відбору стверджують, що всі параметри дослідження для одержання оральним способом денної дози повинні підтвердити поліпшення у жінок стану, метилтестостерону у кількості 10мг або 50мг пов'язаного з жіночою статевою дисфункцією, а протягом 30 днів та для введення: (а) 1,7г/день також загальних показників, пов'язаних з засобу RelibraÒ , який доставляє 1,7мг/день депресивним станом, порівняно з плацебо. Отже, тестостерону на шкіру, з яких 0,1мг всмоктується заявник вважає, що RelibraÒ у поєднанні з протягом 30 днів; або (b) 2,5г/день засобу RelibraÒ , естрадіолом може бути використаний для який доставляє 2,5мг/день тестостерону на шкіру, поліпшення стану, пов'язаного з жіночою статевою з яких 0,15мг всмоктується протягом 30 днів; або дисфункцією, а також показників, пов'язаних з (с) 5г/день засобу RelibraÒ , який доставляє депресивним станом, порівняно з плацебо, у жінок 5,0мг/день тестостерону на шкіру, з яких 0,3мг після операції з приводу двосторонньої всмоктується протягом 30 днів; або (d) гель, що оваріоектомії в період, що передує менопаузі. містить плацебо протягом 30 днів. Гель втирається в чисту суху шкіру верхнього Приклад 4 зовнішнього боку стегна і тазостегнового суглоба один раз на день. Після нанесення ділянці дають Гель, приготовлений у вигляді можливість просохнути на повітрі. Особа, що комбінації тестостерону і естрогену наносила гель, миє руки. За фізіологічним прогнозом заявники Кількість (вага/вага на Речовина стверджують, що всі параметри дослідження 100г гелю повинні підтвердити поліпшення у жінок стану, Тестостерон 1,0г (або близько 0,5г) пов'язаного з жіночою статевою дисфункцією, а 17-бета-оестрадіол 0,06г (або близько 1,10г) також загальних показників, пов'язаних з Карбопол (Carbopol) 980 1,0г депресивним станом, порівняно з плацебо. Отже, Триетаноламін 1,35г заявник вважає, що RelibraÒ у поєднанні з 59 Ізопропілміристат 0,1N NaOH Етанол (95% (вага/вага) Очищена вода (qsf) 80964 0,50г 4,72г 72,5г 100г Гель втирається в чисту суху шкіру верхнього зовнішнього боку стегна і тазостегнового суглоба один раз на день. Після нанесення ділянкам дають можливість просохнути на повітрі. Особа, що наносила гель, миє руки. Застосування гелю підвищує рівень тестостерону при досягненні заданого фармакокінетичного профілю, ідентичного профілю нормальних жінок. Таким чином, гель показаний при лікуванні цілого ряду станів або захворювань у жінок, наприклад, депресивного стану. Приклад 5. Спосіб поліпшення сексуальної активності та підвищення лібідо чоловіків, що страждають на гіпогонадизм Один з прикладів здійснення даного винаходу включає процедуру трансдермального введення AndroGelÒ як спосіб поліпшення сексуальної активності та підвищення лібідо чоловіків, що страждають на гіпогонадизм, без значного подразнення шкіри. Відповідно до даного прикладу здійснення у 16 центрах Сполучених Штатів були обрані чоловіки, що страждають на гіпогонадизм, у віці від 19 до 68 років. При скринінгу їхні ранкові одиничні рівні сироваткового тестостерону були менше або дорівнювали 300нг/вд (10,4 нмол/д). Загальна кількість пацієнтів склала 227: 73, 78 і 76 були довільно відібрані для введення 5,0г/день AndroGelÒ (з перенесенням на шкіру 50мг/день тестостерону, 10% або 5мг з яких всмоктувалися), 10г/день AndroGelÒ (з перенесенням на шкіру 100мг/день тестостерону, 10% або 10мг з яких всмоктувалися), або бляшки тестостерону ANDRODERMÒ ("Т-бляшки", що доставляли 50мг/день тестостерону), відповідно. Як показано у таблиці 10, значних відхилень, пов'язаних з груповими відмінностями, у гранично допустимих показниках (основної лінії) характеристик пацієнтів не виявлено. 60 Гіпоталімічне порушення гіпофіза; 6 Пухлина гіпофіза 7 Вік 6 Не класифіковано 21 Виявлення (роки) 5,8±1,1 Кількість пацієнтів, які раніше приймали 50 (65,8%) тестостерон Види попередніх гормональних лікувань: Внутрішньом'язові ін'єкції 26 Трансдермальні бляшки 12 Решта інших 12 Тривалість лікування (роки) 5,8±1,0 Сорок один відсоток (93/227) пацієнтів раніше не одержували лікування, що поповнювало тестостерон. Чоловіки, які лікувалися раніше, страждаючі на гіпогонадизм, були позбавлені ін'єкцій ефіру тестостерону протягом щонайменше шести тижнів, оральних і трансдермальних андрогенів - протягом чотирьох тижнів перед скринінгом. За винятком стану гіпогонадизму, пацієнти мали добре здоров'я, про що свідчили медична карта, об'єктивне обстеження, клінічний аналіз крові, аналіз сечі, сироваткова біохімія. Якщо пацієнти приймали ліпід-знижувальні засоби або транквілізатори, дози були стабілізовані протягом щонайменше трьох місяців перед експериментом. Менше 5% пацієнтів одержували додатково кальцій або вітамін D у процесі дослідження. Пацієнти не страждали на хронічні захворювання, не зловживали алкоголем, не вживали наркотиків. Вони мали нормальні результати ректальних досліджень, рівень PSA менше 4нг/мл, швидкість струму сечі 12мл/с або вище. Пацієнтів виключали з групи, якщо у них помічали загальне захворювання шкіри, яке могло негативно вплинути на абсорбцію тестостерону, або якщо раніше у пацієнта спостерігалося подразнення шкіри при використанні бляшки ANDRODERMÒ . Пацієнти, вага яких була менше 80% або більше 140% від їхньої ваги при ідеальному стані тіла, також виключалися. Обрані за принципом випадковості, багатоцентрові паралельні дослідження порівнювали дві дози AndroGelÒ з бляшкою тестостерону ANDRODERMÒ . Дослідження були Таблиця 10 подвійно сліпими стосовно до дози AndroGel® і відкриті з розпізнавальною биркою стосовно до Гранично допустимі показники (основна лінія) характеристик з бляшкою тестостерону. на гіпогоданизм групи чоловіків, що страждають Протягом перших трьох місяців досліджень (дні від 1 по 90) відібрані Лікувальна група Т-бляшка заAndroGelÒ (5,0г/день) AndroGelÒ одержували принципом випадковості пацієнти(10,0г/день) Ò Число пацієнтів 76 73 78 5,0г/день AndroGel , 10,0г/день AndroGelÒ або дві Вік (роки) 51,1 51,3 нескротальні бляшки. У подальші 51,0 місяці (дні три від 91 до 180) пацієнтам вводили один з наступних Діапазон (роки) 28-67 23-67 19-68 засобів: 5,0г/день AndroGelÒ , Зріст (см) 179,3±0,9 лікувальних 175,8±0,8 178,6±0,8 Ò Вага (кг) 92,7±1,6 10,0г/день AndroGel , 7,5г/день AndroGelÒ або дві 90,5±1,8 91,6±1,5 Сироватковий тестостерон (нмол/л) 6,40±0,41 нескротальні бляшки. Пацієнти, що приймали 6,44±0,39 6,49±0,37 AndroGelÒ , мали єдиний передуючий введенню на Причини гіпогонадизму: цьому етапі показник з сироваткового Первинний гіпогонадизм 34 26 34 тестостерону, заміряний на 60-й день. Якщо рівні Синдром Клайнфелтера 9 5 8 залишалися1 в межах нормального діапазону від Посторхіектомія/анорхія 2 3 300 до 1000нг/дл (від 10,4 до 34,7нмол./л), то Первинна тестикулярна недостатність 23 20 23 пацієнти залишалися на своїй первинній дозі. Вторинна недостатність: 15 17 12 Пацієнти з рівнями тестостерону менше 300нг/дл і Синдром Каллмана; 2 2 0 ті, які з самого початку були призначені для 1 1 4,4 38 (5 2 1 5,4