Спосіб отримання співполімеру натрійкарбоксиметилцелюлози й госиполу
Номер патенту: 108126
Опубліковано: 25.03.2015
Автори: Єршов Фелікс Іванович, Саримсаков Абдушукур Абдухаліловіч, Нєстєрєнко Владімір Гєоргієвіч, Алєксєєва Наталья Юрьєвна
Формула / Реферат
Спосіб отримання співполімеру натрійкарбоксиметилцелюлози із ступенем заміщення 0,35-0,80 і госиполу формули (І):
, (I)
де
а:b:с=1:(3-6):(5-7),
n=40-50;
молекулярної маси 120000-130000, який включає взаємодію водного розчину натрійкарбоксиметилцелюлози із ступенем заміщення 0,35-0,80 із водним розчином йодної кислоти або періодату натрію з подальшим виділенням діальдегіду карбоксиметилцелюлози, обробку отриманого продукту госиполом або госиполоцтовою кислотою, потім водним розчином лугу і виділення цільового продукту шляхом осадження органічним розчинником, який відрізняється тим, що взаємодію водного розчину натрійкарбоксиметилцелюлози із ступенем заміщення 0,35-0,80 із водним розчином йодної кислоти або періодату натрію проводять при пропусканні через реакційний розчин вуглекислого газу до досягнення рН розчину 3,0-4,5.
Текст
Реферат: Винахід належить до галузі органічної хімії, фармакології й медицини і стосується способу отримання співполімеру натрійкарбоксиметилцелюлози із ступенем заміщення 0,35-0,80 й госиполу формули (І). UA 108126 C2 (12) UA 108126 C2 UA 108126 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Винахід стосується галузі органічної хімії, фармакології й медицини і стосується способу отримання співполімеру натрійкарбоксиметилцелюлози й госиполу, його застосування в комплексній терапії пацієнтів з аутистичними розладами й когнітивними порушеннями, а також фармацевтичної композиції на його основі, призначеної для застосування в комплексній терапії пацієнтів з аутистичними розладами й когнітивними порушеннями, комбінації для лікування пацієнтів з аутистичними розладами й когнітивними порушеннями й способу лікування таких пацієнтів. Рівень техніки Проблема пошуку нових засобів лікування розладів аутистичного спектра, що супроводжуються вираженими когнітивними порушеннями, протягом останніх десятиріч набуває все більшу медико-соціальну значущість у зв'язку з тривалістю лікування, тяжкою інвалідизацією й дезадаптацією пацієнтів із розладами аутистичного спектра (Башина В. М., Аутизм у дитинстві. - Москва, - «Медицина» -1999 р.). Аутизм у дитинстві характеризується порушеннями психічного розвитку, аутистичною формою контактів з оточенням, розладом мовлення, моторикою, стереотипністю діяльності й поведінки, що призводять до соціальної дезадаптації. Загальноприйнятої концепції етіології аутистичних розладів на сьогодні не існує. Причини можуть бути найрізноманітнішими - від ендогенно-спадкових до екзогенно-органічних і психогенних. Вважається, що аутизм у дитинстві має нейробіологічну основу й є результатом загальномозкових порушень. Відомі засоби для лікування розладів аутистичного спектра, що супроводжуються вираженими когнітивними порушеннями, до числа яких, насамперед, належать нейролептики. Серед нейролептиків для лікування аутистичних розладів із вираженими когнітивними порушеннями можуть використовуватися аміназин, неулептил, галоперидол, тераліджен, трифтазин, еглоніл, азалептин, хлорпротиксен. Окрім того, для лікування таких станів використовуються антидепресанти (анафраніл, азафен, піразидол, амітриптилін та інш.), протисудомні препарати (фінлепсин, трилептал, топамакс). (Ковальов В. В. Психіатрія дитячого віку. - Москва,- «Медицина»,- 1979 р., Башина В. М., Аутизм у дитинстві. - Москва, «Медицина»,- 1999 р.). Потрібно зазначити, що при використанні нейролептиків дуже високий ризик виникнення небажаних побічних ефектів, включаючи екстрапірамідальні розлади, злоякісний нейролептичний синдром та інш. При тривалому лікуванні даними лікарськими засобами відзначається виражена побічна дія нейролептиків і інших психотропних засобів: вони можуть викликати психічні, неврологічні й соматовегетативні порушення, що, безсумнівно, обмежує необхідну тривалість нейролептичної терапії та її ефективність. Іноді, як додатковий засіб для лікування аутистичних розладів із вираженими когнітивними порушеннями, використовують ноотропні препарати. Вважається, що ноотропні препарати чинять пряму активуючу дію на навчання, поліпшують пам'ять і розумову діяльність, тобто когнітивні функції. До числа ноотропів, найчастіше використовуваних при лікуванні аутистичних розладів із вираженими когнітивними порушеннями, слід віднести гліцин, ноотропіл (пірацетам), енцефабол (піридитол), аміналон (гамалон), танакан (Кузенкова Л. М., Маслова О. І., Намазова Л. С. та інш. Ноотропи в когнітивній неврології дитячого віку // Методичний посібник для лікарів. - М. -2008. С.54). Схема призначення ноотропів підбирається індивідуально. Незважаючи на те, що, в основному, ноотропи характеризуються доброю переносимістю в дітей із вираженим інтелектуальним недорозвиненням, їх прийом може призвести до посилення рухової розгальмованості, дратівливості, емоційної збудливості, погіршення сну. Описані й інші побічні ефекти ноотропів: пірацетам може викликати диспептичні розлади й загострення коронарної недостатності, аміналон - диспептичні розлади, відчуття жару й коливання артеріального тиску, піридитол - нудоту й головний біль, а в дітей - психомоторне збудження. При цьому пірацетам протипоказаний при нирковій недостатності, піридитол - при підвищеній судомній готовності (Кузенкова Л. М., Маслова О. І., Намазова Л. С. та інш. Ноотропи в когнітивній неврології дитячого віку // Методичний посібник для лікарів. - М. -2008. С. 54; Штриголь С. Ю., Кортунова Т. В., Штриголь Д. В. - Побічні ефекти ноотропних засобів, Провізор, 2003 р., випуск 11). Крім того, останнім часом для лікування аутистичних розладів із вираженими когнітивними порушеннями найефективніше застосовується комплексна терапія вищепереліченими препаратами. Проте, і в цьому випадку часто має місце резистентність організму до терапії нейролептиками, особливо у хворих з украй тяжкими формами аутизму, що призводить до необхідності збільшення середньодобових доз препаратів. При цьому очікуваний ефект спостерігається далеко не завжди, а побічні ефекти зазвичай посилюються. 1 UA 108126 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 У зв'язку з цим пошук нових додаткових засобів патогенетичної терапії, що дозволяють домогтися підвищення безпеки й ефективності лікування психічних захворювань, є важливою клінічною й соціальною задачею. Суть винаходу Автори даного винаходу несподівано встановили, що відома натрієва сіль співполімеру карбоксиметилцелюлози з мірою заміщення 0,35-0,80 і госиполу формули (1): , де a:b:с=1:(3-6):(5-7), n=40-50; молекулярної маси 120000-130000, емпіричної формули: [(C38H39NaО15)a(C6H10О5)b(C8H11NaО7)с]n, що має противірусну активність і застосовувана для лікування різних вірусних інфекцій, може з успіхом використовуватися для лікування пацієнтів з аутистичними розладами й когнітивними порушеннями. Указана сполука й спосіб її отримання описані в RU 2270708. Згідно з відомим способом водний розчин натрійкарбоксиметилцелюлози піддають взаємодії з водним розчином йодної кислоти або періодату натрію в середовищі ізопропілового спирту з подальшим промиванням отриманого діальдегіду карбоксиметилцелюлози сумішшю ізопропілового спирту й води, підкисленою соляною кислотою, й обробкою госиполом або госиполоцтовою кислотою, потім водним розчином їдкого натрію й відділенням цільового продукту осадженням розчинником. Отриманий відомим способом продукт забруднений домішками соляної кислоти й ізопропілового спирту. Окрім того, робота з розчинами соляної кислоти завжди пов'язана з певними складнощами. Тому задача даного винаходу полягала в тому, щоб розробити поліпшений спосіб отримання співполімеру карбоксиметилцелюлози з мірою заміщення 0,35-0,80 і госиполу формули (1), позбавлений перерахованих вище недоліків. Таким чином, об'єктом даного винаходу є спосіб отримання співполімеру натрійкарбоксиметилцелюлози з мірою заміщення 0,35-0,80 і госиполу вказаної вище формули (I), молекулярної маси 120000-130000, який включає взаємодію водного розчину натрійкарбоксиметилцелюлози з мірою заміщення 0,35-0,80 із водним розчином йодної кислоти або періодату натрію при пропущенні через реакційний розчин вуглекислого газу до досягнення рН розчину 3,0-4,5 із подальшим виділенням діальдегіду карбоксиметилцелюлози, обробку отриманого продукту госиполом або госиполоцтовою кислотою, потім водним розчином лугу й виділення цільового продукту шляхом осадження органічним розчинником. Для виділення діальдегіду карбоксиметилцелюлози реакційну суміш, після встановлення рН у діапазоні 3,0-4,5, інкубують при температурі 5-8 °C в захищеному від світла місці протягом 1518 годин, отриманий діальдегід карбоксиметилцелюлози осаджують ацетоном і промивають органічним розчинником, переважно 70%-им водним ацетоном і 80%-им водним спиртом. Подальшу обробку госиполом або госиполоцтовою кислотою проводять при температурі 1820 °C з подальшою нейтралізацією реакційної маси водним розчином лугу й виділенням цільового продукту шляхом осадження органічним розчинником, переважно ацетоном. Запропонований спосіб виключає роботу з ізопропіловим спиртом і розчинами соляної кислоти й забезпечує високий вихід цільового продукту. Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування співполімеру натрійкарбоксиметилцелюлози з мірою заміщення 0,35-0,80 і госиполу наведеної вище 2 UA 108126 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 формули (I) у комплексній терапії пацієнтів з аутистичними розладами й когнітивними порушеннями. Так, зокрема, указаний полімер застосовують у поєднанні з засобом для лікування когнітивних розладів, вибраним із одного або більше нейролептику, антидепресанта, протисудомного препарату або їх поєднання. Найбільш переважно застосовувати вказаний полімер, який отриманий способом згідно з даним винаходом. Ще одним об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, призначена для застосування в комплексній терапії пацієнтів із аутистичними розладами й когнітивними порушеннями, що містить як активний компонент терапевтично ефективну кількість співполімеру натрійкарбоксиметилцелюлози з мірою заміщення 0,35-0,80 і госиполу наведеної вище формули (I) і фармацевтично прийнятні добавки. Запропонована фармацевтична композиція може бути наведена у вигляді різних лікарських форм залежно від вибраного способу її використання. Для перорального прийому фармацевтичну композицію можна використовувати у вигляді пігулок, капсул або суспензій. Окрім того, для ректального прийому можна використовувати супозиторії. Кількість активного компонента в фармацевтичній композиції може варіювати в широкому діапазоні залежно від різних факторів, добре відомих фахівцям у галузі фармацевтики. Як фармацевтично прийнятні добавки можна використовувати зазвичай застосовувані речовини для вищезгаданих лікарських форм речовини. Наприклад, у пігулках як наповнювач можна використовувати крохмаль, наприклад, картопляний крохмаль, стеарат кальцію або магнію, цукор молочний та інші фармацевтично прийнятні допоміжні речовини. Зараз все актуальнішою стає проблема зниження в фармацевтичних препаратах кількості алергезуючих компонентів, У зв'язку з цим використання як фармацевтично прийнятної добавки лудіпресу, який містить лактозу прямого пресування, повідон, піролідон і кросповідон, дозволяє повністю замінити використання в складі фармацевтичних препаратів молочного цукру (лактози) і знизити вміст такого алергезуючого компонента, як крохмаль, а також зменшити вміст стеарату кальцію або магнію. При цьому збільшується міцність пігулок. У зв'язку з цим в переважному варіанті запропонована фармацевтична композиція може мати наступний склад, у % мас,: активний компонент вказаної вище формули (I) 10,0-16,0 крохмаль 10,0-20,0 стеарат кальцію або магнію 0,6-0,8 лудіпрес до 100, Зазвичай фармацевтичну композицію, згідно з даним винаходом, застосовують у поєднанні з засобом для лікування когнітивних розладів, вибраним з одного або більше нейролептику, антидепресанта, протисудомного препарату або їх поєднання. Таким чином, ще одним об'єктом даного винаходу є комбінація для лікування пацієнтів із аутистичними розладами й когнітивними порушеннями, що включає терапевтично ефективну кількість співполімеру натрійкарбоксиметилцелюлози з мірою заміщення 0,35-0,80 і госиполу наведеної вище формули (I) або фармацевтичної композиції на його основі; і терапевтично ефективна кількість засобу для лікування когнітивних розладів, вибраного з одного або більше нейролептику, антидепресанта, протисудомного препарату або їх поєднання. Відповідно ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб лікування пацієнтів з аутистичними розладами й когнітивними порушеннями, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості співполімеру натрійкарбоксиметилцелюлози з мірою заміщення 0,35-0,80 і госиполу описаної вище формули (I) у поєднанні з терапевтично ефективною кількістю засобу для лікування когнітивних розладів, вибраного з одного або більше нейролептику, антидепресанта, протисудомного препарату або їх поєднання. Спосіб може використовуватися для лікування аутистичних розладів і когнітивних порушень у дітей у віці від S років. Схема лікування вибирається фахівцем, виходячи з тяжкості захворювання, стану й віку пацієнта. Зокрема, лікування може проводитися за наступною схемою: прийом засобу тричі на день протягом 5 днів із подальшою 5-ти денною перервою. Такий десятиденний цикл повторюють ще двічі. Загальна тривалість лікування становить 30 днів. Доза активної речовини становить 36 мг/доба. Далі курс потрібно повторити. Засіб для лікування когнітивних розладів вибирають із числа нейролептиків, антидепресантів і протисудомних препаратів. Як нейролептики зазвичай використовують аміназин, неулептил, галоперидол, тераліджен, трифтазин, еглоніл, азалептин, хлорпротиксен. Як антидепресанти можливе використання анафранілу, азафену, піразидолу, амітриптиліну. Як протисудомні препарати зазвичай використовують фінлепсин, трилептал, топамакс. 3 UA 108126 C2 5 10 15 Далі наведені приклади отримання співполімеру натрійкарбоксиметилцелюлози з мірою заміщення 0,35-0,80 і госиполу формули (I), а також приклади фармацевтичних композицій на його основі й способу лікування. Приклади отримання 1 -8 Методика: У реакторі, оснащеному механічною мішалкою, із 100 г натрійкарбоксиметилцелюлози (Na-КМЦ) з мірою заміщення 0,35 готують 3% водний розчин. В отриманий розчин Na-КМЦ додають 1600 мл 1% водного розчину йодної кислоти або періодату натрію. Після повного змішування через розчин пропускають вуглекислий газ до досягнення значення рН розчину 3,0-4,5. Далі реакційну масу інкубують при температурі 5-8 °C протягом 1518 годин. Продукт реакції осаджують і промивають 70%-им ацетоном і 80%-им водним спиртом від надлишку окисника й продуктів його розкладання. У промитий продукт, що являє собою діальдегід карбоксиметилцелюлози, додають госипол (або госиполоцтову кислоту) у кількості 15% від вихідної маси натрійкарбоксиметилцелюлози й перемішують при 18-20 °C протягом 5 хвилин. Реакційну масу нейтралізують 6% водним розчином їдкого натру до рН 9,0. Виділення цільового продукту проводять шляхом осадження ацетоном. Потім промивають цим же розчинником до повного видалення надлишку госиполу або його адукту й сушать на повітрі. Вихід цільового продукту становить 88%. Конкретні дані за прикладами отримання запропонованої сполуки 1-8 наведені в таблиці 1. 20 25 Приклад лікарської форми 1. Пігулки. Пігулки отримували звичайним способом, а саме: шляхом змішування інгредієнтів і таблетування на таблетуючій машині. Приклади кількісного складу пігулки наведені в таблиці 2. Таблиця 2 Приклади кількісного складу пігулок 4 UA 108126 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 (*) - співполімер натрійкарбоксиметилцелюлози з мірою заміщення 0,35-0,80 і госиполу формули (I). При перевірці розчинності встановлено, що при розчиненні пігулки в 500 мл води при 100 обертах мішалки на хвилину в розчин за 45 хв переходить 100 % активної речовини. Лікування дітей у віці від 6 років із аутистичними розладами й вираженими когнітивними порушеннями Вивчалася ефективність і безпека застосування співполімеру натрійкарбоксиметилцелюлози з мірою заміщення 0,35-0,80 і госиполу формули (I) у комплексній терапії дітей у віці від 6 років із аутистичними розладами й вираженими когнітивними порушеннями. Діти приймали препарат на основі співполімеру натрійкарбоксиметилцелюлози з мірою заміщення 0,35-0,80 і госиполу формули (I) (пігулки, що містять 12 мг діючої речовини, склад яких вказаний у таблиці 2) на фоні базисної терапії нейролептиками, такими як неулептил, галоперидол, аміназин, тераліджен, трифтазин, еглоніл, азалептин або хлорпротиксен. У ряді випадків використовували антидепресанти (наприклад, анафраніл) і протисудомні препарати (фінлепсин, трилептал або топамакс). Нейролептики, антидепресанти і протисудомні препарати використовували в оптимальних терапевтичних дозах. У групі пацієнтів, що отримували додатково до базисної терапії препарат на основі співполімеру натрійкарбоксиметилцелюлози з мірою заміщення 0,35-0,80 і госиполу формули (I), зменшилась резистентність до терапії нейролептиками, особливо у хворих з украй тяжкими формами аутизму. До введення в терапію препарату на основі співполімеру натрійкарбоксиметилцелюлози з мірою заміщення 0,35-0,80 і госиполу формули (I) у цих пацієнтів при збільшенні дози нейролептиків позитивний терапевтичний ефект не помічався, у ряді випадків посилювалися ускладнення проведеної терапії у формі втрати навичок охайності (енкопрез, енурез). При введенні в терапію препарату на основі співполімеру натрійкарбоксиметилцелюлози з мірою заміщення 0,35-0,80 і госиполу формули (I) купірувалися прояви енкопрезу, енурезу, зменшилися кататонічні розлади, поліпшилися когнітивні функції, з'явилося мовлення. При легкому або помірно вираженому аутизмі знімалися поведінкові стереотипи, односторонні аутистичні захоплення. На фоні прийому препарату на основі співполімеру натрійкарбоксиметилцелюлози з мірою заміщення 0,35-0,80 і госиполу формули (I) поліпшується психічний стан пацієнтів. Застосування співполімеру натрійкарбоксиметилцелюлози з мірою заміщення 0,35-0,80 і госиполу формули (I) у складі комплексної терапії дітей із аутистичними розладами й вираженими когнітивними порушеннями дозволяє зняти резистентність організму до психотропних препаратів, що призводить до досягнення терапевтичного ефекту на фоні зниження разового й добового дозування для препаратів базисної терапії, до значного поліпшення когнітивних функцій пацієнтів. Застосування препарату на основі співполімеру натрійкарбоксиметилцелюлози з мірою заміщення 0,35-0,80 і госиполу формули (I) не чинить побічної негативної дії на організм пацієнта. Препарат добре переноситься, токсичних і алергічних реакцій не зареєстровано. 5 UA 108126 C2 Таким чином, даний винахід дозволяє отримувати співполімер натрійкарбоксиметилцелюлози з мірою заміщення 0,35-0,80 і госиполу формули (I) безпечним способом із високим виходом цільового продукту й ефективно застосовувати вказаний продукт у комплексній терапії пацієнтів із аутистичними розладами і когнітивними порушеннями. 5 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Спосіб отримання співполімеру натрійкарбоксиметилцелюлози із ступенем заміщення 0,35-0,80 і госиполу формули (І): H CH2-O-CH2-COONa O O H CH CH H H O O HO CH O O HC HO CH3 HO CH 10 15 20 O OH H3C CH3 H3C H O H OH OH CH2-O-CH2-COONa CH2OH H OH O H OH H O H b H H OH H c OH H3C CH CH3 a n, (I) де а:b:с=1:(3-6):(5-7), n=40-50; молекулярної маси 120000-130000, який включає взаємодію водного розчину натрійкарбоксиметилцелюлози із ступенем заміщення 0,35-0,80 із водним розчином йодної кислоти або періодату натрію з подальшим виділенням діальдегіду карбоксиметилцелюлози, обробку отриманого продукту госиполом або госиполоцтовою кислотою, потім водним розчином лугу і виділення цільового продукту шляхом осадження органічним розчинником, який відрізняється тим, що взаємодію водного розчину натрійкарбоксиметилцелюлози із ступенем заміщення 0,35-0,80 із водним розчином йодної кислоти або періодату натрію проводять при пропусканні через реакційний розчин вуглекислого газу до досягнення рН розчину 3,0-4,5. Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюСпособ получения и применение сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы и госсипола
Автори російськоюЕршов Феликс Иванович, Нестеренко Владимир Георгиевич, Сарымсаков Абдушукур Абдухалилович, Алексеева Наталья Юрьевна
МПК / Мітки
МПК: A61K 31/717, A61P 25/28, C08B 15/00
Мітки: отримання, співполімеру, госиполу, натрійкарбоксиметилцелюлози, спосіб
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/8-108126-sposib-otrimannya-spivpolimeru-natrijjkarboksimetilcelyulozi-jj-gosipolu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Спосіб отримання співполімеру натрійкарбоксиметилцелюлози й госиполу</a>
Попередній патент: Тензометричний токарний динамометр
Випадковий патент: Спосіб повної утилізації тепла конвертерних газів з одержанням гарячого й холодного м'якообпаленого вапна та гарячої води