Спосіб лікування аденоміозу у жінок

Реферат: Винахід належить до медицини, конкретно до гінекології, і може бути використаний при консервативному лікуванні аденоміозу у жінок. Спосіб лікування аденоміозу призначення курсу внутрішньом'язових або підшкірних ін'єкцій мінімальної терапевтичної дози агоніста гонадотропін-рилізинг-гормону в депо-формі один раз в 28 днів впродовж 6 місяців, паралельно призначають терапію "прикриття" перорально: препарати Аб'юфен в дозі 400 мг тричі на добу впродовж 5-10 діб, Тивортин в дозі 1 г тричі на добу впродовж 14 діб та засіб на основі кальцію та вітаміну D3 в добовій дозі 1500 мг кальцію та 600 МО вітаміну D3 впродовж 14 діб. UA 109596 C2 (12) UA 109596 C2 UA 109596 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід належить до медицини, конкретно до гінекології, і може бути використаний при консервативному лікуванні аденоміозу у жінок. Аденоміоз - ендометріоїдне ураження тіла матки - має найвищу питому вагу (70-80 %) у структурі генітального ендометріозу. Аденоміоз (іноді називають "внутрішнім ендометріозом") є причиною тазового болю у жінок різних вікових груп, а також безпліддя у жінок репродуктивного віку. Хронічний перебіг аденоміозу і його висока потенція до рецидивування після різних видів лікування визначають актуальність питань вдосконалення терапевтичних підходів до цього захворювання. В останні роки фахівці вдаються як до гормональної монотерапії, так і до комплексного підбору лікувальних засобів в терапевтичних схемах щодо аденоміозу. Відомий спосіб лікування аденоміозу у жінок шляхом призначення курсу негормональних препаратів Індинолу (400 мг/добу) та Епігалату (200 мг/добу) впродовж 6 місяців (Арутюнян А.Ф., Кустаров В.Н. Применение индинола и эпигаллата при аденомиозе. - Вестник Хирургии Армении им. Г.С. Тамазяна. - 2010. - № 3). Недоліком відомого способу лікування є недостатня ефективність лікування при активній формі аденоміозу у жінок. Відомий спосіб лікування аденоміозу у жінок (Дамиров М.М., Полетова Т.Н., Бабков К.В. и др. Комплексное лечение больных аденомиозом /Акушерство и гинекология, 27.11.2012, див. http://www.medlinks.ru/article.php?sid=52257) шляхом призначення курсу гормонального гестагену - Норколут (по 10 мг на добу з 5-го по 25-й дні менструального циклу впродовж 6 міс.) у поєднанні з негормональними препаратами: Тренталом (по 1 драже тричі на день протягом 6 тиж.), Хофітолом (по 2-3 пігулки тричі на день перед їдою впродовж 20 днів) та Нурофен плюс (за 3-4 дні до початку менструації і протягом перших 3-5 днів менструації по 200-400 мг кожні 4 год.) у поєднанні з 10 сеансами низькоенергетичної лазерної терапії, повторюючи їх через 2 міс. Недоліком відомого способу лікування аденоміозу у жінок є його недостатня ефективність і надмірне хіміко-фармацевтичне навантаження на організм. Відомий спосіб лікування аденоміозу у жінок (Татарчук Т.Ф., Захаренко Н.Ф., Тутченко Т.Н. Новые подходы к проблемным вопросам лечения генитального эндометриоза / Репродуктивная эндокринология. - 2013. - Т. 11. - № 3. - С. 36-42) шляхом призначення курсу гормонального препарату Дієногест (гестаген) по 2 мг в день безперервно впродовж 3 міс. у поєднанні із донатором оксиду азоту (препарат Тивортин). Терапію Тивортином виконували за наступною схемою: 5 внутрішньовенних інфузій 4,2 % розчину (100 мл) препарату через день впродовж першого місяця лікування. Після чого призначали прийом пероральної форми Тивортину аспартату по 3 г (15 мл) на добу в 3 прийоми курсами по 14 днів впродовж 3 міс. Недоліком відомого способу лікування аденоміозу у жінок є його недостатня ефективність і погана переносимість терапії пацієнтками (20 %). Відомий спосіб лікування аденоміозу у жінок шляхом призначення курсу агоніста гонадотропін-рилізинг-гормону (а-ГнРГ) - Бусереліну-депо по 3,75 мг на місяць внутрішньом'язово впродовж 6 місяців (Арутюнян А.Ф., Кустаров В.Н. Применение индинола и эпигаллата при аденомиозе. - Вестник Хирургии Армении им. Г.С. Тамазяна. - 2010. - № 3). Недоліком відомого способу лікування аденоміозу є обмежені можливості тривалого застосування а-ГнРГ через побічні ефекти, викликані зниженням рівнів естрогенів, характерних для постменопаузи: припливи жару, пітливість, головний біль, депресія, перепади настрою, втрата лібідо, вагініти та розвиток остеопорозу, а також через недостатню ефективність: після припинення гормонального лікування у більшості пацієнток відбувається рецидив клінічної симптоматики (Каппушева Г.К., Бреусенко В.Г. зі співавт., 1998, 2002). Відомий спосіб лікування аденоміозу у жінок (Сидорова И.С., Унанян А.Л. Дифференцированный подход к лечению аденомиоза. Состояние гуморального иммунитета у женщин при опухолевых заболеваниях матки / Акушерство. Гинекология. Репродуктология. 2011. - Т. 5, № 2. - С. 16-20) шляхом призначення шестимісячного курсу а-ГнРГ з наступним шестимісячним прийомом замісної гормональної терапії (ЗГТ) - монофазних комбінованих оральних контрацептивів. Через 3-6 місяців перерви курси лікування повторюють. Недоліком відомого способу лікування аденоміозу у жінок є його недостатня ефективність в разі активної форми аденоміозу, велика кількість побічних ефектів від терапії а-ГнРГ та надмірне і довготривале навантаження на організм гормональними препаратами, що негативно впливає на метаболізм (Кузнецова И.В. Агонисты гонадолиберина и адьювантная терапия в гинекологии (обзор литературы) / Пробл. репрод. - 2010. - № 1. - С. 49-56). Відомий спосіб лікування аденоміозу у жінок, що є найближчим аналогом за суттю та досягнутим результатом до способу, що заявляється (Hornstein M.D., Surrey E.S., Weisberg G.W., Casino L.A. Leuprolide acetate depot and hormonal add-back in endometriosis: a 12-month study. Obstet Gynecol. 1998 Jan; 91(1): 16-24). Лікування за відомим способом (найближчим 1 UA 109596 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 аналогом) включає призначення дванадцятимісячного курсу а-ГнРГ-препарату Лейпрорелін в депо-формі (Люкрин-депо) один раз в 28 днів, паралельне застосування терапії "прикриття" ЗГТ у вигляді гормонального гестагенного препарату norethindrone acetate (Hopколут) 5 мг на добу та препарату кон'югованого естрогену 0,625 мг на добу. Недоліком найближчого відомого способу лікування аденоміозу у жінок є обмеження застосування через протипоказання у багатьох пацієнток прийому гормонів, велика кількість побічних ефектів від гормональної терапії та надмірне і довготривале навантаження на організм гормональними препаратами, що негативно впливає на метаболізм та психологічний стан пацієнтки. В основу винаходу поставлено задачу: в способі лікування аденоміозу у жінок шляхом призначення комплексної терапії "прикриття" із засобу на основі кальцію з вітаміном D 3 та двох амінокислот: L-аргініну - донатора оксиду азоту, та β-аланіну, який сприяє насиченню периферичних рецепторів нейротрансмітерів, забезпечити нормалізацію балансу церебральних нейротрансмітерів, метаболічних процесів в репродуктивних органах жінок, нормалізацію ендотелій-залежної вазодилатації та врегулювання фосфорно-кальцієвого обміну в організмі, зменшення окислювального стресу, психостабілізацію, що дозволить порівняно з відомим найближчим аналогом підвищити ефективність лікування і вдвічі скоротити термін лікування та знизити частоту ускладнень від проведеної терапії в 21 раз. Поставлена задача вирішується тим, що створено спосіб лікування аденоміозу у жінок шляхом призначення курсу внутрішньом'язових або підшкірних ін'єкцій мінімальної терапевтичної дози а-ГнРГ в депо-формі один раз в 28 днів і паралельного застосування терапії "прикриття". Новим у способі є те, що ін'єкції агоніста а-ГнРГ виконують впродовж 6 місяців, як терапію "прикриття" призначають перорально препарати Аб'юфен в дозі 400 мг тричі на добу впродовж 5-10 діб, Тивортин в дозі 1 г тричі на добу впродовж 14 діб та засіб на основі кальцію та вітаміну D3 в добовій дозі 1500 мг кальцію та 600 МО вітаміну D 3 впродовж 14 діб, після двотижневої перерви курс терапії "прикриття" повторюють. Ще однією відмінністю способу, що заявляється, є те, що як а-ГнРГ вибирають препарат депо-форми із ряду: Люкрин-депо внутрішньом'язово або підшкірно в дозі 3,75 мг, Декапептилдепо підшкірно в дозі 3,75 мг, Бусерелін-депо внутрішньом'язово в дозі 3,75 мг, Золадекс підшкірно в дозі 3,6 мг, Диферелін внутрішньом'язово в дозі 3,75 мг. Іншою відмінністю способу, що заявляється, є те, що як засіб на основі кальцію та вітаміну D3 вибирають препарат із ряду: Кальцій + Вітамін D 3 Вітрум, Кальцій з вітаміном D3, Кальцій - D3 Нікомед Форте, Кальцемін. Між сукупністю суттєвих ознак винаходу та технічним результатом, якого можна досягти при її реалізації, існує причинно-наслідковий зв'язок. В даний час одними з найефективніших і добре вивчених препаратів для лікування аденоміозу у жінок є а-ГнРГ, депоновані форми яких забезпечують терапевтичний ефект при підшкірному або внутрішньом'язовому введенні один раз на 28-30 днів. Ефект десенситизації гіпофізу з подальшою блокадою секреції гонадотропінів при застосуванні а-ГнРГ призводить до припинення стероїдогенезу в яєчниках. В результаті вимкнення функції яєчників на тлі зниження вмісту всіх фракцій стероїдних гормонів в організмі формується стан "псевдоменопаузи", який в сукупності із активізацією апоптозу та блокуванням ряду ростових факторів у аденоміозних імплантах сприяє усуненню больового синдрому та зменшенню поширеності ендометріоїдних уражень у 75-92 % хворих (Ушакова Е.Л. Применение Люкрина-депо при эндометриозе, миоме матки и других заболеваниях. Бесплодный брак: Руководство для врачей. Под ред. В.И. Кулакова. - М: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - С. 30-37). Причому, саме шестимісячний курс а-ГнРГ є стандартом терапії. Основною перешкодою для тривалого призначення а-ГнРГ стають їхні побічні ефекти, котрі, в свою чергу, є закономірним результатом основного патогенетичного механізму дії цього засобу - виразного зниження рівня естрогенів і формування постменопаузального гормонального статусу: припливи жару, пітливість, головний біль, зниження статевого потягу, емоційна лабільність, депресії, втрата мінеральної щільності кісток. Дефіцит естрогенів призводить до зміщення балансу кісткового метаболізму в бік процесів резорбції, що підвищує ризик остеопорозу у жінок з естрогенним дефіцитом будь-якого походження незалежно від віку. У підсумку більше половини жінок припиняють прийом а-ГнРГ через припливи й інші вазомоторні розлади, а лікарі скорочують тривалість курсового лікування, побоюючись зниження мінеральної щільності кісткової тканини. Рішення проблеми лежить у пошуку ефективних і безпечних методів так званої терапії "прикриття" ("add-back"), яка дозволяє нівелювати побічні реакції при використанні а-ГнРГ і, принаймні, не знижувати їхньої лікувальної 2 UA 109596 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дії. Причому, термін лікування а-ГнРГ із терапією "прикриття" офіційно дозволила FDA (Food and Drug Administration) продовжити до 12 місяців (Кузнецова И.В. Агонисты гонадолиберина и адьювантная терапия в гинекологии (обзор литературы) / Пробл. репрод. - 2010. - № 1. - С. 51). Згідно із найближчим аналогом способу лікування аденоміозу у жінок, що заявляється, пропонують терапевтичну схему з призначення дванадцятимісячного курсу а-ГнРГ - препарату Лейпрорелін в депо-формі один раз в 28 днів та паралельного застосування терапії "прикриття" - ЗГТ у вигляді гормонального гестагенного препарату norethindrone acetate (Норколут) 5 мг на добу та препарату кон'югованого естрогену 0,625 мг на добу. Препарати ЗГТ зменшують ι симптоми вазомоторних розладів та втрату кісткової маси. Проте довготривале (12 місяців) використання одразу трьох гормональних препаратів має ряд протипоказань у жінок із супутньою патологією та велику кількість побічних ефектів від гормональної терапії, що негативно впливає на метаболізм та психологічний стан пацієнтки, викликає гіпергідроз тканин. В результаті пошуку сучасних засобів природного походження для терапії "прикриття" автори запропонованої розробки зупинились на 3-х засобах: кальцій із вітаміном D3 та амінокислоти L-аргінін (Тивортин) і β-аланін (Аб'юфен). Препарати кальцію з вітаміном D3 регулюють фосфорно-кальцієвий обмін, заповнюють дефіцит кальцію в організмі. Кальцій бере участь в утворенні кісткової тканини, мінералізації зубів і кісток, процесах згортання крові, а також передачі нервових імпульсів. На фізіологічному рівні вазомоторні припливи спричиняє залучання терморегуляторних центрів у гіпоталамусі, що призводить до периферичної шкірної вазодилатації. Це є результатом механізму, який вступає в дію при порушенні балансу церебральних нейротрансмітерів, настає після припинення секреції гормонів яєчниками, β-аланін - чиста амінокислота, хімічна структура, якої відрізняється від структури гормону. Препарат Аб'юфен сприяє насиченню периферичних рецепторів нейротрансмітерів, що беруть участь у процесі. L-аргінін є основою для ферменту NO-синтетази, яка виступає в ролі каталізатора при синтезі оксиду азоту в клітинах ендотеліальної оболонки судин. Посилене утворення NO веде до дилатації периферичних судин і зниження загального периферичного опору, що сприяє зниженню артеріального тиску (AT) та зменшенню кисневого голодування різних тканин, в першу чергу міокардіальної. Препарат Тивортин пригнічує утворення ендотеліну - речовини, що надає потужну вазоконстрикторну дію і є стимулятором ділення гладком'язових клітин стінки судин. Препарат Тивортин проявляє антиамнестичну та ноотропну активність, перешкоджає стресовим змінам нейромедіаторного обміну в центральній нервовій системі та підвищує окисне фосфорилювання деяких білків. Суттєвою ознакою способу лікування аденоміозу у жінок, що заявляється, є вироблена дослідним шляхом чітка регламентація терапії: підібрані дослідним шляхом дози та режими прийому препаратів відповідають двом основним критеріям: дієвість і безпечність для організму жінки. Так, менші дози та коротші терміни прийому ліків, ніж заявлено, не дозволяють досягти бажаної ефективності терапії, а вищі дози та довші терміни прийому можуть негативно вплинути на організм пацієнтки. Для порівняння ефективності заявленого та відомого способів (найближчого аналога) лікування аденоміозу у жінок було обстежено та проліковано 150 пацієнток віком від 35 до 50 років з аденоміозом. Тривалість захворювання коливалась від 1 до 8 років (в середньому близько 4 років). В дослідження не включали жінок з гіпертонічною хворобою, ожирінням, варикозним розширенням вен різної локалізації. Пацієнток поділили на 5 груп: І група (порівняльна) включала 30 пацієнток, яких лікували за відомим найближчим аналогом. II група включала 30 пацієнток, яких лікували за способом, що заявляється, з призначенням препаратів Люкрин-депо, Тивортин, Аб'юфен, Кальцій-D3 Нікомед Форте. ІІІ група включала 30 пацієнток, яких лікували так, як групу II, проте замість Тивортину пацієнтки приймали плацебо. IV група включала 30 пацієнток, яких лікували так, як групу II, проте замість Аб'юфену пацієнтки приймали плацебо. V група включала 30 пацієнток, яких лікували так, як групу II, проте замість препарату Кальцій-D3 Нікомед Форте пацієнтки приймали плацебо. Пацієнток усіх п'яти груп лікували впродовж 6 місяців. Результати досліджень включено до таблиці. Очікувані результати від запропонованої терапії: ліквідація дефіциту кальцію в організмі, нормалізація мінеральної щільності кісток; зниження частоти припливів жару, пітливості, головного болю, підвищення статевого потягу, зменшення емоційної лабільності. Проведені клінічні дослідження запропонованої комбінованої схеми терапії, аденоміозу у жінок підтвердили очікувані результати та виявили й неочікувані позитивні ефекти: - сумарна ефективність комплексної терапії виявилась вищою від суми ефектів окремих застосовуваних засобів; 3 UA 109596 C2 - завдяки підвищенню ефективності лікування вдалось вдвічі скоротити термін курсу лікування - з 12 місяців до 6; - ліквідація депресивного синдрому; - значне зниження гіпергідрозу. 5 Таблиця Порівняльна ефективність способу, що заявляється, та відомого способу (найближчий аналог) лікування аденоміозу у жінок Клінічні ознаки ускладнень лікування Застосовані збільшення зниження різке підвищений депресія, гіпергідроз, припливи препарати маси тіла, щільності пітніння, AT, n n n жару, n n кісток*, n n Люкриндепо Відомий, 15 18 15 23 5 4 4 Ігр., n=30 Норколут Естрадіол Люкриндепо Заявлений, Тивортин II група, 1 0 0 1 0 1 1 Аб'юфен n=30 Кальцій-D3 Ні-комед Форте Люкриндепо плацебо III група, 24 19 18 24 18 28 28 Аб'юфен n=30 Кальцій-D3 Ні-комед Форте Люкриндепо Тивортин IV група, 20 27 20 20 16 28 28 плацебо n=30 Кальцій-D3 Ні-комед Форте Люкриндепо V група, Тивортин 20 18 27 26 28 8 8 n=30 Аб'юфен плацебо Спосіб, група, n * за результатами денситометричних досліджень 10 15 Як видно з включених до таблиці результатів досліджень, ефективність лікування за способом, що заявляється, значно вища, ніж за відомим способом - найближчим аналогом, оскільки клінічні ознаки ускладнень при лікуванні в І групі спостерігали 84 рази (15+18+15+23+5+4+4), а у II групі - 4 рази (1+0+0+1+0+1+1). Побічні негативні ефекти від терапії спостерігали в 21 раз частіше в І групі (відомий спосіб), ніж у II групі (заявлений спосіб). Ні виробники застосовуваних за відомим способом препаратів, ні літературні джерела не повідомляють про антидепресивну чи дегідратаційну дію застосовуваних засобів. Проте, як видно із таблиці, в результаті лікування аденоміозу у жінок за способом, що заявляється, депресії не було в жодної пацієнтки, а гіпергідроз був лише у однієї (див. групу II). Ще один неочікуваний результат досліджень - надсумарна ефективність комплексу лікувальних препаратів порівняно з ефективністю, що проявляє кожен окремий засіб. 4 UA 109596 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Так відомо, що Тивортин знижує AT. Дійсно, в групі II після лікування підвищений AT був лише у однієї пацієнтки. Ще Тивортин застосовували також в групах IV та V, де виключали Аб'юфен та Кальцій-D3 Нікомед Форте. Сумарна ефективність в цих групах щодо нормалізації AT складає 10+10=20 < 29. В групі III замість Тивортину застосовували плацебо, а сумарна кількість пацієнток, у яких нормалізувався AT, в групах III, IV та V: 10+10+6 = 26