Похідні етилоксиаміду та композиція для боротьби і захісту від зараження фітопатогенними мікроорганізмами

Реферат: Похідні етилоксіаміду формули І, в якій замісники є такими, як визначено у п. 1 формули винаходу, та композиція для боротьби і захисту від зараженням фітопатогенними мікроорганізмами. O R1 R 2 A N R 15 O R3 R 4 B (I), UA 100520 C2 (12) UA 100520 C2 UA 100520 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід стосується нових мікробіоцидно активних, зокрема, фунгіцидно активних етиламідів. Даний винахід також стосується проміжних продуктів, що використовується при одержанні цих сполук, композицій, які містять ці сполуки, і їх застосування в сільському господарстві або садівництві для боротьби із зараженням рослин фітопатогенними мікроорганізмами, бажано - грибами, або його попередження. Аналогічні сполуки також відомі в інших областях техніки, наприклад, застосування аміноацетонітрилів в якості інсектицидів описано у WO 03/004474. Згідно винаходу встановлено, що нові етилоксиаміди мають мікробіоцидну активність. Таким чином, даний винахід стосується сполук формули I O R1 R 2 O B (I), A N R3 R 4 R 15 в якій A означає 5-членне гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 3 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що включає кисень, азот і сірку, гетероциклічне кільце заміщено групами R5, R6 і R7; R5, R6 і R7 кожний незалежно означає водень, галоген, цианогрупу, нітрогрупу, C1-C4-алкіл, C1-C4-галогеналкіл, C1-C4-галогеналкоксигрупу, C1-C4-алкокси(C1-C4-алкіл) або C1-C4галогеналкокси-(C1-C4-алкіл) за умови, що принаймні один з R5, R6 і R7 не означає водень; R1, R2, R3 і R4 незалежно один від одного означають водень, галоген, C1-C6-алкіл, C1-C6галогеналкіл, C3-C6-циклоалкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-галогеналкеніл, C2-C6-алкініл, C2-C6галогеналкініл, C1-C6-алкоксигрупу, C1-C6-галогеналкоксигрупу, C1-C6-алкілтіогрупу або C1-C6галогеналкілтіогрупу; або R1 і R2 разом означають C2-C5-алкіленову групу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше C1-C6-алкільних груп; або R1 і R3 разом означають C2-C5-алкіленову групу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше C1-C6-алкільних груп; або R3 і R4 разом означають C2-C5-алкіленову групу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше C1-C6-алкільних груп; R15 означає водень або C3-C7-циклоалкіл; B означає феніл, нафтил або 5-10-члену гетероароматичну кільцеву систему, що містить від 1 до 3 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що включає кисень, азот і сірку, феніл, нафтил або 5-10-члена гетероароматична кільцева система замещена однією або більшою кількістю груп R8; кожний замісник R8 незалежно один від одного означає галоген, C1-C6-алкоксигрупу, -C(O)H, C1-C6-алкілкарбоніл, аміногрупу, C1-C6-алкіламіногрупу, ді-C1-C6-алкіламіногрупу, C1-C6алкілкарбоніламіногрупу, C1-C6-галогеналкоксигрупу, C1-C6-галогеналкілтіогрупу, цианогрупу, a b e f нітрогрупу, –C(R )=N(OR ), -N=C(R )-N(R )2, C1-C6-алкіл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R9, C2-C6-алкеніл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R 9, C2-C6-алкініл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R 9, C2-C6-алкенілоксигрупу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше груп R9, C3-C6-циклоалкіл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R 9, C6-C14-біциклоалкіл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R 9, феніл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R 9, або фенілоксигрупу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше груп R 9; кожний R9 незалежно один від одного означає галоген, нітрогрупу, C 3-C6-циклоалкіл, C1-C6алкоксигрупу, C1-C6-галогеналкоксигрупу, C1-C6-алкілтіогрупу, C1-C6-галогеналкілтіогрупу, C3-C6алкенілоксигрупу, C3-C6-алкінілоксигрупу, феніл, галогенфеніл, три-C1-C6-алкілсиліл або c d C(R )=N(OR ); a c e f кожний R , R , R і R незалежно один від одного означає водень або C1-C6-алкіл; b d кожний R і R незалежно один від одного означає C1-C6-алкіл; і таутомерів/ізомерів/енантіомерів цих сполук. Алкільні групи, що містяться у визначеннях замісників, можуть мати лінійний або розгалужений ланцюг і являють собою, наприклад, метил, етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил, нгексил, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил або трет-бутил. Алкоксильні, алкенільні і алкінільні радикали утворені з вказаних алкільних радикалів. Алкенільні і алкінільні групи 1 UA 100520 C2 5 10 15 20 25 30 35 можуть бути моно-або диненасиченими. У контексті даного винаходу вираз "щомістить один або більшу кількість замісників" у визначенні замісників залежно від хімічної структури замісників звичайно означає від моно- до семикратнозаміщеного, бажано від моно- до п'ятикратнозаміщеного, більш бажано - моно-, диабо тризаміщений. Циклоалкільні групи, що містяться у визначеннях замісників, являють собою, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. Галоген зазвичай означає фтор, хлор, бром або йод, бажано - фтор, бром або хлор. Це також стосується комбінацій галогену з іншими значеннями, таким як галогеналкіл або галогеналкоксигрупа. Галогеналкільні групи бажано містять в ланцюзі від 1 до 4 атомів вуглецю. Галогеналкіл являє собою, наприклад, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторетил, 2-фторетил, 2-хлоретил, пентафторетил, 1,1-дифтор-2,2,2трихлоретил, 2,2,3,3-тетрафторетил або 2,2,2-трихлоретил; бажано - трихлорметил, дифторхлорметил, дифторметил, трифторметил або дихлорфторметил. Алкоксигрупа являє собою, наприклад, метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, ізопропоксигрупу, н-бутоксигрупу, ізобутоксигрупу, втор-бутоксигрупу і трет-бутоксигрупу; бажано - метоксигрупу і етоксигрупу. Галогеналкоксигрупа являє собою, наприклад, фторметоксигрупу, дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу, 2,2,2-трифторетоксигрупу, 1,1,2,2-тетрафторетоксигрупу, 2-фторетоксигрупу, 2-хлоретоксигрупу, 2,2-дифторетоксигрупу і 2,2,2-трихлоретоксигрупу; бажано дифторметоксигрупу, 2-хлоретоксигрупу і трифторметоксигрупу. Алкоксиалкіл являє собою, наприклад, метоксиметил, метоксиетил, етоксиметил, етоксиетил, н-пропоксиметил, н-пропоксиетил, ізопропоксиметил або ізопропоксиетил. Галогенфеніл бажано являє собою феніл, заміщений 1, 2 або 3 атомами галогенів, наприклад, 4-хлорфеніл. R15 в якості C3-C7-циклоалкілу являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил, бажано циклопропіл. У контексті даного винаходу"5- або 6-членне гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 3 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що включає кисень, азот і сірку" бажано означає піразоліл (бажано - піразол-4-іл), тіазоліл (бажано - тіазол-5-іл), піроліл (бажано - пірол-3-іл), 1,2,3-триазоліл, оксазоліл (бажано - оксазол-5-іл), піридил (бажано - пірид-3-іл) або 2,3-дигідро-[1,4]оксатиініл (бажано - 2,3-дигідро-[1,4]оксатиін-5-іл). Сполуки формули I можуть існувати в різних ізомерних формах; в обсяг даного винаходу входять всі ці ізомери і їх суміші. Сполуки формули I можуть існувати в різних таутомерних формах. Наприклад, сполуки формули I, в якій R 15 означає водень, існують у таутомерних формах II і III: H O R1 R 2 O B N H R 3 R4 A O R1 R 2 A N B R3 R 4 III II 40 O В обсяг даного винаходу входять всі ці таутомерні форми та їх суміші. У бажаній групі сполук A означає A1 R16 (A1), N N R18 R17 45 де R16 означає галоген, цианогрупу, нітрогрупу, C1-C4-алкіл, C1-C4-галогеналкіл, C1-C4галогеналкоксигрупу, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкіл або C1-C4-галогеналкокси-C1-C4-алкіл; R17 означає C1-C4-алкіл, C1-C4-галогеналкіл, C1-C4-галогеналкоксигрупу, C1-C4-алкокси-C1-C4алкіл або C1-C4-галогеналкокси-C1-C4-алкіл; і R18 означає водень, галоген або цианогрупу; 2 UA 100520 C2 або A означає A2 R26 N (A2), S R27 5 де R26 означає галоген, цианогрупу, нітрогрупу, C1-C4-алкіл, C1-C4-галогеналкіл, C1-C4галогеналкоксигрупу, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкіл або C1-C4-галогеналкокси-C1-C4-алкіл; і R27 означає C1-C4-алкіл, C1-C4-галогеналкіл, C1-C4-галогеналкоксигрупу, C1-C4-алкокси-C1-C4алкіл або C1-C4-галогеналкокси-C1-C4-алкіл; або A означає A3 R36 (A3), N R38 R37 10 15 де R36 означає галоген, цианогрупу, нітрогрупу, C1-C4-алкіл, C1-C4-галогеналкіл, C1-C4галогеналкоксигрупу, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкіл або C1-C4-галогеналкокси-C1-C4-алкіл; R37 означає C1-C4-алкіл, C1-C4-галогеналкіл, C1-C4-галогеналкоксигрупу, C1-C4-алкокси-C1-C4алкіл або C1-C4-галогеналкокси-C1-C4-алкіл; і R38 означає водень, галоген або цианогрупу; або A означає A4 R46 N N (A4), N R47 20 25 30 35 де R46 і R47 незалежно один від одного означають галоген, цианогрупу, нітрогрупу, C1-C4-алкіл, C1-C4-галогеналкіл, C1-C4-галогеналкоксигрупу, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкіл або C1-C4галогеналкокси-C1-C4-алкіл. Крім того, бажано, якщо у зазначеній бажаній групі сполук A означає A1. Крім того, бажано, якщо у зазначеній бажаній групі сполук A означає A2. Крім того, бажано, якщо у зазначеній бажаній групі сполук A означає A3. Крім того, бажано, якщо у зазначеній бажаній групі сполук A означає A4. В особливо бажаній групі сполук A означає A1, де R18 означає водень. В іншій особливо бажаній групі сполук A означає A1, де R16 означає C1-C4-алкіл або C1-C4-галогеналкіл, бажано C1-C4-галогеналкіл; ще більш бажано, якщо R16 вибраний з групи, що включає CF2H і CF3; R17 означає C1-C4-алкіл; бажано метил; і R18 означає водень або галоген, бажано водень. В одному варіанті здійснення R16 означає CF2H, R17 означає метил і R18 означає водень. В іншій особливо бажаній групі сполук A означає A 2, де R26 означає C1-C4-алкіл або C1-C4галогеналкіл; і R27 означає C1-C4-алкіл. У ще одній особливо бажаній групі сполук A означає A3, де R36 означає C1-C4-алкіл або C1C4-галогеналкіл; R37 означає C1-C4-алкіл; і R38 означає водень або галоген. У ще одній особливо бажаній групі сполук A означає A4, де R46 означає C1-C4-алкіл або C1C4-галогеналкіл; і R47 означає C1-C4-алкіл. У ще одній особливо бажаній групі сполук A означає A 4, де R46 означає галогенметил, бажано, якщо R46 вибраний з групи, що включає CF3, CF2H і CFH2; і R47 означає C1-C4-алкіл. 3 UA 100520 C2 R16 (A1), N N R18 R17 5 де R16 означає галоген, цианогрупу, нітрогрупу, C1-C4-алкіл, C1-C4-галогеналкіл, C1-C4галогеналкоксигрупу, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкіл або C1-C4-галогеналкокси-C1-C4-алкіл; R17 означає C1-C4-алкіл, C1-C4-галогеналкіл, C1-C4-галогеналкоксигрупу, C1-C4-алкокси-C1-C4алкіл або C1-C4-галогеналкокси-C1-C4-алкіл; і R18 означає водень, галоген або цианогрупу; або A означає A2 R26 N (A2), S R27 10 15 де R26 означає галоген, цианогрупу, нітрогрупу, C1-C4-алкіл, C1-C4-галогеналкіл, C1-C4галогеналкоксигрупу, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкіл або C1-C4-галогеналкокси-C1-C4-алкіл; і R27 означає C1-C4-алкіл, C1-C4-галогеналкіл, C1-C4-галогеналкоксигрупу, C1-C4-алкокси-C1-C4алкіл або C1-C4-галогеналкокси-C1-C4-алкіл; або A означає A3 R36 (A3), N R38 R37 20 де R36 означає галоген, цианогрупу, нітрогрупу, C1-C4-алкіл, C1-C4-галогеналкіл, C1-C4галогеналкоксигрупу, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкіл або C1-C4-галогеналкокси-C1-C4-алкіл; R37 означає C1-C4-алкіл, C1-C4-галогеналкіл, C1-C4-галогеналкоксигрупу, C1-C4-алкокси-C1-C4алкіл або C1-C4-галогеналкокси-C1-C4-алкіл; і R38 означає водень, галоген або цианогрупу; або A означає A4 R46 N N (A4), N R47 25 30 35 де R46 і R47 незалежно один від одного означають галоген, цианогрупу, нітрогрупу, C 1-C4-алкіл, C1-C4-галогеналкіл, C1-C4-галогеналкоксигрупу, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкіл або C1-C4галогеналкокси-C1-C4-алкіл. У бажаній групі сполук R1, R2, R3 і R4 незалежно один від одного означають водень або C1C6-алкіл; або R1 і R2 разом означають C2-C5-алкіленову групу; або R1 і R3 разом означають C2C5-алкіленову групу; або R3 і R4 разом означають C2-C5-алкіленову групу. В іншій бажаній групі сполук R1, R2, R3 і R4 незалежно один від одного означають водень або C1-C6-алкіл; більш бажано, якщо R1 і R2 незалежно один від одного означають C1-C6-алкіл; і R2 і R4 кожний означає водень. У ще одній бажаній групі сполук R 1 означає C1-C6-алкіл, бажано метил; і R2, R3 і R4 кожний означає водень. У ще одній бажаній групі сполук R1 і R2 разом означають C2-C5-алкіленову групу, бажано етилен; і R3 і R4 обидва означають водень. У ще одній бажаній групі сполук R1 і R3 разом означають C2-C5-алкіленову групу, бажано 4 UA 100520 C2 5 метилен; і R2 і R4 обидва означають водень. У ще одній бажаній групі сполук R1, R2, R3 і R4 кожний означає водень. Бажано, якщо R15 означає водень. У бажаній групі сполук B означає феніл, нафтил або 5-, 6-, 9- або 10-члену гетероароматичну кільцеву систему, що містить від 1 до 3 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що включає кисень, азот і сірку, феніл, нафтил або 5-, 6-, 9- або 10-члена гетероароматична кільцева система заміщеною однією або більше груп R 8; У бажаній групі сполук B вибраний з числа наступних груп: R11 R10 R11 R10 R11 R10 R11 R10 R12 R12 R14 R13 R13 B1 R10 R11 R13 B3 R11 R12 R10 R10 R12 B5 R11 R10 R12 B6 R10 B7 R11 R12 O N N R12 B4 O R10 N R12 R11 R12 S R10 N R13 B2 S R11 N N N N R12 N R11 R11 R10 N R12 N R10 R11 R10 N R12 N R11 N CH3 B8 B9 B10 CH3 CH3 B12 B13 B14 B11 R11 R10 R10 R11 N N R10 R10 R10 R11 R10 R11 R11 R12 R11 N N CH3 N N R14 N R13 B22 R10 R13 10 15 20 25 R13 R12 R10 S R13 R13 S R13 R14 B25 B26 R14 B27 R12 R11 R13 R13 R10 S S R14 B28 B21 R11 R12 R14 R12 R10 S S B24 R11 R11 R12 R12 R13 R12 R11 R10 R11 B23 R11 R12 R14 R13 B20 B19 B18 R10 N R12 R14 R13 R10 O R10 R11 R14 N R14 B17 R10 R12 S CH3 B16 R11 N N N CH3 B15 R10 N R14 R14 B29 B30 в яких R10, R11, R12, R13 і R14 кожний незалежно один від одного означає водень, галоген, C 1C6-алкоксигрупу, -C(O)H, C1-C6-алкілкарбоніл, аміногрупу, C1-C6-алкіламіногрупу, ді-C1-C6алкіламіногрупу, C1-C6-алкілкарбоніламіногрупу, C1-C6-галогеналкоксигрупу, C1-C6a b e f галогеналкілтіогрупу, цианогрупу, нітрогрупу, –C(R )=N(OR ), -N=C(R )-N(R )2, C1-C6-алкіл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R 9, C2-C6-алкеніл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R 9, C2-C6-алкініл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R 9, C2-C6-алкенілоксигрупу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше груп R 9, C3-C6-циклоалкіл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R 9, C6-C14-біциклоалкіл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R9, феніл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R 9, або фенілоксигрупу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше груп R 9; кожний R9 незалежно один від одного означає галоген, нітрогрупу, C 3-C6-циклоалкіл, C1-C6алкоксигрупу, C1-C6-галогеналкоксигрупу, C1-C6-алкілтіогрупу, C1-C6-галогеналкілтіогрупу, C3-C6алкенілоксигрупу, C3-C6-алкінілоксигрупу, феніл, галогенфеніл, три-C1-C6-алкілсиліл або – c d C(R )=N(OR ); a c e f кожний R , R , R і R незалежно один від одного означає водень або C1-C6-алкіл; 5 UA 100520 C2 b 5 10 15 20 25 30 d кожний R і R незалежно один від одного означає C1-C6-алкіл; за умови, що принаймні один з R10, R11, R12, R13 і R14 не означає водень. Бажано, якщо R10, R11, R12, R13 і R14 кожний незалежно один від одного означає водень, галоген, C1-C6-алкоксигрупу, C1-C6-галогеналкоксигрупу, C1-C6-галогеналкілтіогрупу, a b C(R )=N(OR ), C1-C6-алкіл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R 9, C2C6-алкеніл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R 9, C2-C6-алкініл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R 9, феніл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R 9; і кожний R9 незалежно один від одного означає галоген або C1-C6-алкоксигрупу; за умови, що принаймні один з R10, R11, R12, R13 і R14 не означає водень. Більш бажано, якщо R10, R11, R12, R13 і R14 кожний незалежно один від одного означає водень, галоген, C1-C6-алкіл або C1-C6-галогеналкіл; за умови, що принаймні один з R10, R11, R12, R13 і R14 не означає водень. У бажаній групі сполук B вибраний з групи, що включає B1, B2, B3, B4, B20, B21, B22, B23, B24, B25, B26, B27, B28, B29 і B30. Більш бажано, якщо B вибраний з групи, що включає B 1, B2, B3, B4, B20, B21, B22, B23 і B24. Ще більш бажано, якщо B означає B 1, B2, B3 або B4. В одному варіанті здійснення B означає B1. В іншому варіанті здійснення B означає B2, B3 або B4. У ще одному варіанті здійснення B означає B2. У ще одному варіанті здійснення B означає B3. У ще одному варіанті здійснення B означає B4. У ще одному варіанті здійснення B означає B20, B21, B22, B23 або B24. У ще одному варіанті здійснення B означає B20 або B21. У ще одному варіанті здійснення B означає B20. У ще одному варіанті здійснення B означає B21. У ще одному варіанті здійснення B означає B22, B23 або B24. У ще одному варіанті здійснення B означає B22. У ще одному варіанті здійснення B означає B23. У ще одному варіанті здійснення B означає B24. У ще одному варіанті здійснення B означає B25, B26, B27, B28, B29 або B30. У ще одному варіанті здійснення B означає B25. У ще одному варіанті здійснення B означає B26. У ще одному варіанті здійснення B означає B27. У ще одному варіанті здійснення B означає B28. У ще одному варіанті здійснення B означає B29. У ще одному варіанті здійснення B означає B30. У бажаній групі сполук B означає B1 R10 R11 R12 R14 35 40 45 50 B1 R13 де R10, R11, R12, R13 і R14 кожний незалежно один від одного означає водень, галоген, C 1-C6алкоксигрупу, -C(O)H, C1-C6-алкілкарбоніл, аміногрупу, C1-C6-алкіламіногрупу, ді-C1-C6алкіламіногрупу, C1-C6-алкілкарбоніламіногрупу, C1-C6-галогеналкоксигрупу, C1-C6a b e f галогеналкілтіогрупу, цианогрупу, нітрогрупу, –C(R )=N(OR ), -N=C(R )-N(R )2, C1-C6-алкіл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R 9, C2-C6-алкеніл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R9, C2-C6-алкініл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R 9, C2-C6-алкенілоксигрупу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше груп R 9, C3-C6-циклоалкіл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R 9, C6-C14-біциклоалкіл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R 9, феніл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R 9, або фенілоксигрупу, яка є незаміщеною або заміщенимной однією або більше груп R 9; кожний R9 незалежно один від одного означає галоген, нітрогрупу, C3-C6-циклоалкіл, C1-C6алкоксигрупу, C1-C6-галогеналкоксигрупу, C1-C6-алкілтіогрупу, C1-C6-галогеналкілтіогрупу, C3-C6алкенілоксигрупу, C3-C6-алкінілоксигрупу, феніл, галогенфеніл, три-C1-C6-алкілсиліл або – c d C(R )=N(OR ); a c e f кожний R , R , R і R незалежно один від одного означає водень або C1-C6-алкіл; b d кожний R і R незалежно один від одного означає C1-C6-алкіл; за умови, що принаймні один з R10, R11, R12, R13 і R14 не означає водень. У бажаній групі сполук B означає B1, де R10, R11, R12, R13 і R14 кожний незалежно один від одного означає водень, галоген, C1-C6-алкоксигрупу, C1-C6-галогеналкоксигрупу, C1-C6a b галогеналкілтіогрупу, –C(R )=N(OR ), C1-C6-алкіл, який є незаміщеним або заміщеним однією 6 UA 100520 C2 5 або більше груп R9, C2-C6-алкеніл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R9, C2-C6-алкініл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R 9, феніл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R9; фенілоксигрупу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше груп R9; і кожний R9 незалежно один від одного означає галоген або C1-C6-алкоксигрупу; за умови, що принаймні один з R10, R11, R12, R13 і R14 не означає водень. В іншій бажаній групі сполук B означає B1A R10 R12 B1A R14 10 15 20 25 30 35 де R10, R12 і R14 кожний незалежно один від одного означає водень, галоген, C1-C6a b алкоксигрупу, C1-C6-галогеналкоксигрупу, C1-C6-галогеналкілтіогрупу, –C(R )=N(OR ), C1-C6алкіл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R 9, C2-C6-алкеніл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R9, C2-C6-алкініл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R9, феніл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R9; фенілоксигрупу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше груп R 9; і кожний R9 незалежно один від одного означає галоген або C1-C6-алкоксигрупу; за умови, що принаймні один з R10, R12 і R14 не означає водень. Також бажаними є сполуки, в яких B означає B1A, де R10, R12 і R14 кожний незалежно один від одного означає водень, галоген, C1-C6-алкіл або C1-C6-галогеналкіл; за умови, що принаймні один з R10, R12 і R14 не означає водень. В одному варіанті здійснення R10 і R12 кожний незалежно один від одного означає галоген, C1-C6-алкіл або C1-C6-галогеналкіл; і R14 означає водень, галоген, C1-C6-алкіл або C1-C6галогеналкіл. В іншому варіанті здійснення R10 і R12 кожний незалежно один від одного означає галоген, C1-C6-алкіл або C1-C6-галогеналкіл; і R14 означає водень. У ще одному варіанті здійснення R10, R12 і R14 кожний незалежно один від одного означає галоген, C1-C6-алкіл або C1-C6-галогеналкіл. У ще одному варіанті здійснення R 10 і R14 кожний незалежно один від одного означає галоген, C1-C6-алкіл або C1-C6-галогеналкіл; і R12 означає водень, галоген, C1-C6-алкіл або C1C6-галогеналкіл. У ще одному варіанті здійснення R10 і R14 кожний незалежно один від одного означає галоген, C1-C6-алкіл або C1-C6-галогеналкіл; і R12 означає водень. У ще одному варіанті здійснення R10 означає галоген, C1-C6-алкіл або C1-C6-галогеналкіл; і R12 і R14 обидва означають водень. У ще одному варіанті здійснення R12 означає галоген, C1-C6-алкіл або C1-C6-галогеналкіл; і R10 і R14 обидва означають водень. В іншій бажаній групі сполук B означає B1B R11 R12 B1B R13 40 45 де R11, R12 і R13 кожний незалежно один від одного означає водень, галоген, C1-C6a b алкоксигрупу, C1-C6-галогеналкоксигрупу, C1-C6-галогеналкілтіогрупу, –C(R )=N(OR ), C1-C6алкіл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R 9, C2-C6-алкеніл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R9, C2-C6-алкініл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R9, феніл, який є незаміщеним або заміщеним однією або більше груп R9; фенілоксигрупу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше груп R 9; і кожний R9 незалежно один від одного означає галоген або C1-C6-алкоксигрупу; за умови, що принаймні один з R11, R12 і R13 не означає водень. Також бажаними є сполуки, в яких B означає B1B, де R11, R12 і R13 кожний незалежно один від одного означає водень, галоген, C1-C6-алкіл або C1-C6-галогеналкіл; за умови, що принаймні 7 UA 100520 C2 5 10 один з R11, R12 і R13 не означає водень. В одному варіанті здійснення R11 і R13 кожний незалежно один від одного означає галоген, C1-C6-алкіл або C1-C6-галогеналкіл; і R12 означає водень, галоген, C1-C6-алкіл або C1-C6галогеналкіл. В іншому варіанті здійснення R11 і R13 кожний незалежно один від одного означає галоген, C1-C6-алкіл або C1-C6-галогеналкіл; і R12 означає водень. В іншому варіанті здійснення R11 і R12 кожний незалежно один від одного означає галоген, C1-C6-алкіл або C1-C6-галогеналкіл; і R13 означає водень. В іншому варіанті здійснення R11, R12 і R13 кожний незалежно один від одного означає галоген, C1-C6-алкіл або C1-C6-галогеналкіл. Якщо R1 не означає R2, то бажаним є S-енантіомер. Одержання сполук формули I, в якій R15 означає водень, описано нижче. Сполуки формули I, в якій R15 означає C3-C7-циклоалкіл, можна одержати аналогічно. Сполуки формули I можна одержати за реакцією сполуки формули II R1 R 2 O H2N 15 20 25 30 R3 R 4 в якій B, R1, R2, R3 і R4 є такими, як визначено для формули I; зі сполукою формули III A-C(=O)-R* (III), в якій A є таким, як визначено для формули I, і R* означає галоген, гідроксигрупу або C 1-C6алкоксигрупу, бажано хлор, за присутності основи, такої як триетиламін, основа Хьюніга, бікарбонат натрію, карбонат натрію, карбонат калію, піридин або хінолін, але бажано триетиламін, і у розчиннику, такому як діетиловий ефір, ТБМЕ (трет-бутилметиловий ефір), ТГФ (тетрагідрофуран), дихлорметан, хлороформ, ДМФ (диметилформамід) або NMP (Nметилпіролидон), протягом від 10 хв до 48 год., бажано від 12 до 24 год. і при температурі от 0 °C до температури кипіння, бажано від 20 до 25 °C. Якщо R* означає гідроксигрупу, то можна використовувати реагент сполучення, такий як бензотриазол-1-ілокситрис(диметиламіно)фосфонійгексафторфосфат, хлорангідрид біс-(2-оксо3-оксазолідиніл)фосфінової кислоти (BOP-Cl), N, N’-дициклогексилкарбодіімід (ДЦК) або 1,1’карбонілдіімідазол (КДІ). Проміжні продукти формули II, в якій B, R1, R2, R3 і R4 є такими, як визначено для формули I; можна одержати відповідно до наведених нижче схемам реакцій (схеми 1-5) або за аналогією із цими схемами реакцій. Проміжні продукти формули IIb R1 H2N 35 40 B (II), O R3 B (IIb), R4 в якій B є таким, як визначено для формули I, і R 1, R3 і R4 незалежно один від одного означають водень, C1-C6-алкіл, C1-C6-галогеналкіл, C3-C6-циклоалкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6галогеналкеніл, C2-C6-алкініл, C2-C6-галогеналкініл, C1-C6-алкоксигрупу, C1-C6галогеналкоксигрупу, C1-C6-алкілтіогрупу або C1-C6-галогеналкілтіогрупу; або R1 і R3 разом означають C2-C5-алкіленову групу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше C1-C6алкільних груп; або R3 і R4 разом означають C2-C5-алкіленову групу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше C1-C6-алкільних груп; можна одержати, як показано на схемі реакцій 1. Схема 1: 8 UA 100520 C2 5 10 15 20 Проміжні продукти формули IIe, в якій R15 означає C3-C7-циклоалкіл можна, наприклад, одержати, як показано на схемі 1a: На схемі 1a n дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5. Аналогічні методики одержання сполуки формули IIe, в якій R15 означає C3-C7-циклоалкіл, описані в публікації J. Het. Chem., 1983, p.1031-6; J. Am. Soc., 2004, p5192-5201 і Synth. Commun. 2003, p3419-25. Проміжні продукти формули IV, в якій B, R1, R3 і R4 є такими, як визначено для формули IIb, можна одержати за реакцією Вільямсона гідроксипохідної формули VI, в якій B є таким, як визначено для формули IIb, с α-галогенкарбонільною сполукою формули V, в якій R 1, R3 і R4 є такими, як визначено для формули IIb. Зазначену реакцію алкілування можна провести за присутності основи. Придатні основи включають гідроксиди і/або карбонати металів, такі як гідроксид літію, карбонат цезію, карбонат калію, гідроксид калію, гідроксид натрію або гідриди металів, такі як гідрид натрію і гідрид літію або фторид цезію. Придатні розчинники включають кетони, такі як ацетон і метилетилкетон, і інші розчинники, такі як N, N-диметилформамід, диметилацетамід, і нітрили, такі як ацетонітрил і пропіонітрил. Температура проведення реакції може змінюватися в широких межах, але звичайно вона перебуває в діапазоні від температури навколишнього середовища до температури кипіння реакційної суміші Аміни формули IIb потім можна одержати зі сполук формули IV відновлювальним амінуванням надлишком галогеніду амонію (X означає галогенід-іон) або ацетату (X означає 9 UA 100520 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ацетат) за присутності 1-10 екв. гідридного відновлювального реагенту, такого як тетрабутилцианоборогідрид натрію або триацетоксиборогідрид натрію. Реакцію можна провести у протонних розчинниках, таких як спирти метанол, етанол, ізопропанол, трет-бутанол і т. п., або в апротонних розчинниках, таких як тетрагідрофуран або дихлорметан. Кислотний каталізатор, такий як HCl або п-толуолсульфонову кислоту, можна додати порціями для підтримки значення pН рівним 3-5 за даними визначення за допомогою pН-метра або індикаторного барвника, такого як бромкрезоловий зелений або метиловий жовтогарячий. Температура проведення реакції звичайно перебуває у діапазоні від -5 до 60 °C. Спирти формули VIII, в якій B, R1, R3 і R4 є такими, як визначено для формули IIb, можна одержати шляхом розкриття циклу епоксиду формули VII, в якій R1, R3 і R4 є такими, як визначено для формули IIb, з використанням гідроксипохідної формули VI. Реакцію розкриття циклу можна провести за присутності каталізатора. Придатні каталізатори включають основи, такі як аміни, такі як піридин, триетаноламін і т. п., або гідроксиди і/або карбонати металів, такі як гідроксид літію, карбонат цезію, карбонат калію, гідроксид калію, гідроксид натрію або гідриди металів, такі як гідрид натрію і гідрид літію або фторид цезію, а також кислоти Льюіса, такі як тетраметиламонійфторид. Придатні розчинники включають спирти, такі як етанол, ізопропанол, трет-бутанол і т. п., кетони, такі як ацетон і метилетилкетон, і інші розчинники, такі як N, Nдиметилформамід, диметилацетамід і нітрили, такі як ацетонітрил і пропіонітрил. Температура проведення реакції може змінюватися у широких межах, але звичайно вона перебуває в діапазоні від температури навколишнього середовища до температури кипіння реакційної суміші. Проміжні кетони формули IV потім можна одержати окисненням відповідних спиртів формули VIII. Бажані методики окиснення можуть бути засновані на сірковміщуючих окисних реагентах (у літературі такі реакції називають окисненням по Згорну або окисненням по Пфайзеру-Моффату), металвміщуючих окисних реагентах або пероксиді водню за присутності металвміщуючих каталізаторів, таких як Na2WO4 (див., наприклад, R. Noyori, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1999, 72, 2287-2306). Альтернативний підхід до одержання сполук формули IIb (без використання проміжного кетону формули IV) також описаний на схемі 2. У зазначеному альтернативному підході використовують фталіміди. Фталіміди формули X, в якій B, R1, R3 і R4 є такими, як визначено для формули IIb, можна прямо одержати за реакцією синтезу типу Габриеля, як описано у публікації Mitsunobu (O. Mitsunobu, Synthesis,1981, 1-28), зі спирту формули VIII і фталіміду за присутності 1-2 екв. трифенілфосфіну і 1-2 екв. діалкілазодикарбоксилату, такого як діетилазодикарбоксилат або діізопропілазодикарбоксилат. Реакцію проводять в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або дихлорметан, при температурі в діапазоні від 0 до 80 °C. Видалення фталімідної захисної групи, що міститься у сполуках формули X, з одержанням шуканих сполук формули IIb можна провести шляхом гідразинолізу або за іншими методиками, описаними у літературі, такими як зазначені у публікації Greene, T.W. Protective Groups in Organic Synthesis; J. Wiely & Sons: New York, (1991); Chapter 7. Фталіміди формули X також можна одержати зі спиртів формули VIII через сполуки формули IX, в якій B, R1, R3 і R4 є такими, як визначено для формули IIb, і LG означає групу, що відщеплюється. Типовими групами, що відщеплюються, є хлорид, бромід, йодид, (метилсульфоніл)оксигрупа або [ (4-метилфеніл)сульфоніл]оксигрупа. У такій реакції групу, що відщеплюється LG заміняють у присутності акцептора кислоти, яким може бути третинний амін, такий як триетиламін, алкоксид, такий як трет-бутоксид, або карбонат, такий як карбонат калію. Заміщення можна провести в полярних апротонних розчинниках, таких як диметилформамід або диметилсульфоксид, простих ефірних розчинниках, таких як тетрагідрофуран або діоксан, або протонних розчинниках, таких як етанол. Температура проведення реакції звичайно перебуває в діапазоні від 20 до 150 °C. Фталіміди формули X також можна одержати за іншою методологією: захищені фталімідною групою β-аміноспирти формули XI, в якій R1, R3 і R4 є такими, як визначено для формули IIb, можна перетворити у фталіміди формули X за реакцією заміщення гідроксигрупи з використанням гідроксипохідних формули VI за реакцією Мицунобу (описана в публікації: Kenny, J.A., Synlett, 1999, (10), 1615-1617). Сполуки формули XI можна синтезувати з аміноспирту формули XII, в якій R 1, R3 і R4 є такими, як визначено для формули IIb, за реакцією із фталевим ангідридом (як описано в публікації: Bose, A.K., J.Org. Chem., 1958, 23, 1335-1338). Ще однією методологією одержання фталімідів формули X є перетворення сполук формули XI у сполуки формули XIII, в якій R1, R3 і R4 є такими, як визначено для формули IIb, і LG 10 UA 100520 C2 5 10 15 означає групу, що відщеплюється, визначену для формули IX, за стандартними методиками перетворення спиртів у галогеніди (як описано у публікації: March, J. Advanced Organic th Chemistry; J. Wiely & Sons: New York, (1992); 4 Ed, pp 498-499). Сполуки формули XIII потім можна перетворити в сполуки формули X за реакціями заміщення, описаними вище для перетворення сполук формули IX у сполуки формули X. Проміжні продукти формули IIc R1 R 2 O B (IIc), H2N в якій B є таким, як визначено для формули I і R 1, R3 і R4 незалежно один від одного означають водень, C1-C6-алкіл, C1-C6-галогеналкіл, C3-C6-циклоалкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6галогеналкеніл, C2-C6-алкініл, C2-C6-галогеналкініл, C1-C6-алкоксигрупу, C1-C6галогеналкоксигрупу, C1-C6-алкілтіогрупу або C1-C6-галогеналкілтіогрупу; або R1 і R2 разом означають C2-C5-алкіленову групу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше C 1-C6алкільних груп; можна одержати, як показано на схемі реакцій 2. Схема 2: R1 O R1 R2 R1 O H2N R' R2 N 20 25 H (XIIc) O H R2 O N B (VI) O O R1 O O OH H2N (XIV) R2 R1 B O H2N O (XIc) R2 (IIc) (Xc) Похідні амінокислот формули XIV, в якій R 1 і R2 є такими, як визначено для формули IIc, і R" означає C1-C6-алкіл, можна відновити в аміноспирти формули XIIc, в якій R 1 і R2 є такими, як визначено для формули IIc, за відомими методиками відновлення. Аміноспирти формули XIIc можна перетворити в шукані сполуки формули IIc через проміжні фталіміди формул XIc, у яких R1 і R2 є такими, як визначено для формули IIc, і Xc, в якій B, R 1 і R2 є такими, як визначено для формули IIc, шляхом використання гідроксипохідних формули VI і такої ж методології, як представлена на схемі 1. Проміжні продукти формули II R1 R 2 O H2N B (II), R3 R 4 в якій B, R1, R2, R3 і R4 є такими, як визначено для формули I, також можна одержати, як показано на схемі реакцій 3a. 30 Схема 3a: R1 HO H O (VI) B + R1 R2 HO Br R3 R2 R1 O R3 R4 B R4 O O R3 R1 R2 O H2N R3 H3C B H3C R4 R4 CH3 O O R 1 N H R2 O R3 (XVIII) (II) 11 B (XVII) (XVI) (XV) R2 HO R4 B B UA 100520 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Проміжні продукти формули XVI, в якій B, R1, R2, R3, і R4 є такими, як визначено для формули II, можна одержати за реакцією Вільямсона гідроксипохідної формули VI, в якій B є таким, як визначено для формули II, з похідною 3-бром-пропан-1-олу формули XV, в якій R1, R2, R3, і R4 є такими, як визначено для формули II, як це описано, наприклад, у публікації Journal Medicinal Chemistry, 46(24), 5238-5248; 2003. Потім сполуку формули XVI можна окислити, наприклад, шляхом використання RuO 2/NaIO4 у відповідну похідну пропанової кислоти формули формули XVII, в якій B, R 1, R2, R3, і R4 є такими, як визначено для формули II. Похідну пропанової кислоти формули XVII потім можна перетворити в захищену групою BOC карбаматну похідну формули XVIII, в якій B, R 1, R2, R3, і R4 є такими, як визначено для формули II, за допомогою перегрупування Курциуса його гідразидної похідної, одержаної з використанням дифенілфосфордіазидату і обробки ізоцианатої похідної за допомогою t-Bu-OH (структури гідразидної і ізоцианатної похідних не показані). Видалення захисної групи BOC зі сполук формули XVIII з одержанням сполук формули II можна провести за присутності сильної кислоти, такої як HCl. Альтернативно, сполуки формули II (хіральної, якщо R 1 відрізняється від R2) також можна одержати, як показано на схемі реакцій 3b: Схема 3b: Хіральні сполуки формули XXIVb, в якій R 1, R2, R3, і R4 є такими, як визначено для формули Ib і R1 відрізняється від R2, можна одержати за реакцією хірального аміноспирту формули XXV, в якій R1, R2, R3, і R4 є такими, як визначено для формули Ib і R1 відрізняється від R2, з Boc2O при стандартних умовах. Циклічні сульфамідити формули XXIIIb, в якій R1, R2, R3 і R4 є такими, як визначено для формули Ib, потім можна одержати зі сполук формули XXIVb з використанням SOCl2. Цю реакцію циклізації можна провести за присутності основи. Придатною основою є піридин. Придатні розчинники включають дихлорметан і нітрили, такі як ацетонітрил і пропионітрил. Температура проведення реакції звичайно перебуває в діапазоні від -50 до 20 °C. Циклічні сульфамідати формули XXIIb, в якій A, R 1, R2, R3, і R4 є такими, як визначено для формули Ib, можна одержати окисненням циклічних сульфамідитів формули XXIIIb. Придатними окисними реагентами є Ru4 і RuCl3.3H2O у комбінації з NaIO4. Придатні розчинники включають суміші нітрилів і води; в якості нітрилу можна використовувати, наприклад, ацетонітрил або пропіонітрил. Температура проведення реакції звичайно перебуває в діапазоні від 0 до 30 °C. Потім циклічні сульфамідати формули XXIIb можна ввести у реакцію зі сполуками формули VI, в якій B є таким, як визначено для формули Ib, з утворенням сполуки формули XVIII. Це розкриття циклу за допомогою кисеньвміщуючих нуклеофільних реагентів можна провести за присутності основи. Придатні основи включають карбонати, такі як гідроксид літію, карбонат цезію, карбонат калію, або гідриди металів, такі як гідрид натрію і гідрид літію. Придатні розчинники включають N, N-диметилформамід, диметилацетамід і ДМСО. Температура проведення реакції може змінюватися у широких межах, але звичайно вона перебуває у 12 UA 100520 C2 діапазоні від температури навколишнього середовища до 100 °C. Проміжні продукти формули IId (X) O H2N R3 5 B (IId), R4 (IId) в якій B є таким, як визначено для формули I і R 3 і R4 незалежно один від одного означають водень, C1-C6-алкіл, C1-C6-галогеналкіл, C3-C6-циклоалкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-галогеналкеніл, C2-C6-алкініл, C2-C6-галогеналкініл, C1-C6-алкоксигрупу, C1-C6-галогеналкоксигрупу, C1-C6алкілтіогрупу або C1-C6-галогеналкілтіогрупу або R3 і R4 разом означають C2-C5-алкіленову групу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше C 1-C6-алкільних груп; можна одержати, як показано на схемі реакцій 4. 10 Схема 4: CH3CH2MgHal H O B + B Hal (VI) 15 20 25 30 35 (XIX) N O (X) (XXI) R3 R4 R 3 R4 Ti(OiPr)4 BF3.OEt2 N O H2N R3 B (IId) R4 (IId) (XX) Нітрили формули XX, в якій B, R3 і R4 є такими, як визначено для формули IId, можна одержати за реакцією сполуки формули XIX, в якій R 3 і R4 є такими, як визначено для формули IId, і Hal означає галоген, зі сполукою формули VI, в якій B є таким, як визначено для формули IId, за відомими методиками. Потім нітрил формули XX можна піддати перетворенню по реакції сполучення, що каталізується, за допомогою Ti-(II) з використанням реагенту Гриньяра формули XXI, в якій Hal означає галоген, і одержати шукані сполуки формули IId. Умови проведення цієї реакції описані, наприклад, у публікації P. Bertus and J. Szymoniak (J. Org. Chem., 2002, 67, 3965-3968) і в 1-595873. Сполуки формули Ib O R R 1 2 O B A N H R R4 3 (Ib) в якій A і B є такими, як визначено для формули I і R 1, R2, R3 і R4 незалежно один від одного означають водень, C1-C6-алкіл, C1-C6-галогеналкіл, C3-C6-циклоалкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6галогеналкеніл, C2-C6-алкініл або C2-C6-галогеналкініл; або R1 і R2 разом означають C2-C5алкіленову групу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше C1-C6-алкільних груп; або R1 і R3 разом означають C2-C5-алкіленову групу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше C1-C6-алкільних груп; або R3 і R4 разом означають C2-C5-алкіленову групу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше C1-C6-алкільних груп; можна одержати, як показано на схемі реакцій 5. Схема 5: 13 UA 100520 C2 5 10 15 20 25 30 35 Сполуки формули XXIV, в якій A, R1, R2, R3, і R4 є такими, як визначено для формули Ib, можна одержати за реакцією аміноспирту формули XXV, в якій R 1, R2, R3, і R4 є такими, як визначено для формули Ib, зі сполукою формули III, в якій A є таким, як визначено для формули Ib і Hal означає галоген, бажано хлор, за присутності основи, такої як триетиламін, основа Хьюніга, бікарбонат натрію, карбонат натрію, карбонат калію, піридин або хінолін, але бажано триетиламін, і у розчиннику, такому як діетиловий ефір, ТБМЕ (трет-бутилметиловий ефір), ТГФ (тетрагідрофуран), дихлорметан, хлороформ, ДМФ (диметилформамід) або NMP (Nметилпіролидон), протягом від 10 хв до 48 год., бажано від 12 до 24 год. і при температурі от 0 °C до температури кипіння, бажано от 20 до 25 °C. Циклічні сульфамідити формули XXIII, в якій A, R1, R2, R3, і R4 є такими, як визначено для формули Ib, потім можна одержати зі сполук формули XXIV шляхом використання SOCl2. Цю реакцію циклізації можна провести за присутності основи. Придатною основою є піридин. Придатні розчинники включають дихлорметан і нітрили, такі як ацетонітрил і пропіонітрил. Температура проведення реакції звичайно перебуває в діапазоні від -50 до 20 °C. Циклічні сульфамідати формули XXII, в якій A, R1, R2, R3, і R4 є такими, як визначено для формули Ib, можна одержати окисненням циклічних сульфамідитів формули XXIII. Придатними окисними реагентами є Ru4 і RuCl3.3H2O у комбінації з NaIO4. Придатні розчинники включають суміші нітрилів і води; як нітрил нітрил можна використовувати, наприклад, ацетонітрил або пропіонітрил. Температура проведення реакції звичайно перебуває в діапазоні від 0 до 30 °C. Огляд методик одержання циклічних сульфатів і сульфамідатів наведений у публікаціях Lohray, B.B. in Advances in Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A.R., Ed.; Academic Press: San Diego, 1997; Vol. 68, pp 89-180; і Posakony J. J., J. Org. Chem., 2002, 67, 5164-5169. Потім циклічні сульфамідати формули XXII можна ввести у реакцію зі сполуками формули VI, в якій B є таким, як визначено для формули Ib, і одержати сполуки формули Ib. Це розкриття циклу за допомогою кисеньвміщуючих нуклеофільних реагентів можна провести за присутності основи. Придатні основи включають карбонати, такі як гідроксид літію, карбонат цезію, карбонат калію, або гідриди металів, такі як гідрид натрію й гідрид літію. Придатні розчинники включають N, N-диметилформамід, диметилацетамід і ДМСО. Температура проведення реакції може змінюватися у широких межах, але звичайно вона перебуває у діапазоні від температури навколишнього середовища до 100 °C. Альтернативно, сполуки формули Ib можна одержати за реакцією сполук формули XXIV і сполук формули XXVI, в якій B є таким, як визначено для формули Ib і Hal означає галоген. Цю реакцію нуклеофільного заміщення бажано можна використовувати у випадку, коли сполука формули XXVI являє собою активовану галогенароматичну сполуку. У випадку, коли сполука формули XXVI являє собою неактивовану сполуку, зазначену реакцію можна провести при каталізі паладієм або міддю. 40 Схема 6: Синтез проміжних нафтолів, у яких R3 і R4 означають водень: 14 UA 100520 C2 Синтез 1,3-заміщених нафтолів описаний у публікації Annalen 1930, 484, 245-300 5 Схема 7: Синтез проміжних 5-гідроксибензо[b]тіофенів, в яких R3 і R4 означають водень: 10 15 Синтез 5-гідроксибензо[b]тіофену описаний у публікації: Synthetic Communications, 1991, 21, 959-964. Сполуки формул V, VI, VII, XII, XIV, XV, XIX, XXV і XXVI, у яких замісники є такими, як описано вище, є відомими і наявні у продажу або їх можна одержати відповідно до цитованої вище літератури або за методиками, відомими у даній області техніки. Сполуки формули III і IIIb, у яких замісники є такими, як описано вище, є відомими і деякі з них наявні у продажу. Їх можна одержати аналогічно тому, як описано, наприклад, у WO 00/09482, WO 02/38542, WO 04/018438, 0-589-301, WO 93/11117 і Arch. Pharm. Res. 2000, 23(4), 315-323. Для одержання всіх інших сполук формули I, що містять функціональні групи відповідно до 15 UA 100520 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 визначень A, B, R1, R2, R3 і R4 існує велика кількість відомих придатних методик, таких як алкілування, галогенування, ацилювання, амідування, оксимування, окиснення і відновлення. Вибір методик одержання, які є придатними, залежить від властивостей (реакційної здатності) замісників, що містяться у проміжних продуктах. Реакції, що приводять до сполук формули I бажано проводять в апротонних інертних органічних розчинниках. Такими розчинниками є вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол або циклогексан, хлоровані вуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан або хлорбензол, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, диметиловий ефір етиленгліколю, диметиловий ефір діетиленгліколю, тетрагідрофуран або діоксан, нітрили, такі як ацетонітрил або пропіонітрил, аміди, такі як N, N-диметилформамід, діетилформамід або Nметилпіролідинон. Температура проведення реакції бажано становить від -20 до +120 °C. Звичайно реакції є трохи екзотермічними і як правило їх можна проводити при температурі навколишнього середовища. Для скорочення тривалості проведення реакції або для ініціювання реакції суміш можна короткочасно нагріти до температури кипіння реакційної суміші. Тривалості проведення реакції також можна скоротити шляхом додавання декількох крапель основи, в якості каталізатора реакції. Придатними основами є, зокрема, третинні аміни, такі як триметиламін, триетиламін, хінуклідин, 1,4-діазабіцикло[2.2.2]октан, 1,5-діазабіцикло[4.3.0] нон5-ен або 1,5-діазабіцикло[5.4.0] ундец-7-ен. Однак в якості основи можна використовувати неорганічні основи, такі як гідриди, наприклад, гідрид натрію або гідрид кальцію, гідроксиди, наприклад, гідроксид натрію або гідроксид калію, такі як карбонат натрію і карбонат калію, або гідрокарбонати, такі як гідрокарбонат калію і гідрокарбонат натрію. Основи можна використовувати самі по собі або з додаванням каталітичних кількостей міжфазового каталізатора, наприклад краун-ефіру, зокрема краун-6, або солі тетраалкіламонію. Сполуки формули I можна виділити звичайним чином шляхом концентрування і/або шляхом випарювання розчинника і очистити за допомогою перекристалізації або розтирання твердого залишку з розчинниками, у яких вони погано розчинні, такими як прості ефіри, ароматичні вуглеводні або хлоровані вуглеводні. Сполуки формули I і, якщо це доцільно, їх таутомери можуть міститися у формі одного з ізомерів, який є можливим, або у вигляді їх суміші, наприклад, у вигляді чистих ізомерів, таких як антиподи і/або діастереоізомери, або у вигляді сумішей ізомерів, таких як суміші структурних ізомерів, стереоізомерів, діастереоізомерів і енантіомерів, наприклад, рацемати, суміші діастереоізомерів або суміші рацематів залежно від кількості, абсолютної або відносної конфігурації асиметричних атомів вуглецю, які містяться у молекулі, і/або залежно від конфігурації неароматичних подвійних зв'язків, які містяться у молекулі; даний винахід стосується чистих ізомерів, а також всіх сумішей ізомерів, які є можливими і у кожному випадку вище і нижче в даному винаході їх варто розуміти в такому змісті навіть якщо у кожному випадку не зазначені подробиці стереохімії. Сполуки I і, якщо це доцільно, їх таутомери, також можна, якщо це доцільно одержати у формі гідратів і/або у формі, що включає інші розчинники, наприклад, ті, які могли використовуватися для кристалізації сполук, які перебувають у твердій формі. Проміжні продукти формули II R1 R 2 O H2N B (II), R3 R 4 45 в якій B, R1, R2, R3 і R4 є такими, як визначено для формули I, є новими і розроблені спеціально для одержання сполук формули I. Відповідно до цього, такі проміжні продукти формули II також є частиною об'єкта даного винаходу. Проміжні продукти формули IIa R1 R 2 HN R 20 50 O B R3 R 4 (IIa) в якій B, R1, R2, R3 і R4 є такими, як визначено для формули I, і R 20 означає C3-C7-циклоалкіл бажано - циклопропіл, є новими і розроблені спеціально для одержання сполук формули I. Відповідно до цього, такі проміжні продукти формули IIa також є частиною об'єкта даного 16 UA 100520 C2 винаходу. Проміжні продукти формули IV R1 O O R3 5 10 в якій B є таким, як визначено для формули I і R 1, R3 і R4 незалежно один від одного означають водень, C1-C6-алкіл, C1-C6-галогеналкіл, C3-C6-циклоалкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6галогеналкеніл, C2-C6-алкініл, C2-C6-галогеналкініл, C1-C6-алкоксигрупу, C1-C6галогеналкоксигрупу, C1-C6-алкілтіогрупу або C1-C6-галогеналкілтіогрупу; або R1 і R3 разом означають C2-C5-алкіленову групу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше C 1-C6алкільних груп; або R3 і R4 разом означають C2-C5-алкіленову групу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше C 1-C6-алкільних груп; є новими і розроблені спеціально для одержання сполук формули I. Відповідно до цього, такі проміжні продукти формули IV також є частиною об'єкта даного винаходу. Проміжні продукти формули XXIV A 20 35 R4 R3 (XXIV), в якій A є таким, як визначено для формули I і R 1, R2, R3 і R4 незалежно один від одного означають водень, C1-C6-алкіл, C1-C6-галогеналкіл, C3-C6-циклоалкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6галогеналкеніл, C2-C6-алкініл або C2-C6-галогеналкініл; або R1 і R2 разом означають C2-C5алкіленову групу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше C 1-C6-алкільних груп; або R1 і R3 разом означають C2-C5-алкіленову групу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше C1-C6-алкільних груп; або R3 і R4 разом означають C2-C5-алкіленову групу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше C1-C6-алкільних груп; є новими і розроблені спеціально для одержання сполук формули I. Відповідно до цього, такі проміжні продукти формули XXIV також є частиною об'єкта даного винаходу. Проміжні продукти формули XXIVa A 30 R2 OH N H O R 1 25 (IV), R4 O R 1 15 B R2 OH N R4 R 20 R3 (XXIVa) в якій A є таким, як визначено для формули I, R 20 означає C3-C7-циклоалкіл, бажано циклопропіл, і R1, R2, R3 і R4 незалежно один від одного означають водень, C1-C6-алкіл, C1-C6галогеналкіл, C3-C6-циклоалкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-галогеналкеніл, C2-C6-алкініл або C2-C6галогеналкініл; або R1 і R2 разом означають C2-C5-алкіленову групу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше C1-C6-алкільних груп; або R1 і R3 разом означають C2-C5алкіленову групу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше C 1-C6-алкільних груп; або R3 і R4 разом означають C2-C5-алкіленову групу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше C1-C6-алкільних груп; є новими і розроблені спеціально для одержання сполук формули I. Відповідно до цього, такі проміжні продукти формули XXIV також є частиною об'єкта даного винаходу. Проміжні продукти формули XXIIB O A N R1 40 X1 O R2 R R4 (XXIIB), 3 в якій A є таким, як визначено для формули I; X 1 означає –S(O)- або –S(O)2-; і R1, R2, R3 і R4 незалежно один від одного означають водень, C1-C6-алкіл, C1-C6-галогеналкіл, C3-C6циклоалкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-галогеналкеніл, C2-C6-алкініл або C2-C6-галогеналкініл; або R1 і 17 UA 100520 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R2 разом означають C2-C5-алкіленову групу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше C1-C6-алкільних груп; або R1 і R3 разом означають C2-C5-алкіленову групу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше C1-C6-алкільних груп; або R3 і R4 разом означають C2-C5-алкіленову групу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше C 1-C6алкільних груп; є новими і розроблені спеціально для одержання сполук формули I. Відповідно до цього, такі проміжні продукти формули XXIIB також є частиною об'єкта даного винаходу. Згідно винаходу було встановлено, що сполуки формули I, пропоновані у даному винаході, з практичної точки зору мають дуже привабливий спектр активності для захисту корисних рослин від хвороб, які викликаються фітопатогенними мікроорганізмами, такими як гриби, бактерії або віруси. Даний винахід стосується способу боротьби із зараженням корисних рослин фітопатогенними мікроорганізмами або його попередження, у якому сполуки формули I наносять в якості активного інгредієнта на рослини, на їх частини або місце їх зростання. Сполуки формули I, пропоновані у даному винаході, відрізняються чудовою активністю при низьких нормах витрати, добре переносяться рослинами і вони є екологічно безпечними. Вони мають дуже корисні лікувальні, попереджувальні і системні характеристиками і застосовуються для захисту численних культурних рослин. Сполуки формули I можна використовувати для придушення або знищення шкідників, що знаходяться на рослинах або частинах рослин (плодах, квітках, листках, стеблах, бульбах, коріння) різних культур корисних рослин і одночасно для захисту також і тих частин рослин, які виростають пізніше, наприклад, від фітопатогенних мікроорганізмів. Сполуки формули I також можна використовувати в якості протравлювальних агентів для матеріалу для розмноження рослин, наприклад, насіння (плоди, бульби, зерна) і саджанців рослин (наприклад, рису), для захисту від грибкових інфекцій, а також фітопатогенних грибів, що зустрічаються у ґрунті. Крім того, сполуки формули I, пропоновані у даному винаході, можна використовувати для боротьби з грибами у суміжних галузях, наприклад, для захисту технічних матеріалів, включаючи деревину і виготовлені з використанням деревини технічні продукти, при зберіганні харчових продуктів, при гігієнічних заходах. Сполуки формули I наприклад, ефективні проти фітопатогенних грибів наступних класів: Fungi imperfecti (наприклад, Botrytis, Pyricularia, Helminthosporium, Fusarium, Septoria, Cercospora і Alternaria) і базидіоміцети (наприклад, Rhizосtonia, Hemileia, Puccinia). Крім того, вони також ефективні проти класів аскоміцетів (наприклад, Venturia і Erysiphe, Podosphaera, Monilinia, Uncinula) і класів ооміцетів (наприклад, Phytophthora, Pythium, Plasmopara). Виявлено надзвичайно високу активність щодо справжньої борошнистої роси (Erysiphe spp.). Крім того, нові сполуки формули I ефективні проти фітопатогенних бактерій і вірусів (наприклад, проти Xanthomonas spp, Pseudomonas spp, Erwinia amylovora, а також проти вірусу тютюнової мозаїки). Виявлена хороша активність щодо азіатської соєвої іржі (Phakopsora pachyrhizi). В обсязі даного винаходу корисні рослини, що підлягають захисту, зазвичай включають наступні види рослин: злаки (пшениця, ячмінь, жито, овес, рис, кукурудза, сорго і споріднені види); буряк (цукровий буряк та кормовий буряк); яблука, кісточкові та ягоди (яблука, груші, сливи, персики, мигдаль, вишні, суниця, малина і чорна смородина); бобові рослини (боби, сочевиця, горох, соя); олійні рослини (ріпак, гірчиця, мак, оливи, соняшник, кокос, рицина, какаобоби, земляний горіх); огіркові рослини (гарбузи, огірки, дині); волокнисті рослини (бавовна, льон, коноплі, джут); цитрусові фрукти (апельсини, лимони, грейпфрути, мандарини); овочі (шпинат, латук, спаржа, капуста, морква, луки, томати, картопля, червоний перець); лаврові (авокадо, кориця, камфора) і такі рослини, як тютюн, горіхи, кава, баклажани, цукровий очерет, чай, перець, виноград, хміль, банани і натуральні каучуконосні рослини, а також декоративні рослини. Термін "корисні рослини" слід розуміти, як такий, що включає і корисні рослини, яким надана стійкість до гербіцидів, таким як бромоксиніл, або до або класів гербіцидів (таким як, наприклад, інгібітори ГФПД (4-гідроксифенілпіруватдіоксигеназа), інгібітори АЛС (ацетолактатсинтаза), наприклад, примісульфурон, просульфурон і трифлоксисульфурон, інгібітори ЕПШФС (5енолпіровілшикімат-3-фосфатсинтаза), інгібітори ГС (глутамінсинтетаза) або інгібітори ППО (протопорфіриногеноксидаза)) за допомогою звичайних методик селекції або генної інженерії. Прикладом культури, якій за допомогою звичайних методик селекції (мутагенезу) надана стійкість, наприклад, до імідазолінонам, наприклад, імазамоксу, є суріпиця Clearfield® (канола). Прикладами культур, яким за допомогою методик генної інженерії надана стійкість до гербіцидів або класів гербіцидів, є сорти кукурудзи, стійкі, наприклад, до гліфозату або глюфозінату, які є у продажу під торговими назвами RoundupReady®, Herculex I® і LibertyLink®. 18 UA 100520 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "корисні рослини" слід розуміти, як такий, що включає і корисні рослини, які шляхом використання методики на основі рекомбінантних ДНК змінені таким чином, що вони здатні синтезувати один або більшу кількість токсинів, що надають селективну дію, таких як, для яких відомо, наприклад, що вони виробляються бактеріями, що продукують токсини, особливо роду Bacillus. Термін "корисні рослини" слід розуміти, як такий, що включає і корисні рослини, які шляхом використання методики на основі рекомбінантних ДНК змінені таким чином, що вони здатні синтезувати протипатогенні речовини, що справляють селективний вплив, таких як, наприклад, так звані "пов'язані з патогенезом білки" (PRP, див., наприклад, EP-A-0392225). Приклади таких протипатогенних речовин і трансгенних рослин, здатних синтезувати такі проти патогенні речовини, наведені, наприклад, у EP-A-0392225, WO 95/33818, EP-A-0353191. Методики одержання таких трансгенних рослин зазвичай відомі спеціалісту у даній області техніки і описані, наприклад, у вказаних вище публікаціях. Термін "місце зростання" корисної рослини при використанні у даному винаході означає місце, на якому виростають корисні рослини, на якому висіяні матеріали для розмноження корисних рослин або на якому будуть поміщені у ґрунт матеріали для розмноження корисних рослин. Прикладом такого місця зростання є поле, на якому виростають культурні рослини. Термін "матеріал для розмноження рослин" слід розуміти, як такий, що означає всі генеративні частини рослини, такі як насіння, які можна застосовувати для розмноження останніх, і вегетативний матеріал, такий як черешки і бульби, наприклад, картоплю. Наприклад, можна відзначити насіння (у прямому сенсі слова), коріння, плоди, бульби, цибулини, кореневища, частини рослин. Також можна відзначити пророслі рослини чи розсаду, які необхідно пересадити після проростання або появи сходів з ґрунту. Цю розсаду можна захистити до пересадки шляхом повної або часткової обробки, що проводиться шляхом занурення. Слід розуміти, що бажаний "матеріал для розмноження рослин" означає насіння. Сполуки формули I застосовуються в незміненому вигляді або, бажано, спільно з носіями і допоміжними речовинами, які зазвичай застосовуються для приготування препаратів. Тому даний винахід також стосується композицій для боротьби з фітопатогенними мікроорганізмами та захисту від них, що включає сполуку формули I і інертний носій, і способу боротьби із зараженням корисних рослин фітопатогенними мікроорганізмами та його попередження, в якому композицію, що включає сполуку формули I в якості активного інгредієнта і інертний носій, наносять на рослини, на їх частини або на місце їх зростання. Для цього сполуки формули I і інертні носії зазвичай готують відомим чином у вигляді емульгувальних концентратів, паст для нанесення, розчинів, що безпосередньо розпирскуються або розбавляються, розведених емульсій, змочувальних порошків, розчинних порошків, дустів, гранулятів, а також форм, капсульованих, наприклад, у полімерних речовинах. Як і тип композиції, методики внесення, такі як обприскування, атомізація, запилення, розкидання, нанесення шару або полив, вибираються відповідно до призначення і існуючої ситуації. Композиції також можуть містити інші допоміжні речовини, такі як стабілізатори, протипінні речовини, регулятори в'язкості, сполучні речовини, речовини, що додають клейкість, а також добрива, джерела поживних мікроелементів або інші композиції, призначені для забезпечення спеціальних ефектів. Сполуки формули I або композиції, що містять сполуки формули I в якості активного інгредієнта, і інертний носій, можна наносити на місце вирощування або рослину, що обробляється, одночасно або послідовно з додатковими сполуками. Цими додатковими сполуками можуть бути, наприклад, добрива або джерела мікроелементів або інші препарати, які впливають на ріст рослин. Ними також можуть бути селективні гербіциди, а також інсектициди, фунгіциди, бактерициди, нематоциди, молюскоциди або суміші кількох з цих препаратів, при необхідності разом з додатковими носіями, поверхнево-активними речовинами або допоміжними речовинами, що поліпшують нанесення, які зазвичай застосовуються в області приготування препаратів. Бажаним способом внесення сполуки формули I або композиції, що включає сполуку формули I в якості активного інгредієнта і інертний носій, є некореневе внесення. Частота внесення та норма витрати залежать від небезпеки зараження відповідним патогеном. Однак сполуки формули I також можуть проникати у рослину через корені з ґрунту (системний вплив) при дощування місця зростання рослин рідким препаратом або при внесенні сполук у ґрунт у твердому вигляді, наприклад, у гранульованому вигляді (ґрунтове внесення). Під затоплювані культури, такі як рис, такі грануляти можна вносити на залите рисове поле. Сполуки формули I також можна наносити на насіння (у вигляді покриття) шляхом просочування насіння або бульб рідким препаратом фунгіциду або нанесення на них покриття з твердого препарату. 19 UA 100520 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Препарат, тобто композицію, яка містить сполуку формули I і при необхідності тверду або рідку допоміжну речовину, готують за відомими методиками, звичайно шляхом ретельного змішування і/або розмелювання сполуки з наповнювачами, наприклад, розчинниками, твердими носіями і необов'язково поверхнево-активними речовинами. Агрохімічні препарати зазвичай містять від 0,1 до 99 мас. %, бажано - від 0,1 до 95 мас. % сполуки формули I, від 99,9 до 1 мас. %, бажано - від 99,8 до 5 мас. % твердої або рідкої допоміжної речовини і від 0 до 25 мас. %, бажано - від 0,1 до 25 мас. % поверхнево-активної речовини. У той час як комерційні продукти бажано готувати у вигляді концентратів, кінцевий користувач зазвичай буде використовувати розбавлені препарати. Бажані норми витрати зазвичай складають від 5 г до 2 кг активного інгредієнта (АІ) на гектар (га), бажано - від 10 г до 1 кг АІ/га, найбільш бажано - від 20 г до 600 г АІ/га. При використанні в якості засобу для замочування насіння звичайні дози становлять від 10 мг до 1 г активної речовини на 1 кг насіння. Норму витрат для забезпечення необхідного впливу можна визначити експериментально. Вона залежить, наприклад, від типу впливу, стадії розвитку корисної рослини і від нанесення (ділянки, тимчасового режиму, методики внесення) і в залежності від цих параметрів змінюється у широких межах. Згідно винаходу несподівано було встановлено, що сполуки формули I також можна використовувати у способах захисту культур корисних рослин від нашестя фітопатогенних мікроорганізмів, а також для лікування культур корисних рослин, заражених фітопатогенними мікроорганізмами, що включають нанесення комбінації гліфосату і принаймні однієї сполуки формули I на рослину або місце його зростання, в якому рослина стійка або чутлива до гліфосату. Зазначені способи можуть забезпечити несподіване покращення боротьби з хворобами у порівнянні з використанням сполук формули I при відсутності гліфосату. Зазначені способи можуть бути ефективними для поліпшення боротьби з хворобами за допомогою сполук формули I. Хоча суміш гліфосату і принаймні однієї сполуки формули I може принаймні частково розширити спектр хвороб, з якими проводиться боротьба за допомогою сполук формули I, також може спостерігатися підвищення активності впливу сполук формули I при впливі на хвороби, для яких вже відомо, що вони певною мірою придушуються сполукою формули I. Зазначені способи є особливо ефективними для боротьби з фітопатогенними мікроорганізмами царства гриби, типу базидіоміцети, класу Uredinomycetes, підкласу Urediniomycetidae і ряду Uredinales (зазвичай називаються іржі). Види іржі, особливо сильно впливають на сільськогосподарські культури, включають види сімейства Phakopsoraceae, особливо види роду Phakopsora, наприклад, Phakopsora pachyrhizi, яка також називається азіатською соєвою іржею, і види сімейства Pucciniaceae, особливо види роду genus Puccinia, такі як Puccinia graminis, також відома, як стеблова іржа або чорна іржа, яка є небезпечною хворобою злаків, і Puccinia recondita, також відома, як бура іржа. Один варіант здійснення даного винаходу належить до способу захисту культур корисних рослин від нашестя фітопатогенних мікроорганізмів та/або лікування культур корисних рослин, заражених фітопатогенними мікроорганізмами, зазначений спосіб включає одночасне нанесення гліфосату, включаючи його солі або складні ефіри, і принаймні однієї сполуки формули I, яка має активністю щодо фітопатогенних мікроорганізмів, принаймні на один об'єкт, вибраний з групи, що включає рослину, частину рослину і місце її зростання. Сполуки формули I або їх фармацевтичні солі, описані вище, також мають спектр активності, придатним для усунення та/або попередження мікробної інфекції у тварини. "Твариною" може бути будь-яка тварина, наприклад, комаха, ссавець, рептилія, риба, амфібія, бажано - ссавець, найбажаніше - людина. "Лікування" означає застосування до тварини, у якої є мікробна інфекція, для зменшення, або ослаблення, або зупинки підсилення або розповсюдження інфекції, або для послаблення інфекції, або для усунення інфекції. "Попередження" означає застосування до тварини, у якої відсутні видимі ознаки мікробної інфекції, для попередження будь-якої майбутньої інфекції, або для зменшення, або послаблення підсилення або розповсюдження будь-якої майбутньої інфекції. Даний винахід стосується застосування сполуки формули I для приготування лікарського засобу, призначеного для усунення та/або попередження мікробної інфекції у тварини. Даний винахід також стосується застосування сполуки формули I в якості лікарського засобу. Даний винахід також стосується застосування сполуки формули I в якості протимікробного засобу для лікування тварини. Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що включає в якості активного інгредієнта сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль і 20 UA 100520 C2 5 10 15 20 25 фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. Цю композицію можна застосовувати для усунення та/або попередження мікробної інфекції у тварини. Ця фармацевтична композиція може перебувати у формі, що підходить для перорального введення, такій як таблетка, коржики, тверді капсули, водні суспензії, масляні суспензії, емульсії, диспергувальні порошки, диспергувальні гранули, сиропи і еліксири. Альтернативно, ця фармацевтична композиція може перебувати у формі, що підходить для місцевого нанесення, такій як спрей, крем або лосьйон. Альтернативно, ця фармацевтична композиція може перебувати у формі, що підходить для парентерального введення, наприклад, ін'єкції. Альтернативно, ця фармацевтична композиція може знаходитися в інгаляційній формі, такій як розпилювальний аерозоль. Сполуки формули I ефективні для боротьби з мікроорганізмами різних видів, які можуть призвести до мікробної інфекції у тварини. Прикладами таких видів мікроорганізмів є ті, які викликають аспергільоз, такі як Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terrus, A. nidulans і A. niger; які викликають бластомікоз, такі як Blastomyces dermatitidis; які викликають кандидоз, такі як Candida albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei і C. lusitaniae; які викликають кокцидіоїдомікоз, такі як Coccidioides immitis; які викликають криптококоз, такі як Cryptococcus neoformans; які викликають гістоплазмоз, такі як Histoplasma capsulatum і які викликають зиготомікоз, такі як Absidia corymbifera, Rhizomucor pusillus і Rhizopus arrhizus. Іншими прикладами є Fusarium Spp, такі як Fusarium oxysporum і Fusarium solani і Scedosporium Spp, такі як Scedosporium apiospermum і Scedosporium prolificans. Додатковими прикладами є Microsporum Spp, Trichophyton Spp, Epidermophyton Spp, Mucor Spp, Sporothorix Spp, Phialophora Spp, Cladosporium Spp, Petriellidium spp, Paracoccidioides Spp і Histoplasma Spp. Наведені нижче необмежуючі приклади більш докладно ілюструють даний винахід, що описаний вище, не накладаючи на нього обмеження. Приклади одержання: Приклад P1: Одержання [2-(4-ацетил-п-фенокси)-1-метилетил]аміду 3-дифторметил-1метил-1H-піразол-4-карбонової кислоти (сполука 1.098): O CH3 O H3C O 30 35 40 45 N H F N CH3 N H F До розчину 4-гідроксиацетофенону (0,14 г; 1 ммоль) у диметилформаміді (4 мл) порціями додають гідрид натрію 50 % у маслі (0,04 г; 1 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 15 хв при температурі навколишнього середовища і потім додають 3-дифторметил-1-метил-1Hпіразол-4-іл)-4-метил-2,2-діоксо-2-λ-*6*-[1,2,3]оксатіазолідин-3-іл)метанону (0,33 г; 1,1 ммоля), який одержують, як описано в прикладі P5c, у диметилформаміді (0,5 мл). Реакційну суміш перемішують протягом 1 год. при температурі навколишнього середовища, потім виливають у 1M HCl (40 мл) і екстрагують етилацетатом (230 мл). Об'єднані етилацетатні шари промивають водою (20 мл) і потім сушать над Na2SO4. Після видалення розчинника залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюєнт: циклогексан/етилацетат 7:3). 0,16 г (46 % від теоретичного значення) [2-(4-ацетил-п-фенокси)-1-метилетил]аміду 3-дифторметил-1метил-1H-піразол-4-карбонової кислоти (сполука 1.098) одержують у вигляді смоли. 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1,40(d, 3H, CH3),2,53(s, 3H, CH3),3,90(s, 3H, CH3), 4,05-4,12(m, 2H, CH2),4,52-4,57(m, 1H, CH), 6,68(m широкий, 1H, NH), 6,71-6,98(t, 1H, CHF2), 6,946,97(d, 2H, Ar-H), 7,90-7,94(m, 3H, 2H-Ar+1H, піразол-H). + МС [M+H] 352. Приклад P2: Одержання [2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетил]аміду 3-дифторметил-1метил-1H-піразол-4-карбонової кислоти (сполука 1.166) і [2-(4-бром-2,6-диметилфенокси)-1метилетил]аміду 3-дифторметил-1-метил-1H-піразол-4-карбонової кислоти (сполука 1.168): 21 UA 100520 C2 5 10 15 20 25 При 0 °C розчин 3-дифторметил-1-метил-1H-піразол-4-карбонілхлориду (0,29 г; 1,5 ммоля) у дихлорметані (3 мл) при перемішуванні по краплям додають до розчину0,35 г (1,5 ммоля) суміші складу 4:1 2-(4-бром-2,6-диметилфенокси)-1-метилетиламіну (сполука Z1.168) і 2-(2,6диметилфенокси)-1-метилетиламіну (сполука Z1.166), які одержують, як описано у прикладі P6, і триетиламіну (0,3 г; 3 ммоля) у дихлорметані (20 мл). Реакційну суміш перемішують протягом 1 год. при температурі навколишнього середовища і потім витримують протягом 2 год. Реакційну суміш промивають за допомогою 1M NaOH (10 мл) і 1M HCl (10 мл) і потім сушать над Na 2SO4. Після видалення розчинника залишається 0,65 г залишку. Обидва продукта реакції виділяють за допомогою колонкової хроматографії (колонка Waters, RP PrepC18, 10 мкм, 50 мм250 мм; розчинники: A = ацетонітрил, B = вода; градієнтний режим: від 50 % до 0 % B протягом 15 хв; швидкість потоку: 2,0 мл/хв): a) 90 мг (18 % % від теоретичного значення) [2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетил]аміду 3дифторметил-1-метил-1H-піразол-4-карбонової кислоти (сполука 1.166) одержують у вигляді твердої речовини (т. пл.142-146 °C). Час утримання для цієї сполуки дорівнює 10,78 хв. 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1,46-1,48(d, 3H), 2,21(2s, 6H), 3,77-3,87(ddd, 2H), 3,94(s, 3H), 4,47-4,53(m, 1H), 6,76-7,03(t, 1H), 6,79(s, 1H), 6,91(d, 1H), 7,00(d, 2H), 7,93(s, 1H). + МС [M+H] 338. b) 390 мг (63 % % від теоретичного значення) [2-(4-бром-2,6-диметилфенокси)-1метилетил]аміду 3-дифторметил-1-метил-1H-піразол-4-карбонової кислоти (сполука 1.168) одержують у вигляді твердої речовини (т. пл.119-121 °C). Час утримання для цієї сполуки дорівнює 12,53 хв. 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1,44-1,46(d, 3H), 2,21(2s, 6H), 3,72-3,85(ddd, 2H), 3,89(s, 3H), 4,46-4,51(m, 1H), 6,76(s, 1H), 6,77-7,03(t, 1H), 7,11(s, 1H), 7,93(s, 1H). + МС [M+H] 416/418. Приклад P3: Одержання [1-метил-2-(2,4,6-трибромфенокси)етил]аміду 3-дифторметил-1метил-1H-піразол-4-карбонової кислоти (сполука 1.193): CH3 Br O Br 30 35 40 45 Br N H F H O N CH3 N F Суміш 0,3 г (0,8 ммоля) 1-метил-2-(2,4,6-трибромфенокси)етиламіну (сполука Z1.193, одержана, як описано у прикладі P7) і 0,15 г (0,9 ммоля) 3-дифторметил-1-метил-1H-піразол-4карбонової кислоти у 2 мл піридину в атмосфері азоту охолоджують до 0 °C. По краплям додають оксихлорид фосфору (0,08 мл, 0,9 ммоля) і Реакційну суміш перемішують при 80 °C протягом 12 год. Реакційну суміш розбавляють водою і 3 рази екстрагують етилацетатом. Об'єднані етилацетатні шари промивають за допомогою 1,5 н. HCl, насиченим розчином NaHCO3, водою і розсолом, сушать над сульфатом натрію і випарюють досуха. Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії (з використанням 60-120 меш силікагелю у гексані; елюєнт: етилацетат) і одержують 0,12 г [1-метил-2-(2,4,6-трибромфенокси)-етил]-аміду 3-дифторметил-1-метил-1H-піразол-4-карбонової кислоти (27 % % від теоретичного значення) у вигляді жовтої твердої речовини. 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1,48-1,50 (d, 3H), 3,93 (s, 3H, NCH3), 4,02-4,12 (ddd, 2H, CH2), 4,50-4,55 (m, 1H), 6,67 (s, 1H, NH), 6,78-7,05 (t, 1H, CHF2), 7,65 (s, 1H), 7,88 (S, 1H, піразол-H), РХМС {режим іонізації електророзпиленням з утворенням позитивних іонів}: 543,8 / 545,77 / 549,81 Приклад P4: Одержання [2-(3-хлор-5-трифторметилпіридин-2-ілокси)-1-метилетил]аміду 3дифторметил-1-метил-1H-піразол-4-карбонової кислоти (сполука 1.239): 22 UA 100520 C2 O F 5 10 15 20 N H F N F O CH3 Cl N CH3 N H F F Розчин 2,3 г (2-гідрокси-1-метилетил) аміда 3-дифторметил-1-метил-1H-піразол-4карбонової кислоти (10,0 ммоля, одержаний, як описано у прикладі P5a) і 2,6 г 2-бром-3-хлор-5трифторметилпіридину (10 ммолей) у диметилформаміді (30 мл) при температурі навколишнього середовища обробляють за допомогою 2,8 г карбоната калію (20 ммолей). Одержану суспензію перемішують при 100 °C протягом 3 год., охолоджують до температури навколишнього середовища, виливають у воду (200 мл) і екстрагують етилацетатом (2100 мл). Об'єднані етилацетатні шари промивають водою (20 мл) і сушать над Na2SO4. Після видалення розчинника залишок (4,2 г у вигляді масла) очищають за допомогою флеш-хроматографии на силікагелі (елюєнт: циклогексан/етилацетат 3:7). 1,4 г (34 % % від теоретичного значення) [2-(3хлор-5-трифторметилпіридин-2-ілокси)-1-метилетил]-аміду 3-дифторметил-1-метил-1H-піразол4-карбонової кислоти (сполука 1.239) одержують у вигляді твердої речовини (т. пл. 115-118 °C). 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1,39-1,41(d, 3H, CH3),3,91(s, 3H, CH3),4,46-4,54 (m, 2H, CH2),4,60-4,66(m, 1H, CH),6,63(s, 1H, NH),6,67-6,81(t, 1H, CHF2), 7,85(d, 1H, PyH),7,90(s, 1H, піразол-H), 8,30(t, 1H, Py-H). + МС [M+H] 413/415. Приклад P5: Одержання 3-дифторметил-1-метил-1H-піразол-4-іл)-4-метил-2,2-діоксо-2-λ-*6*[1,2,3]оксатіазолідин-3-іл)метанону a) Одержання (2-гідрокси-1-метилетил)аміда 3-дифторметил-1-метил-1H-піразол-4карбонової кислоти: O CH3 HO N H F N CH3 N H F 25 30 При 0 °C розчин 38,9 г 3-дифторметил-1-метил-1H-піразол-4-карбонілхлориду (0,2 моля) у 100 мл дихлорметану при перемішуванні по краплям додають до розчину15 г аланінолу (0,2 моля) і 25 г триетиламіну (0,25 моля) ву 400 мл дихлорметану. Реакційну суміш перемішують протягом 1 год. при температурі навколишнього середовища і потім витримують протягом 3 год. при температурі навколишнього середовища. Після видалення розчинника залишок очищають за допомогою флеш-хроматографии на силікагелі 400 г (елюєнт: етилацетат/метанол 19:1). 42 г (90 % % від теоретичного значення) (2-гідрокси-1-метилетил)аміда 3-дифторметил-1-метил-1Hпіразол-4-карбонової кислоти одержують у вигляді твердої речовини (т. пл. 81-87 °C). 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1,23-1,26(d, 3H), 2,97(s, 1H, OH), 3,57-3,73(ddd, 2H), 3,94(s, 3H), 4,17-4,23(m, 1H), 6,57(s, 1H), 6,75-7,02(t, 1H), 7,90(s, 1H). + МС [M+H] 234. b) Одержання 3-дифторметил-1-метил-1H-піразол-4-іл)-4-метил-2-оксо-2-λ-*4*[1,2,3]оксатіазолідин-3-іл)метанону: H F F N N CH3 O O 35 40 N S CH3 O Розчин 14,6 мл SOCl2 (200 ммолей) у 98 мл сухого ацетонітрилу в атмосфері азоту охолоджують до -40 °C і по краплям додають 18,6 г (2-гідрокси-1-метилетил)аміда 3дифторметил-1-метил-1H-піразол-4-карбонової кислоти (80 ммолей) в 70 мл ацетонітрил. Повільно додають 32,2 мл сухого піридину. Потім суміші дають нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішують протягом 1,5 год. Об'єм розчинника зменшують до 23 UA 100520 C2 5 100 мл, Додають 200 мл етилацетату і одержаний осад відфільтровують. Фільтрат концентрують із одержанням залишку у вигляді масла. Очищення проводять фільтруванням через 40 г силікагелю з використанням 400 мл етилацетату і одержують 10,5 г (47 % % від теоретичного значення) 3-дифторметил-1-метил-1H-піразол-4-іл)-4-метил-2-оксо-2-λ-*4*[1,2,3]оксатіазолідин-3-іл)метанону у вигляді смоли. + МС [M+H] 280. c) Одержання 3-дифторметил-1-метил-1H-піразол-4-іл)-4-метил-2,2-діоксо-2-λ-*6*[1,2,3]оксатіазолідин-3-іл)метанону: F H F N N CH3 O O 10 15 20 N CH3 S O O До розчину 0,73 г 3-дифторметил-1-метил-1H-піразол-4-іл)-4-метил-2-оксо-2-λ-*4*[1,2,3]оксатіазолідин-3-іл)метанону (2,6 ммоля) у 3,8 мл ацетонітрилу при 0 °C додають 0,85 мг гідрату хлориду рутенію(III) і 820 мг (мета)перйодату натрію (3,8 ммоля). По краплям додають 3,8 мл води. Реакційн суміш нагріваєься до 8 °C і її охолоджують Одержаній темній суспензії дають нагрітися до температури навколишнього середовища і її перемішують протягом 2 год., виливають у 40 мл води і екстрагують етилацетатом (230 мл). Органічний шар сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують через 5 г силікагелю і розчинник видаляють і одержують 0,63 г (82 % % від теоретичного значення) 3-дифторметил-1-метил-1H-піразол-4-іл)4-метил-2,2-діоксо-2-λ-*6*-[1,2,3]оксатіазолідин-3-іл)метанону у вигляді смоли. Сполуку використовують у прикладі P1 без додаткового очищення 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1,51-1,53(d, 3H), 3,98(s, 3H), 4,30-4,34+4,77-4,81(m, 2H), 4,914,99(m, 1H), 6,85-7,12(t, 1H), 8,18(s, 1H). + МС [M+H] 296. Приклад P6: Одержання 2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетиламіну (сполука Z1.166) і 2-(4бром-2,6-диметилфенокси)-1-метилетиламіну (сполука Z1.168): CH3 CH3 CH3 CH3 O O NH2 CH3 25 30 35 Br CH3 соединение Z1.168 соединение Z1.166 У колбі для сульфування 0,43 г мексилетингідрохлориду (CAS5370-01-4, 2 моля) додають до 10 мл крижаної оцтової кислоти. Одержаний розчин охолоджують до 10 °C. По краплям додають 0,32 г брому (2 ммоля). Реакційну суміш перемішують протягом 14 год. при температурі навколишнього середовища і виливають у воду із льдом. Значение pH суміші доводят до 10 за допомогою 5M NaOH і суміш екстрагують етилацетатом (230 мл). Об'єднані етилацетатні шари промивають розсолом, сушать над MgSO 4, фільтрують і сушать сушать при знижченому тиску. 0,42 г суміші складу 1:4 2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетиламіну (сполука Z1.166) і 2-(4-бром-2,6-диметилфенокси)-1-метилетиламіну (сполука Z1.168) одержують у вигляді коричневого масла. Суміш використовують у прикладі P2 без додаткового очищення. Приклад P7: 1-Метил-2-(2,4,6-трибромфенокси)етиламін (сполука Z1.193): a) Одержання 1-(2,4,6-трибромфенокси)пропан-2-ону O Br O Br 40 NH2 CH3 Br Суміш 5 г 2,4,6-трибромфенолу (15 ммолей), 1,4 г 1-хлорацетон (15 ммолей), 4,16 г безводного карбонату калію (30 ммолей) і 20 мл ДМФ перемішують при 27 °C. Завершення реакції підтверджують за допомогою ТСХ. Реакційну масу розбавляють водою і екстрагують 24 UA 100520 C2 5 етилацетатом. Органічний шар промивають водою і розсолом, сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують і одержують 5,6 г 1-(2,4,6-трибромфенокси)-пропан-2-ону (97 %). 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3):- 2,42 δ (s, 3H), 4,48 δ (s, 2H), 7,67 δ (s, 1H). b) Одержання 1-метил-2-(2,4,6-трибромфенокси)етиламіну (сполука Z1.193): CH3 Br O Br Br 10 15 До розчину1 г 1-(2,4,6-трибромфенокси)пропан-2-ону (2,6 ммоля) в 20 мл метанолу додають 2,9 г ацетату амонію (39 ммолей). Суміш охолоджують до 0 °C і 0,81 г додають цианоборогідрид натрію (13 ммолей). Реакційну суміш перемішують протягом ночи при температурі навколишнього середовища. Завершення реакції підтверджують за допомогою ТСХ. Реакційну суміш концентрують і одержаний залишок розчиняют у 1,5 н. HCl і промивають діетиловим ефіром. Водний шар нейтралізують і екстрагують етилацетатом. Етилацетатний шар сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник видаляють. Одержують 0,32 г 1-метил-2-(2,4,6трибромфенокси)етиламіну (32 %). РХМС- 385,8 / 389,79 / 391,80 Приклад P8: Одержання (S)-2-(2, 6-диметилфенокси)-1-метилетиламінгідрохлориду (сполука Z1.166 (S-енантіомер)): Одержання трет-бутилового ефіру (S)-4-метил-2-оксо-2-λ-*4*-[1,2,3]оксатіазолідин-3карбонової кислоти: CH3 CH3 H3C O O O 20 25 N CH3 S O До охолодженого (-50 °C) розчину SOCl2 (53 мл, 77 ммоля), імідазолу (18,6 г, 274 ммоля) і Et3N (20,4 мл, 147 ммоля) у безводному CH2Cl2 (550 мл) протягом 0,5 год. по краплям додають розчин (S)-N-Boc-аланінолу (12,0 г, 68 ммоля) у безводному CH2Cl2 (150 мл). Потім суміш нагрівають до 0 °C і перемішують протягом 4 год. і потім додають воду (600 мл). Органічну порцію відокремлюють, промивають розсолом (600 мл), сушать (Na2SO4) і концентрують у вакуумі і одержують проміжний циклічний сульфамідит (15,14 г, 100 %) у вигляді безбарвного масла. Цю речовину відразу ж використовують на наступній стадії без додаткового очищення. b) Одержання трет-бутилового ефіру (S)-4-2,2-діоксо-2-λ-*6*-[1,2,3]оксатіазолідин-3карбонової кислоти: H3C CH3 H3C O O O 30 35 NH2 N S CH3 O O До охолодженого льодом (0 °C) розчину проміжного циклічного сульфамідиту, одержаного на стадії a (15,14 г, 68 ммоля), у MeCN (540 мл) послідовно додають NaIO4 (72,0 г, 337 ммоля), RuCl3*H2O (13 мг) і потім воду (420 мл). Суміш перемішують при 0 °C протягом 2 год. і потім розбавляють водою (900 мл) і екстрагують за допомогою Et2O (21100 мл). Органічні екстракти об'єднують, промивають водою (1200 мл) і потім розсолом (1200 мл), сушать (Na2SO4) і концентрують у вакуумі. Залишок фільтрують крізь шар SiO2 (60, елююючи за допомогою Et2O) і одержують циклічний сульфамідат 4 (12,6 г, 78 %, співвідношення поворотних ізомерів складає 4:1) у вигляді безбарвної кристалічної твердої речовини; т. пл. 112-120 °C (EtOAc-гексани); [α]D25+5,29 (c=5,4, CHCl3); δH (400 МГц, 25 UA 100520 C2 5 CDCl3) (дані только для головного поворотного ізомеру) 1,50 (3H, d, J=6,5, C4-CH3), 1,53 (9H, s, NCO2C(CH3)3), 4,00-4,10 (1H, m, C4-H), 4,68 (1H, dd, J=9,5 і 9,0, C3-H), 4,79 (1H, dd, J=9,0 і 7,0, C3-H). c) Одержання (S)-2-(2, 6-диметилфенокси)-1-метилетиламінгідрохлориду (сполука Z1.166 (S-енантіомер)): CH3 CH3 O NH2 H Cl CH3 10 15 20 25 До розчину2,6-диметилфенолу (122 мг, 1,01 ммоля) у безводному ДМФ (11 мл) додають NaH (50 % дисперсія у мінеральному маслі, 50 мг, 1,01 ммоля) одержану суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 10 хв. Додають трет-бутиловий ефір (S)4-2,2-діоксо-2-λ-*6*-[1,2,3]оксатіазолідин-3-карбонової кислоти (200 мг, 0,84 ммоля) у безводному ДМФ (4 мл) і суміш перемішують при КТ протягом 3 год. і потім концентрують у вакуумі. Залишок суспендують у діоксані (6 мл), додають воду (100 мкл) і концентровану H2SO4 (100 мкл) і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 0,5 год. Додають ще концентровану H2SO4 (100 мкл) і суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом ще 0,5 год. Суміш нейтралізують насиченим водяним розчином NaHCO3 і екстрагують за допомогою CH2Cl2 (330 мл Об'єднані органічні екстракти концентрують у вакуумі і одержують неочищений амін (200 мг) у вигляді коричневатого масла. Цю неочищену речовину розчиняють у діетиловому ефірі (3 мл) і обробляють за допомогою 1 н. HCl у діетиловом ефірі і одержують осад. Тверду речовину відфільтровують і сушать у вакуумі і одержують (55 мг; 37 %) чистого (S)-2-(2, 6-диметилфенокси)-1-метилетиламінгідрохлориду у вигляді білої твердої речовини (т. пл. 190-193 °C). [α]D24+2,6 (c=1,0, MeOH). Потім сполуку Z1.166 (S-енантіомер) перетворюють у сполуку 1.166 (S-енантіомер) за відомимиметодиками. Таблиці 1-7: Сполуки формули IA Даний винахід додатково ілюструється бажаними окремими сполуками формули (IA), наведеними нижче у таблицях 1-7. Характеристики наведені у таблиці 12. O R R 1 2 A N H O B (IA), R3 де B є однією з бажаних груп B1-B26, B28 або B29: 26 UA 100520 C2 R11 R10 R11 R10 R11 R10 R11 R10 R12 R12 R14 R13 R13 B1 R10 R11 R13 B3 R11 R12 R10 R12 S R12 R10 R12 O B5 O N N R12 R11 R11 R10 N R12 B4 R10 R10 N R13 B2 S R11 N N N N R12 N R11 R11 R10 N B6 R10 R11 R12 N B7 R10 R11 R10 R12 N R12 N R11 N CH3 B8 B9 B10 CH3 CH3 B12 B13 B14 B11 R11 R10 R10 R11 R10 R10 R10 R11 R10 R11 R11 R12 N N N R11 N CH3 N N R14 R13 5 N R12 R14 R13 B20 B19 B18 R11 R13 B23 R11 R10 N R12 R14 R13 B22 R10 O B21 R13 R10 R11 R14 N R14 B17 R10 R12 S CH3 B16 R11 N N N CH3 B15 R10 N R11 R12 S R13 R13 R14 R12 R13 R10 S R13 B26 S R14 R14 B25 B24 R12 R11 R10 R10 S R12 R11 R12 R14 B28 B29 У кожній з таблиць 1-7, які наведені нижче після таблиці Y, наведені 643 сполуки формули (IA), в якій R1, R2, R3, B, R10, R11, R12, R13 і R14 мають значення, наведені в таблиці Y, і A має значення, наведене у відповідній таблиці 1-7. Таким чином, таблиця 1 відповідає таблиці Y, коли Y дорівнює 1 і A має значення, наведене у заголовку таблиці 1, таблиця 2 відповідає таблиці Y, коли Y дорівнює 2 і A має значення, наведене у заголовку таблиці 2, і так далі для таблиць 3-7. У наведених нижче таблицях 1-11 "Me" означає метил, "Et" означає етил, "i-Pr" означає ізопропіл, "c-Pr" означає циклопропіл і "t-Bu" означає трет-бутил. 10 Таблиця Y Сполука № Y.001 Y.002 Y.003 Y.004 Y.005 Y.006 Y.007 Y.008 Y.009 Y.010 Y.011 Y.012 Y.013 Y.014 Y.015 Y.016 Y.017 Y.018 Y.019 Y.020 Y.021 R2 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H R1 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H R3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H B B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 R10 Cl Cl Cl Cl Cl H H Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl 27 R11 H Cl H H H Cl Cl H H H H H H H H H H H H H H R12 H H Cl H H Cl H Cl Br I CHF2 CF3 C≡C-H C≡C-Me C≡C-Si(Me)3 C≡C-t-Bu C≡C-i-Pr C≡C-CH2OMe C≡C-п-Cl-феніл п-Cl-феніл CHO R13 H H H Cl H H Cl H H H H H H H H H H H H H H R14 H H H H Cl H H Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl UA 100520 C2 Таблиця Y Сполука № Y.022 Y.023 Y.024 Y.025 Y.026 Y.027 Y.028 Y.029 Y.030 Y.031 Y.032 Y.033 Y.034 Y.035 Y.036 Y.037 Y.038 Y.039 Y.040 Y.041 Y.042 Y.043 Y.044 Y.045 Y.046 Y.047 Y.048 Y.049 Y.050 Y.051 Y.052 Y.053 Y.054 Y.055 Y.056 Y.057 Y.058 Y.059 Y.060 Y.061 Y.062 Y.063 Y.064 Y.065 Y.066 Y.067 Y.068 Y.069 Y.070 Y.071 Y.072 Y.073 Y.074 Y.075 R2 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H R1 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H R3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H B B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 B1 R10 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me 28 R11 H H H H H H H H H H H H Me Cl H Cl H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H R12 CH=NOMe COMe C(Me)=NOMe NO2 NH2 NHMe N(Me)2 NHCOMe N=CHNEt(Me) OCF3 OCH2CH=CHCl2 п-Cl-фенокси Cl Cl Cl Cl H Cl Br CF3 C≡C-H C≡C-CH2OMe C(Me)=NOMe H Cl Br CF3 C≡C-H C≡C-CH2OMe C(Me)=NOMe H Cl Br CF3 C≡C-H C≡C-CH2OMe C(Me)=NOMe H Cl Br CF3 C≡C-H C≡C-CH2OMe C(Me)=NOMe H Cl Br I CF3 C≡C-H Me C≡C-CH2OMe C(Me)=NOMe NO2 R13 H H H H H H H H H H H H H H Cl Cl H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H R14 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Me Me Me Me Me Me Me CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me